Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Yöntem makalesi

(R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asidin Arbuzov tabanlı bir stratejiyle sentezlenmesi

257 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/70758

⸱

6 Mart 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

Bu makalede

Özet

Bu protokol, kiral gliserol türevinden başlayarak (R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asite doğru tekrarlanabilir, dört aşamalı sentetik bir yolu tanımlar. Bu yöntem, bromlama tabanlı aktivasyon, Arbuzov karbon-fosfor bağı oluşumu, asit aracılı deproteksiyon ve nihai de-esterifikasyonu birleştirir. Detaylı deneysel koşullar, arıtma prosedürleri ve analitik karakterizasyon sağlanarak doğrudan çoğaltma sağlanır.

Özet

Fosfonik asitler tıbbi kimya, kimyasal biyoloji ve malzeme araştırmalarında yaygın olarak kullanılır. Hazırlıkları zor olabilir. Yan reaksiyonlar yaygındır. Arınma yavaş olabilir.

Bu protokol, Arbuzov C-P bağ oluşturma adımı kullanılarak gliserol kaynaklı kiral öncülden (R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asidin adım adım sentezini tanımlar. Güzergah üç aşamadan oluşur. İlk olarak, alkol ilgili bromid haline dönüştürülür. Sonra, fosfonat esteri oluşturmak için trietil fosfit kullanılır. Son olarak, deproteksiyon ve de-esterifikasyon serbest fosfonik asidi sağlar. Ürün daha sonra yüksek kimyasal saflık seviyesine kadar saflaştırılır. Reaksiyon ilerlemesi ve ürün kimliği 1H, 13C ve 31P NMR spektroskopisi ile yüksek çözünürlüklü Sıvı Kromatografi-Kütle Spektrometresi (LC-MS) ile kontrol edilir. Yöntem, yaygın reaktifler ve standart ekipman kullanır. Tekrarlanabilirlik ve rutin kullanım için tasarlanmıştır. Kiral fosfonik asitlere yapı taşları veya referans standartları olarak ihtiyaç duyan sentetik ve tıbbi kimyagerler için faydalı olacaktır.

Giriş

Fosfor içeren doğal ürünler, doğada ekoloji, tarım, tıp ve endüstride geniş anlama sahip çeşitli ve vazgeçilmez rolleroynar 1. Fosfor, canlı sistemlerde temel bir elementtir ve DNA, RNA ve ATP2 gibi biyomakromoleküllerde yaygın olarak bulunur. Fosfor içeren bileşiklerin yapısal çeşitliliği, hücresel metabolizma, sinyal iletimi ve enerji transferindeki temel işlevlerini destekler3.

Ekosistemler içinde, fosfor içeren doğal ürünler (örneğin, fosfolipidler ve nükleotidler) organizmanın büyümesini, üremesini ve çevresel değişime yanıtlarını destekler ve böylece yaşam süreçlerinin temel temelini oluşturur. Fosfor içeren bileşikler etkili herbisitler olarak yaygın olarak kullanılır. Ürün veriminin ve kalitesinin artmasına katkıda bulunur ve artan küresel nüfusun taleplerini karşılamaya yardımcı olurlar. Glifosat örnekbir örnek 4,5'tir. Bu bileşikler, bitkiler, hayvanlar, mantarlar ve bakteriler dahil olmak üzere doğal organizmalar arasında yaygın olarak dağılmıştır ve birden fazla ekosistemde önemli fosfor kaynağı olarak hizmetederler 6.

Fosfonatların ayırt edici bir özelliği karbon-fosfor (P-C) bağıdır. Bu kemik, geleneksel fosfat esterlerindeki P-O bağlantısından önemli ölçüde daha stabildir. Sonuç olarak, fosfonat içeren metabolitler, fosfat esterlerini kolayca hidrolize eden koşullarda kalır ve çok çeşitli biyokimyasal süreçlerde aktifkalırlar 7,8,9. Örneğin, 2-aminoetilfosfonik asit, P-C bağı içeren ilk doğal ürün olmuştur. Bu bileşik, şiddetli asidik koşullar altında da hidrolize karşı oldukça dirençlidir. Ayrıca olağanüstü termal stabiliteye sahiptir ve yanma koşullarında bile sağlamkalır. 10. Fosfonatlar genellikle fosfat monoestrlerinin veya karboksilatların yapılarını taklit ederek anahtar enzimleri inhibe eder. Bu taklit sayesinde, temel metabolik yolları modüle ederler. Fonksiyonel rolleri çeşitlidir. Deniz ekosistemlerinde, fosfonatlar ayrıca alternatif bir fosfor kaynağı olarak görülür ve fosfor döngüsüne katkıdabulunur 11. Bu özellikler nedeniyle, fosfonatlar ekolojik, tarımsal ve biyomedikal araştırmalarda önemli ilgi taşımaktadır; Fosfomisin, klinik olarak önemli olan fosfor içerenbileşik 12,13'ün iyi bilinen bir örneğidir.

