Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Yöntem makalesi

İskemik İnme ve Vasküler Demans Arasındaki Nedensel İlişki: Bir Mendel Randomizasyon Çalışması

73 görüntülenme

⸱

11 Eylül 2026

 ,  ,  , 
1Department of Emergency Medicine, Baoding Second Hospital, 2Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Hebei University

Bu makalede

Özet

Bu protokol, halka açık genom genelinde ilişkilendirme çalışması özet istatistiklerini kullanarak iskemik inme ile vasküler demans arasındaki potansiyel nedensel ilişkiyi değerlendirmek için tekrarlanabilir bir iki örneklemli Mendel randomizasyonu iş akışını tanımlamaktadır.

Özet

İskemik inme (IS), dünya genelinde sakatlık ve ölümün başlıca nedenlerinden biridir ve vasküler demans (VaD), serebrovasküler hasarla ilişkili yaygın bir demans alt tipidir. Gözlemsel çalışmalar, IS ile VaD arasında bir ilişki olduğunu öne sürmüştür, ancak bu çalışmalar karıştırıcı faktörlere ve ters nedenselliğe açıktır. Bu protokol, kamuya açık genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) özet istatistiklerini kullanarak IS ve VaD arasındaki potansiyel nedensel ilişkiyi değerlendirmek için tekrarlanabilir, iki örneklemli bir Mendel randomizasyonu (MR) iş akışını açıklamaktadır. IS ile ilişkili genetik araçlar genel bir GWAS veri setinden çıkarılmış ve VaD için sonuç ilişkileri genel bir VaD GWAS veri setinden elde edilmiştir. İlgili veri seti kimlikleri Protokol bölümünde verilmiştir. Sonuç eşleştirmesi ve alel harmonizasyonundan sonra, nihai MR analizi için 51 tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tutulmuştur. İş akışı; araç değişken seçimi, bağlantı dengesizliği kümelemesi (clumping), alel harmonizasyonu, araç gücü değerlendirmesi, ters varyans ağırlıklı (IVW) analiz, ağırlıklı medyan analizi, MR-Egger analizi, heterojenlik testi, yatay pleiotropi değerlendirmesi ve birini dışarıda bırakma (leave-one-out) duyarlılık analizini içermektedir. Temsili analizde, IVW yöntemi genetik olarak tahmin edilen IS ile VaD riski arasında pozitif bir ilişki göstermiş ve ağırlıklı medyan yöntemi yön olarak uyumlu bir sonuç vermiştir. MR-Egger tahmini yön olarak tutarlıydı ancak istatistiksel anlama ulaşmadı. Bu nedenle, bu bulgular nedenselliğin kesin kanıtı olarak değil, olası bir nedensel etkinin düşündürücü kanıtı olarak yorumlanmalıdır. Bu protokol, araştırmacıların kamuya açık GWAS verilerini kullanarak serebrovasküler hastalıklarla ilişkili sonuçları incelemek için şeffaf ve tekrarlanabilir bir MR iş akışı uygulamalarına yardımcı olabilir.

Giriş

İskemik inme (IS), dünya genelinde ciddi engellilik ve ölümün önde gelen nedenlerinden biridir1. Küresel Hastalık Yükü Çalışması'ndan gelen son verilere göre, IS'nin küresel insidansı azalmıştır, ancak özellikle Doğu Avrupa, Doğu Asya, Orta Asya ve Sahra Altı Afrika'da önemli bir yük olmaya devam etmektedir2,3. Ayrıca, düşük Sosyodemografik İndekse (SDI) sahip ülkelerde IS insidansı artış göstermektedir ve 2020'den 2030'a kadar artmaya devam edeceği öngörülmektedir.