Fosfonat doğal ürünleri bir arada ele alındığında, hem akademik hem de endüstriyel araştırmalarda önemli bir odak noktası haline gelmiştir. Bu ilgi, yaşam bilimlerindeki merkezi rollerini ve pratik önemlerini yansıtır. Ayrıca bu teknolojilerin sentezinde, etki mekanizmalarının incelenmesinde ve biyosentetik, yeşil kimyasal ve sürdürülebilir teknolojilerin geliştirilmesinde de ilerlemeleri sağlamıştır.

Michaelis-Arbuzov (Arbuzov) reaksiyonu, bir alkil halür ile trialkil fosfit arasında bir nükleofil ikame yöntemidir. C(sp³)-Pbağları 14 oluşturmak için en yaygın kullanılan yöntemlerden biridir. Yirminci yüzyılın başlarında keşfinden bu yana, bu reaksiyon bir asırdan fazla süredir incelenmektedir. Organofosfonat esterlerin sentezi için standart bir yaklaşım olarak kalmaktadır. Ana dönüşüm, fosfit esterin alkil halür ile reaksiyonunu içerir. Bu süreç fosforile bir ürün üretir ve yeni bir P-C bağı oluşturur. Bu tepki ilk olarak 1898'de Alman kimyager Adolf Michaelis tarafından bildirildi. Daha sonra, yirminci yüzyılın başlarında Rus kimyager Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov tarafından sistematik olarak popülerleştirilmiş ve tepkisi adınıalmıştır 15. Genel reaksiyon şeması aşağıda gösterilmiştir.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-Dihidroksipropilfosfonik asit, Streptomyces16 tarafından üretilen nadir bir ara metabolittir. Bugüne kadar sadece bu mikroorganizmalarda tespit edilmiştir. Kimyasal özellikleri ve potansiyel uygulamaları üzerine daha fazla çalışmayı desteklemek için, bileşik bu çalışmada kimyasal olarak sentezlenmiştir.

Bu sentetik strateji, (R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asite verimli erişim sağlar. Ayrıca, yapısal olarak ilişkili fosfonik asitlerin hazırlanması için bir platform oluşturur. Hedef kiral fosfonik asit adım adım bir yolla elde edildi. Bu yol, alkolün bromlama bazlı aktivasyonunu, Arbuzov C-P bağının oluşumunu, vicinal diolün yeniden oluşturulması için deproteksiyonu ve serbest fosfonik asidi elde etmek için nihai de-esterifikasyonu içeriyordu.

Yerleşik C-P bağ oluşturma reaksiyonlarının bir incelemesi, bu sentez için Michaelis-Arbuzov reaksiyonunun kullanılmasını desteklemektedir. Alternatif yöntemler arasında nükleofil ekleme (örneğin, Pudovik reaksiyonu), metal-katalizli bağlantı ve fosfor anyonlarının güçlü temel koşullar altındareaksiyonları yer alır 17,18. Bu yaklaşımlar genellikle fonksiyonel grup toleransı ve reaksiyon parametreleri üzerinde daha sıkı kısıtlamalar getirir. Ayrıca, C(sp3)-Pbağları 18 oluştururken rekabet eden yollar veya stereokimyasal komplikasyonlar da verebilirler.

Buna karşılık, Arbuzov reaksiyonu, bir alkil halür ile trialkil fosfit19 arasında bir nükleofil ikame şeklindedir. Doğrudan kimyasal olarak sağlam bir C(sp3)-P bağı sağlar ve mekanizması iyi kurulmuştur. Optimize edilmiş koşullarda, reaksiyon genellikle kontrol edilebilir ve gereksiz yan ürün oluşumunu sınırlayabilir. Özellikle birçok primer alkil halojenidde etkilidir. Ortaya çıkan fosfonat (veya fosfinat) esterler, stabil ara maddelerdir ve sonraki deproteksiyon ve fonksiyonel grup manipülasyonu için oldukça uygundur.

Daha sonra, araştırmacılar Michaelis-Becker reaksiyonunun reaksiyon koşullarını optimize etmeye çalıştı. Çeşitli stratejiler incelendi. Bunlar arasında faz transfer katalizörlerinin tanıtılması ve iyonik sıvıların katalitik medya olarak kullanılmasıyer alıyordu 20,21. Bu değişiklikler, tepki verimliliği ve genel performansta önemli iyileşmelere yol açtı.

Bu çalışmada kullanılan kiral, çok işlevli substratlar için Arbuzov reaksiyonu, karbon çerçevesini ve başlangıç materyalinden miras alınan stereokimyasal bilgiyi korumaya yardımcı olur. Yöntem olgun ve tekrarlanabilir olup, standartlaştırılmış ve aktarılabilir bir protokolün geliştirilmesini destekler. Bu temelde, verimlilik, seçicilik, substrat kapsamı ve operasyonel güvenilirlik göz önünde bulundurarak, bu sentezde anahtar C-P bağını oluşturmak için Arbuzov reaksiyonunu seçtik.

Fosfonatlar ve ilgili organofosfor bileşikleri, stabil bir C-P bağına sahiptir ve fosfat esterleri ile karboksilatların yapısal ve elektronik özelliklerini taklit edebilir. Bu özellik, fosfomisin ve foscarnet gibi klinik olarak kullanılan ajanlarla gösterildiği gibi, tıbbi kimyadaki geniş kullanımlarının temelini oluşturur. Arbuzov reaksiyonu, fosfit esterlerin alkil haloidlerle reaksiyonu yoluyla bu tür bileşiklerin hazırlanmasında temel bir yaklaşım olmaya devam etmektedir. Bu çalışmada, kiral gliserol kaynaklı bir öncülden (R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asite erişmek için çok adımlı bir dizide uygulandı.

Bu protokol, organik sentez, tıbbi kimya ve kimyasal biyoloji alanlarında yapı-aktivite çalışmaları ve biyosentetik araştırmalar için kiral fosfonik asitlere güvenilir erişim sağlayan araştırmacılar için tasarlanmıştır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Bu deneyde kullanılan ilaç bilgileri Tablo 1'de listelenmiştir. Reaktifler ve kullanılan ekipmanlar Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.

1. Genel Hususlar

  1. Tüm reaksiyonları, belirtilmedikçe daha fazla arıtma olmadan ticari olarak mevcut reaktiflerle gerçekleştirin.
  2. Cam eşyaları fırında (120 °C, ≥2 saat) kurutup kurutucuda soğutun, ardından nem hassasiyetli adımlar alın.
  3. Sertifikalı kimyasal bir duman kapasosunda uçucu, toksik veya aşındırıcı reaktiflerle ilgili tüm işlemleri gerçekleştirin. Laboratuvar önlüğü, koruyucu gözlük ve kimyasal dirençli eldivenler giyin.
  4. Silica jel üzerinde ince katmanlı kromatografi (TLC) ile reaksiyonları izleyin. Etanolde %5 fosfomolibdik asit bulunan lekeleri görselleştirin.
    NOT: Sadece "susuz olan" belirtilen adımlarda susuz çözücüler kullanın.