Çok sayıda epidemiyolojik çalışma, serebrovasküler hastalıklar ile vasküler demans (VaD) arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu öne sürmüştür4,5. Özellikle Çin'de VaD, yaşlılar arasında en yaygın demans türlerinden biridir ve IS'nin yüksek prevalansı, VaD'nin başlangıcıyla yakından ilişkilidir. Bununla birlikte, mevcut çalışmaların çoğu gözlemseldir ve artık karıştırıcı faktörler, ters nedensellik ve hastalık tanımındaki farklılıklar nedensel yorumlamayı kısıtlayabilir. Bu nedenle, IS'nin VaD gelişiminde potansiyel bir rolü olup olmadığını değerlendirmek için ek analitik yaklaşımlara ihtiyaç vardır.

İS, birkaç mekanizma aracılığıyla VaD başlangıcını etkileyebilir. İS kaynaklı serebrovasküler hasar, yetersiz serebral perfüzyona ve ardından nörodejeneratif değişikliklere yol açabilir6. Ek olarak, VaD; İS sonrası kronik serebrovasküler yaralanma, mikrovasküler hasar ve inflamatuar yanıtlarla ilişkili olabilir7,8. Bu nedenle, İS ve VaD arasındaki ilişkinin araştırılması, potansiyel hastalık bağlantılarını anlamak ve gelecekteki önleme stratejilerine yön vermek açısından önemlidir.

Mendelyen randomizasyon (MR), bir maruziyet ile bir sonuç arasındaki potansiyel nedensel ilişkileri değerlendirmek için genetik varyantları araç değişkenler olarak kullanan analitik bir yöntemdir9. Geleneksel gözlemsel çalışmalara kıyasla MR, geçerli araç değişken varsayımları altında karıştırıcı faktörleri ve ters nedensellik yanlığına bağlı hataları azaltabilir. Randomize kontrollü çalışmalara veya deneysel modellere kıyasla MR; doğrudan müdahale çalışmalarının imkansız, etik dışı veya yürütülmesinin zor olduğu durumlarda, klinik olarak anlamlı ilişkileri değerlendirmek için mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) özet istatistiklerini kullanabilir. Mendelyen randomizasyon yaklaşımlarını kullanan güncel genetik çalışmalar, IS ve VaD arasındaki ilişkiyi incelemiştir10. Bununla birlikte; maruziyet aracı seçimi, sonuç veri çıkarımı, alel uyumlaştırması, araç gücü değerlendirmesi, heterojenlik testi, pleiotropi değerlendirmesi ve duyarlılık analizlerinin ayrıntılı protokol düzeyindeki açıklamaları, tekrarlanabilir uygulama için önemini korumaktadır.

Bu protokol, hem maruziyet hem de ilgilenilen sonuç için halka açık GWAS özet istatistiklerinin mevcut olduğu, maruziyet için geçerli genetik araçların seçilebildiği ve araştırma sorusunun doğrudan biyolojik mekanizmaları belirlemekten ziyade potansiyel bir nedensel ilişkiyi değerlendirmeyi amaçladığı durumlar için uygundur. Bu nedenle, bu çalışma, halka açık GWAS özet istatistiklerini kullanarak IS ve VaD arasındaki potansiyel nedensel ilişkiyi değerlendirmek için iki örneklemli bir MR protokolü sunmaktadır. Amaç, kesin biyolojik mekanizmalar kurmaktan ziyade tekrarlanabilir bir analitik iş akışı sağlamaktır. Bu protokol; genetik araç seçimini, sonuç eşleştirmeyi, alel harmonizasyonunu, MR kestirimini ve duyarlılık analizlerini tanımlamakta ve temsilci bir örnek olarak IS-VaD ilişkisini kullanmaktadır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Bu çalışmada, kamuya açık GWAS özet istatistikleri kullanılmıştır. Orijinal çalışmalar, kurumsal inceleme kurulu onayını almış ve katılımcılardan bilgilendirilmiş onam toplamıştır. Bu ikincil analiz için ek bir etik onay gerekmemiştir.