2. (R)-4-(bromomethyl)-2,2-dimetil-1,3-dioksolanın hazırlanması

  1. 100 mL'lik yuvarlak tabanlı bir şişe ve manyetik karıştırma çubuğu ile birleştirin. (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (5 mmol) ve triphenylfosfin (PPh3, 6 mmol, 1.57 g, Cas:603-35-0) ekleyin. (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol diğer laboratuvar personeli tarafından sağlanmıştır.
  2. Su dökmeyen diklorometan (30 mL) ekleyin. Katı maddeler çözülene kadar 20-25 °C'de karıştırın.
  3. Karbon tetrabromid (CBr4, 6 mmol, 1.99 g, Cas:558-13-4) susuz diklorometan (10 mL) içinde ayrı bir kapta çözün.
    NOT:CBr 4'ü bir buharlı kaputu içinde kullanın. Solumaktan ve cilt temasından kaçının. Uygun eldiven ve göz koruma cihazı takın.
  4. CBr 4 çözeltisini 20-25 °C sıcaklıkta karıştırarak basınç dengeleyici bir huni üzerinden 10 dakika boyunca damla olarak ekleyin.
  5. 20-25 °C'de 3 saat karıştırın. Reaksiyonu TLC ile kontrol edin (petrol eter/etil asetat = 5:1, v/v).
  6. Düşük basınçta döner evaporatörde diklorometan çıkarın. Su banyosunu 40 °C veya daha düşük tutun.
  7. Kalıntıyı, silika jel üzerinde flaş kolon kromatografisiyle arındırın (petrol eter/etil asetat = 10:1, v/v). Ürün fraksiyonlarını toplayıp (R)-4-(bromomethyl)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan elde etmek için renksiz bir yağ elde edin.

3. Dietil (R)-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)fosfonat (Arbuzov Reaksiyonu) Hazırlanması

  1. 50 mL'lik yuvarlak tabanlı bir şişe ve bir yoğunlaştırıcı kurut. Mataşa manyetik karıştırma çubuğu ve kondansatörle takın.
  2. (R)-4-(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (4 mmol) ve trietil fosfit (8 mmol, 1,34 mL, Cas:122-52-1) ekleyin. Reaksiyon baş boşluğunu hafif bir azot akışıyla 1-2 dakika boyunca temizleyin, ardından kondansatör çıkışında hafif bir azot örtüsü tutun.
  3. Karıştırılmış karışımı reflü sıcaklığında 8 saat ısıtın. Yağ banyosunu 160 ± 5 °C'ye ayarlayın.
    NOT: Yağ banyosu ayarını bildirin. Bu değeri çözücünün kaynama noktası veya dahili izlenen reaksiyon sıcaklığı olarak kabul etmeyin. Reaktif yanıcıdır. İyi havalandırılan bir buhar davlumbazında kullanın. Her zaman uygun kişisel koruyucu ekipman takın. Çözücü çıkarırken aşırı ısınmaktan kaçının.
  4. Kalıntıyı, petrol eter/etil asetat (8:1, v/v) kullanarak silika jel kolon kromatografisiyle arındırarak fosfonat esterini renksiz bir yağ olarak elde edin.

4. Dietil (R)-(2,3-dihidroksipropil)fosfonat Hazırlanır

  1. 50 mL'lik yuvarlak tabanlı bir şişe, bir karıştırma çubuğu ile dietil (R)-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)metil)fosfonat (3 mmol) ve p-toluenesülfonik asit (0,3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4) ekleyin.
  2. Susuz metanol (20 mL) ekleyin ve bir kondansatör takın. Karıştırmaya başlayın ve reflü ısıtmak için 6 saat kullanın. Yağ banyosunu 80 ± 2 °C'ye ayarlayın.
    NOT: Yağ banyosu ayarını bildirin. Reflüyü kondensatörde düzenli kondensat geri dönüşünü gözlemleyerek doğrulayın.
  3. Tamamlanma sürecini TLC ile izleyin (diklorometan/metanol = 10:1, v/v). Metanolü düşük basınçla çıkarın.
  4. Kalıntıya küçük porsiyonlarda doymuş sulu sodyum bikarbonat ekleyin ve karışımı nötr pH'a ayarlayın.
  5. Etil asetat (3 × 20 mL) ile ekstrakt edin. Organik katmanları birleştirin, susuz sodyum sülfat (4 saat) üzerinde kurutun, filtreleyin ve azaltılmış basınçta konsantre ederek dietil (R)-(2,3-dihidroksipropil)fosfonat elde edin.