1. Çalışma tasarımı ve etik beyanı

  1. IS ile VaD arasındaki potansiyel nedensel ilişkiyi değerlendirmek için iki örneklemli bir MR tasarımı kullanın.
  2. Yalnızca kamuya açık GWAS özet istatistiklerini kullanın. GWAS veri setlerine dahil edilen tüm orijinal çalışmalar kurumsal gözden geçirme kurulu onayı almış ve katılımcılardan bilgilendirilmiş onam toplamış olduğundan, bu ikincil analiz için ek bir etik onay gerekmemektedir.
  3. Veri çıkarımından önce IS'yi maruziyet, VaD'yi ise sonuç olarak tanımlayın.

2. Yazılım hazırlığı

  1. Tüm analizleri R istatistik yazılımını kullanarak gerçekleştirin.
  2. Enstrüman çıkarımı, sonuç verilerinin çıkarımı, alel harmonizasyonu, MR kestirimi, heterojenlik testi ve duyarlılık analizleri için TwoSampleMR paketini yükleyin. Küresel yatay pleiotropiyi ve potansiyel aykırı varyantları değerlendirmek için MRPRESSO paketini yükleyin.
  3. İş akışında şu temel fonksiyonları kullanın: extract_instruments, extract_outcome_data, harmonise_data, mr, generate_odds_ratios, mr_heterogeneity, mr_pleiotropy_test, mr_singlesnp, mr_leaveoneout, mr_scatter_plot, mr_forest_plot, mr_funnel_plot ve mr_leaveoneout_plot. MR-PRESSO küresel testini ve uygun olduğunda aykırı değer ve distorsiyon testlerini gerçekleştirmek için MRPRESSO::mr_presso fonksiyonunu kullanın.

3. Maruziyet veri seti seçimi ve araç değişken taraması

  1. IEU OpenGWAS veri setindeki ebi-a-GCST90018864 kodlu veriden İS ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) ayıklayın. Bu veri seti, toplam 484.121 katılımcıdan oluşan örneklem büyüklüğü ile 11.929 İS vakasını ve 472.192 kontrolü içermektedir.
  2. Anlamlılık eşiği olarak [değer] kullanarak, IS ile ilişkili aday SNP'leri seçin p < 5 × 10-6.
    1. The p < 5 × 10-6 Hassasiyet analizleri için yeterli sayıda bağımsız değişkenin korunması amacıyla, bu temsili protokolde söz konusu eşik değer kullanılmıştır. Bu eşik değer, geleneksel genom çapındaki anlamlılık eşiğinden daha az katı olduğundan, bu değişkenlere dayanan bulgular kesin sonuçlar olarak değil, keşifsel ve önerici nitelikte yorumlanmalıdır.
  3. Bağımsız SNP'leri korumak için bağlantı dengesi kümelemesi (linkage disequilibrium clumping) gerçekleştirin. Bir r2 0,001 eşik değeri ve 10.000 kb'lık bir kümeleme penceresi.
  4. Aday araçları çıkarmak için aşağıdaki R komutunu kullanın:
    extract_instruments(outcomes = "ebi-a-GCST90018864", p1 = 5e-06, clump = TRUE)
  5. Her bir tutulan SNP için F-istatistiğini F = ( formülünü kullanarak hesaplayınβ/SE)2, burada β ve SE, sırasıyla SNP-maruziyet etki tahmini ve standart hatadır.
  6. F-statistiğine sahip SNP'leri hariç tutun < Zayıf araç yanlılığı riskini azaltmak için 10. F-istatistiklerinin dağılımını minimum, maksimum, medyan vele çeyrekler açıklığı (IQR) kullanarak özetleyin.