5. (R)-2,3-Dihidroksipropilfosfonik asitin hazırlanması

  1. 25 mL'lik yuvarlak tabanlı bir şişe kurutun ve bir karıştırma çubuğu ekleyin. Diyetil (R)-(2,3-dihidroksipropil)fosfonat (0,5 mmol, 220 mg) susuz diklorometan (10 mL) içinde çözün.
  2. Trimetilsilil bromid (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8) 20-25 °C sıcaklıkta karıştırarak damla olarak ekleyin.
    NOT: TMSBr'yi bir duman davlumbasında kullanın. Nemle hassas ve aşındırıcı olarak değerlendirin. Suyla temas etmekten kaçının; Kuru şırınga/cam eşyaları kullanın ve uygun eldiven ile göz koruyucu takın.
  3. 20-25 °C'de 8 saat karıştırın. 31P NMR (CDCl3) ile dönüşümü izlemek.
  4. Fazla TMSBr'yi harici soğutma ile damla-damla metanol (5 mL) ekleyerek söndürün. 30 dakika karıştırın.
  5. Çözücüleri düşük basınçta çıkarın. Kalıntıyı metanolde (10 mL) çözüp, pH değerini 1 M HCl ile 3.0'a ayarlayın ve 20-25 °C'de 1 saat karıştırın.
  6. Çözeltiyi 5 mL'ye yoğunlaştırın. Etil asetat (10 mL) ile ekstrakt yapın ve organik fazı atın.
  7. Sulu fazını doymuş sodyum bikarbonat ile pH 7.0'a ayarlayın. Kuruya odaklanın.
  8. Metanolü (5 mL) gece boyunca 0 °C'de bekleyerek yeniden kristalleşmek.
  9. Sephadex LH-20 (eluent: deionize su) üzerinde jel filtrasyonu ile arındırılır. Ürün içeren fraksiyonları 31P NMR ile tanımlayın, birleştirin ve suyu alarak (R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asit elde edin.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

bromlama ve aktivasyon, Arbuzov C-P bağ oluşumu, vicinal diolün yenilenmesi için asidik deproteksiyon ve nihai de-esterifikasyon (R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asit elde edildi (Şekil 1). Ürün, saflığı 1H, 13C ve 31P NMR spektroskopisi ile yüksek çözünürlüklü LC-MS ile doğrulanan beyaz kristal katı olarak izole edildi.

Ürün yapısı NMR ve kütle spektrometri...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Organofosfor bileşiklerinin tıbbi kimya, agrokimyasal kimya, malzeme modifikasyonu ve organik sentez için ligand tasarımında geniş çaplı kullanımı sürekli ilgi çekmiştir. Sonuç olarak, C-P bağ tabanlı moleküler çerçevelerin verimli inşası önemli bir hedef haline gelmiştir. Yapısal olarak çeşitli ve fonksiyonel organofosfor moleküllerinin gelişimi, günümüzde bir araştırma noktası ve modern organik sentezde ileri bir konu haline gelmektedir.

Fosfonatlar ve fosfi...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarların açıklayacak hiçbir şeyi yok.

Teşekkürler

Bu çalışma, Ortak Lojistik Destek Gücü 900. Hastanesi'nden (No. 2022ZD01) alınan hibelerle desteklendi. Bu çalışma, Sichuan Üniversitesi Batı Çin Hastanesi Jintang Hastanesi Proje Fonu tarafından da desteklenmiştir. (No. 2025316).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
(S)-(2,2-dimetil-1,3-dioksol-4-il) metanolSigma-Aldrich≥ 98%(R)-2,3-dihidroksipropilfosfonik asit sentezi için kiral başlangıç materyali
100 mL / 50 mL yuvarlak tabanlı şişeler——Manyetik karıştırma çubuklarına sahip reaksiyon kapları
Ansu CH2Cl2, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / yerel tedarikçi—Reaksiyonlarda ve çalışmalarda kullanılan çözücüler ve kurutma maddeleri
Karbon tetrabromid (CBr4)Sigma-Aldrich≥ 98%Appel reaksiyonunda bromlama reaktifi
Elektroporatör——Opsiyonel ekipman; sentezde kullanılmaz.
Dondurucu kurutucu——Arıtılmış ürünün liyofilizasyonu
HILIC sütunu——Polar fosfonatlar için isteğe bağlı arıtma
LC–MS sistemiSularXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioÜrün doğrulaması için yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi
Düşük sıcaklıklı banyo——Sıcaklık kontrolü & eksi; 20 derece ve derece; C oda sıcaklığına
NMR veri işleme yazılımıDelta NMR / MestReNova01-08-2001NMR spektrumlarının işlenmesi ve çizilmesi
NMR spektrometresi 400 MHzJEOLECS-400İsteğe bağlı; 1H, 13C, 31P NMR spektrumları için kullanılır
NMR spektrometresi 600 MHzÇevikDD21H, 13C, 31P NMR spektrum edinimi
Basınç dengeleyici düşme hunisi——Reaktiflerin kontrollü eklenmesi
p-Toluenesülfonik asit (p-TsOH)Sigma-Aldrich≥ 99%Asetonür deproteksiyonu için asit katalizör
Döner evaporatörBü chiR-300Azaltılmış basınç altında çözücü çıkarımı (≤ 40 derece ve derece; C, 0.09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich—Son ürün arıtması için jel filtreleme
Silika jeli (200&ntir; 300 ağ)Sigma-Aldrich / yerel tedarikçi—Ara maddelerin arındırılması için kolon kromatografisi
TLC plakaları (silika jel)Merck—Reaksiyon izleme; etanolde %5 fosfomolibdik asit ile görselleştirilmiştir
Trietil fosfit (P(OEt)3)Sigma-Aldrich≥ 97%C&ndash için Arbuzov reaksiyon reaktifi; P bağ oluşumu
Trimetilsilil bromid (TMSBr)Sigma-Aldrich≥ 98%Serbest fosfonik asit sağlamak için deesterifikasyon reaktifi
Trifenilfosfin (PPh3)Sigma-Aldrich≥ 99%Appel bromasyonu için kullanılır (C– Br oluşumu)
Ultrasonik bozucu——Numune hazırlanması/çözülmesine yardımcı olmak
İş istasyonu / İşletim sistemi—Tavsiye edilir: ≥ 16 GB RAM, 8 çekirdekli CPU; Windows 10/11, macOS 12+ veya Ubuntu 20.04+Önerilen hesaplama ortamı