4. Sonuç veri setinin çıkarılması

  1. finn-b-F5_VASCDEM FinnGen GWAS veri setinden VaD sonuç ilişkilerini çıkarın. Bu veri seti 881 VaD vakası ve 211.508 kontrol grubunu içermektedir.
  2. extract_outcome_data fonksiyonunu kullanarak seçilen tüm IS ile ilişkili SNP'ler için sonuç ilişkilerini çıkarın.
  3. Hedef SNP'ler sonuç veri setinde doğrudan mevcut olmadığında vekil (proxy) SNP'leri arayın. Geçerli vekil bilgileri ve alel uygunluğu mevcut olduğunda vekil eşleşmeli varyantları muhafaza edin.
  4. Sonuç veri setini çıkarmak için aşağıdaki R komutunu kullanın:
    extract_outcome_data(snps = exp_dat$SNP, outcomes = "finn-b-F5_VASCDEM", access_token = NULL)

5. Alel harmonizasyonu ve SNP tutulumu

  1. MR analizinden önce maruziyet ve sonuç veri setlerini harmonize edin.
  2. SNP-maruziyet ve SNP-sonuç etki tahminlerinin aynı etki aleliyle uyumlu olması için etki aleli ve diğer aleli hizalayın.
  3. Alel uyumsuzluklarını, mevcut olmayan sonuç ilişkilerini ve belirsiz alel hizalamalarını belirlemek için harmonizasyon sırasında SNP'leri inceleyin. Harmonizasyon sonrası maruziyet ve sonuç etki tahminleri mevcut olan SNP'leri muhafaza edin.
  4. Alel harmonizasyonu için şu R komutunu kullanın: harmonise_data(exposure_dat = exp_dat, outcome_dat = out_dat, action = 1)
  5. Başlangıçta maruziyet veri setinden çıkarılan SNP sayısını, mevcut sonuç ilişkilerine sahip SNP sayısını, proxy-eşleşmiş varyant sayısını ve final MR analizi için tutulan SNP sayısını kaydedin.

6. Birincil MR analizi ve duyarlılık analizleri

  1. Birincil MR analizini ters varyans ağırlıklı (IVW) yöntemini kullanarak gerçekleştirin.
  2. Farklı varsayımlar altında nedensel tahminin tutarlılığını değerlendirmek için ağırlıklı medyan ve MR-Egger yöntemlerini kullanarak tamamlayıcı MR analizleri yapın.
  3. MR tahminlerinden odds oranları (OR'lar) ve %95 güven aralıkları (CI'lar) oluşturun.
  4. MR analizini çalıştırmak ve OR'ları hesaplamak için aşağıdaki R komutlarını kullanın:
    res <- mr(dat)
    res <- generate_odds_ratios(res)
  5. Önceden belirlenmiş tek bir birincil maruziyet-sonuç ilişkisi değerlendirildiği için, birincil MR çıkarımı için Bonferroni düzeltmeli eşiği 0,05/1 = 0,05 olarak tanımlayın. Birincil IVW analizi için istatistiksel anlamlılık eşiği olarak iki yönlü p-değeri < 0,05 kullanın.
  6. Sınırlı sayıdaki VaD vakası göz önüne alındığında, birincil analizin istatistiksel kesinliğini bağlamsallaştırmak için, gözlemlenen IVW tahmini ve standart hatasına dayalı bir post hoc iki yönlü Wald testi güç hesaplaması yapın. Gücü, iki yönlü 0,05 α seviyesinde βIVW/SEIVW merkez dışılık parametresini kullanarak hesaplayın. %80 güce karşılık gelen minimum saptanabilir etkiyi exp[(z0.975 + z0.80) × SE] olarak hesaplayın. IS ikili bir maruziyet olduğu ve SNP-maruziyet ilişkileri log-odds ölçeğinde ifade edildiği için, bu analizi önceden belirlenmiş bir örneklem büyüklüğü hesaplamasından ziyade, etki koşullu betimsel bir kesinlik değerlendirmesi olarak raporlayın11.

7. Heterojenlik, yatay pleiotropi ve birini çıkarma (leave-one-out) analizleri

  1. Cochran’s Q istatistiğini kullanarak SNP'ler arası heterojenliği değerlendirin.
  2. Heterojenlik istatistiklerini hesaplamak için aşağıdaki R komutunu kullanın:
    mr_heterogeneity(dat)
  3. MR-Egger kesişim testi ile yönlü yatay pleiotropiyi değerlendirin.
  4. MR-Egger kesişimini hesaplamak için aşağıdaki R komutunu kullanın:
    mr_pleiotropy_test(dat)
  5. 10.000 simülasyon, 0,05 anlamlılık eşiği ve hem aykırı değer hem de distorsiyon testleri etkinleştirilmiş şekilde MR-PRESSO kullanarak küresel yatay pleiotropiyi ve potansiyel aykırı varyantları değerlendirin12.
  6. MR-PRESSO analizi için aşağıdaki R komutunu kullanın:
    set.seed(20260729)
    mr_presso(
    BetaOutcome = "beta.outcome",
    BetaExposure = "beta.exposure",
    SdOutcome = "se.outcome",
    SdExposure = "se.exposure",
    OUTLIERtest = TRUE,
    DISTORTIONtest = TRUE,
    data = dat,
    NbDistribution = 10000,
    SignifThreshold = 0.05
    )
  7. Her bir SNP'nin etkisini ayrı ayrı tahmin etmek için tekli-SNP analizi gerçekleştirin.
  8. Tekli-SNP analizi için aşağıdaki R komutunu kullanın:
    res_single <- mr_singlesnp(dat)
  9. Her seferinde bir SNP'yi sırayla çıkarıp IVW analizini tekrarlayarak "birini dışarıda bırakma" (leave-one-out) analizini gerçekleştirin.
  10. "Birini dışarıda bırakma" analizi için aşağıdaki R komutunu kullanın:
    res_loo <- mr_leaveoneout(dat)

8. Görselleştirme ve çıktı

  1. Farklı yöntemler genelindeki MR tahminlerini göstermek için bir saçılım grafiği oluşturun.
  2. Tekil SNP tahminlerini ve genel MR tahminini göstermek için bir orman grafiği (forest plot) oluşturun.
  3. SNP'ye özgü tahminlerin simetrisini görsel olarak değerlendirmek için bir huni grafiği (funnel plot) oluşturun.
  4. Genel tahminin tek bir SNP tarafından yönlendirilip yönlendirilmediğini değerlendirmek için bir "birini çıkarma" (leave-one-out) grafiği oluşturun.
  5. Grafikleri oluşturmak için aşağıdaki R komutlarını kullanın:
    mr_scatter_plot(res, dat)
    mr_forest_plot(res_single)
    mr_funnel_plot(res_single)
    mr_leaveoneout_plot(res_loo)
  6. Raporlama ve tekrarlanabilirlik için MR sonuçlarını, araç değişken tablosunu, sonuç ilişkisi tablosunu ve hassasiyet analizi çıktılarını dışa aktarın.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Şekil 1 Veri seti seçiminden ve araç taramasından, duyarlılık analizleri ve sonuç görselleştirmeye kadar, iki örneklemli Mendel randomizasyonu protokolünün genel iş akışını özetlemektedir. Her aşamadan temsilci çıktılar aşağıda sunulmuştur.

Genetik araç değişkenler ve harmonizasyon kalite kontrolü

Toplam 52 IS ile ilişkili SNP, başlangıçta p < 5 × 10-6 anlamlılık eşiği kullanılara...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Bu çalışma, kamuya açık GWAS özet istatistiklerini kullanarak İS ile VaD arasındaki potansiyel nedensel ilişkiyi değerlendirmek için iki örneklemli bir MR protokolü sunmaktadır. Temsili analizde, IVW ve ağırlıklı medyan yöntemleri, genetik olarak öngörülen İS ile VaD riski arasındaki pozitif ilişkiyi desteklemiş; MR-Egger tahmini ise yönsel olarak tutarlı olsa da istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Bu nedenle, söz konusu bulgular nedenselliğin kesin bir kanıtından ziyade, olası bir nedensel etkiye dair destekleyici k...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarlar, herhangi bir rakip finansal çıkarı olmadığını beyan ederler. Bu makalenin yazımında, düzenlenmesinde veya hazırlanmasında herhangi bir yapay zeka (AI) veya büyük dil modeli (LLM) aracı kullanılmamıştır.