Kaynaklar

  1. Petkowski, J. J., Bains, W., Seager, S. Natural products containing rare organophosphorus functional groups. Molecules. 24 (5), 866(2019).
  2. Hunter, T. Why nature chose phosphate to modify proteins. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 367 (1602), 2513-2516 (2012).
  3. Mao, X., Chen, J., Yao, Y., Liu, D., Wang, H., Chen, Y. Progress in phosphorylation of natural products. Mol Biol Rep. 51 (1), 697(2024).
  4. Chu, L., et al. Harnessing phosphonate antibiotics argolaphos biosynthesis enables a synthetic biology-based green synthesis of glyphosate. Nat Commun. 13 (1), 1736(2022).
  5. Pradere, U., Garnier-Amblard, E. C., Coats, S. J., Amblard, F., Schinazi, R. F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem Rev. 114 (18), 9154-9218 (2014).
  6. Metcalf, W. W., van der Donk, W. A. Biosynthesis of phosphonic and phosphinic acid natural products. Annu Rev Biochem. 78, 65-94 (2009).
  7. Sevrain, C. M., Berchel, M., Couthon, H., Jaffrès, P. A. Phosphonic acid: Preparation and applications. Beilstein J Org Chem. 13, 2186-2213 (2017).
  8. Xiao, J., Wang, J., Zhang, H., Zhang, J., Han, L. B. Reduction of triphenylphosphine oxide to triphenylphosphine by phosphonic acid. J Org Chem. 88 (6), 3909-3915 (2023).
  9. Wang, M., Xie, Y., Ou, S. Metal-free selective reduction of aromatic alkynes and alkenes using phosphonic acid. J Org Chem. 91 (6), 3632-2640 (2026).
  10. Horsman, G. P., Zechel, D. L. Phosphonate biochemistry. Chem Rev. 117 (8), 5704-5783 (2017).
  11. Peck, S. C., Gao, J., van der Donk, W. A. Discovery and biosynthesis of phosphonate and phosphinate natural products. Methods Enzymol. 516, 101-123 (2012).
  12. Yu, H., Yang, H., Shi, E., Tang, W. Development and clinical application of phosphorus-containing drugs. Med Drug Discov. 8, 100063(2020).
  13. Dijkmans, A. C., et al. Fosfomycin: Pharmacological, clinical and future perspectives. Antibiotics Basel. 6 (4), 24(2017).
  14. Kostoudi, S., Pampalakis, G. Improvements, variations and biomedical applications of the Michaelis-Arbuzov reaction. Int J Mol Sci. 23 (6), 3395(2022).
  15. Michaelis, A., Kaehne, R. The reaction of alkyl iodides with phosphites. Chem Ber. 31, 1048-1055 (1898).
  16. Ju, K., Gao, J., Doroghazi, J. R., Wang, K. A., Thibodeaux, C. J., Li, S. Discovery of phosphonic acid natural products by mining the genomes of 10,000 actinomycetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (39), 12175-12180 (2015).
  17. Sasai, H., Arai, S., Tahara, Y. Catalytic asymmetric synthesis of amino phosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. J Org Chem. 60 (21), 6656-6657 (1995).
  18. Anderson, B. J., Guino-o, M. A., Glueck, D. S. Platinum-catalyzed enantioselective tandem alkylation/arylation of primary phosphines: asymmetric synthesis of P-stereogenic 1-phosphaacenaphthenes. Org Lett. 10 (20), 4425-4428 (2008).
  19. Perkow, W., Ullerich, K., Meyer, F. Naturwissenschaften. 39, 353(1952).
  20. Hossein, M. A. Phase-transfer-catalyzed Michaelis-Becker synthesis of dialkyl methyl phosphonates. Phosphorus Sulfur. 181, 511-518 (2006).
  21. Vu, A. P., Shaffer, E. A., Byington, C. L. K. The Michaelis-Becker reaction in phosphonium and imidazolium ionic liquids. Phosphorus Sulfur. 185 (9), 1845-1849 (2010).
  22. Krečmerová, M., Majer, P., Rais, R., Slusher, B. S. Phosphonates and phosphonate prodrugs in medicinal chemistry: past successes and future prospects. Front Chem. 10, 889737(2022).
  23. Groaz, E., De Jonghe, S. Overview of biologically active nucleoside phosphonates. Front Chem. 8, 616863(2021).
  24. Kanchana, U. S., Diana, E. J., Mathew, T. V., Anilkumar, G. Palladium-catalyzed C-P bond forming reactions: an overview. ChemistrySelect. 6, 1579-1588 (2021).
  25. Zhang, P., Wang, Y., Deng, Z., Gao, J. Synthetic versatility: the C-P bond odyssey. Org Biomol Chem. 23 (3), 546-578 (2025).
  26. Oßwald, S., Zippel, C., Hassan, Z., Nieger, M., Bräse, S. C-P bond formation of cyclophanyl and aryl halides via a UV-induced photo Arbuzov reaction: a versatile portal to phosphonate-grafted scaffolds. RSC Adv. 12 (6), 3309-3312 (2022).
  27. Ma, Y., Luo, H., Lin, L. Photoinduced homolysis of the Ni-P bond via ligand to metal charge transfer for C-P bond formation in nickel catalysis. Org Lett. 25 (19), 3492-3496 (2023).
  28. Roy, V. J., Raha Roy, S. Light-induced activation of C-X bond via carbonate-assisted anion-π interactions: applications to C-P and C-B bond formation. Org Lett. 25 (6), 923-927 (2023).
  29. Nishimura, K., Xu, S., Nishii, Y., Hirano, K. One-step synthesis of benzophosphole derivatives from arylalkynes by phosphenium-dication-mediated sequential C-P/C-C bond forming reaction. Org Lett. 25 (9), 1503-1508 (2023).
  30. Babu, B. H., Prasad, G. S., Raju, C. N., Venkata, M., Rao, B. Synthesis of phosphonates via Michaelis-Arbuzov reaction. Curr Org Synth. 14, 883-903 (2017).
  31. Michaelis, A., Becker, T. Chem Ber. 30, 1003-1009 (1897).
  32. Sivendran, S., Jones, V., Sun, D. Identification of triazinoindol-benzimidazolones as nanomolar inhibitors of the Mycobacterium tuberculosis enzyme TDP-6-deoxy-D-xylo-4-hexopyranosid-4-ulose 3,5-epimerase (RmlC). J Med Chem. 18, 896-908 (2010).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Daha fazla makale keşfet

Fosfonik Asit SenteziArbuzov ReaksiyonuKıral Fosfonik AsitlerGliserol ÖncülüC-P Bağı OluşumuFosfonat EsteriNMR SpektroskopisiLC-MS AnaliziKoruyucu Grup Kaldırma AdımıTıbbi Kimya
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.