Teşekkürler

Yazarlar bu çalışma için herhangi bir özel finansman almamışlardır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
FinnGen GWAS veri setiFinnGenfinn-b-F5_VASCDEMVasküler demans için sonuç kaynağı olarak kullanılan halka açık GWAS veri seti
IEU OpenGWAS veri tabanıMRC Entegre Epidemiyoloji Birimi, Bristol Üniversitesiebi-a-GCST90018864İskemik inme için maruziyet kaynağı olarak kullanılan halka açık GWAS veri seti
R yazılımıR Foundation for Statistical ComputingUygulanamazMR analizi için kullanılan istatistiksel yazılımlar
RStudioPosit Software, PBCUygulanamazR betikleri çalıştırmak için kullanılan entegre geliştirme ortamı
TwoSampleMR paketiMRC Bütünleştirici Epidemiyoloji Birimi, Bristol ÜniversitesiUygulanamazEnstrüman çıkarımı, harmonizasyon, MR analizi ve duyarlılık analizleri için kullanılan R paketi
MRPRESSO paketiCRANVersiyon 1.0Küresel yatay pleiotropiyi ve potansiyel aykırı değişkenleri değerlendirmek için kullanılan R paketi
writexl paketiCRANUygulanamazSonuç tablolarını xlsx dosyaları olarak dışa aktarmak için kullanılan R paketi

Kaynaklar

  1. Sharma R, Lee K. Advances in treatments for acute ischemic stroke. BMJ. 2025;389:e076161.
  2. Zhu H, et al. Interleukins and ischemic stroke. Front Immunol. 2022;13:828447.
  3. Feske SK. Ischemic stroke. Am J Med. 2021;134(12):1457-1464.
  4. Lin HF, et al. Apolipoprotein E polymorphism in ischemic cerebrovascular diseases and vascular dementia patients in Taiwan. Neuroepidemiology. 2004;23(3):129-134.
  5. Semplicini A, et al. Hypertension and cerebrovascular diseases: a specific role of vascular protection for the prevention of dementia. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;38(Suppl 2):S79-S82.
  6. Bulwa Z, et al. Management of blood pressure after acute ischemic stroke. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19(6):29.
  7. Hosoki S, Tanaka T, Ihara M. Diagnostic and prognostic blood biomarkers in vascular dementia: from the viewpoint of ischemic stroke. Neurochem Int. 2021;146:105015.
  8. Yamagata K. Docosahexaenoic acid inhibits ischemic stroke to reduce vascular dementia and Alzheimer's disease. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2023;167:106733.
  9. Yeung S, Luo S, Iwagami M, Goto A. Introduction to Mendelian randomization. Ann Clin Epidemiol. 2025;7(1):27-37.
  10. Luo J, et al. Cardiovascular diseases and risk of dementia in the general population. Eur J Prev Cardiol. 2025:zwaf129. Available from: https://academic.oup.com/eurjpc
  11. Burgess S. Sample size and power calculations in Mendelian randomization with a single instrumental variable and a binary outcome. Int J Epidemiol. 2014;43(3):922-929. Available from: https://academic.oup.com/ije/article/43/3/922/757361
  12. Verbanck M, et al. Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(5):693-698. Available from: https://www.nature.com/articles/s41588-018-0099-7
  13. Ng S, et al. Updates on vascular dementia. Stroke Vasc Neurol. 2025;10(5):542-550.
  14. Sanders AE, Schoo C, Kalish VB. Vascular Dementia. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL); 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
  15. Ho JP, Powers WJ. Contemporary management of acute ischemic stroke. Annu Rev Med. 2025;76(1):417-429.
  16. Yen FS, et al. Diabetes, hypertension, and the risk of dementia. J Alzheimers Dis. 2022;89(1):323-333.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Daha fazla makale keşfet

Genom Boyunca İlişkilendirmeGenetik AraçlarAraç DeğişkenBağlantı DengesizliğiAllel HarmonizasyonuTers Varyans AğırlıklıYatay Pleiotropi
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.