Bleomisin elektroskleroterapisi ile yavaş akışlı damar malformasyonlarının tedavisi için mevcut ameliyat prosedürü (COP)

Özet

Bleomisin elektroskleroterapisi (BEST), elektrik darbe üreteci kullanılarak geri dönebilir elektroporasyon yoluyla intralezyyonel bleomisin aktivitesini artırır. Bu protokol, yavaş akışlı damar malformasyonlarının tedavisinde BEST'i standartlaştırmak amacıyla hasta seçimi, hazırlanması, dozlama, elektrot yerleştirme ve elektroporasyon parametrelerini tanımlar.

Özet

Bleomisin elektroskleroterapisi (BEST), yavaş akışlı damar malformasyonlarının tedavisi için ortaya çıkan ve minimal invaziv bir tedavidir. Bleomysin intralezyonel uygulamasının ardından, damar kilidi etkisi ve endotel bozulması nedeniyle ilaç alımını artırmak ve yerel maruziyeti uzatmak için geri dönebilir elektroporasyon uygulanır. Prosedür, displastik ve proliferatif endotelyumun seçici hassasiyetini gösteren elektrokemoterapi prensiplerine dayanmaktadır. Klinik deneyim, BEST'in daha düşük kümülatif bleomisin dozları ve daha az tedavi seansı ile geleneksel Bleomisin skleroterapisine kıyasla etkili lezyon azaltımı sağladığını göstermektedir.

Bu makale, Uluslararası Elektrokemoterapi Uygulama Paylaşım Ağı (InspECT) ve işbirlikçi merkezler tarafından geliştirilen mevcut işletim prosedürüne (COP) dayalı standart bir protokolü sunmaktadır. Bölümler hasta seçimi, tedavi öncesi görüntüleme, anestezi değerlendirmeleri, lezyon erişimi, ilaç hazırlığı, optimal dozlama, elektrot seçimi, elektriksel parametreler ve prosedür sonrası bakımı kapsar. Protokol, ultrason rehberliğinde müdahaleleri destekler ve Cliniporator tarafından doğrulanmış Avrupa Standart Elektrokemoterapi Çalışma Prosedürleri (ESOPE) nabız parametrelerini kullanır.

BEST, özellikle intralezyyonal enjeksiyon ve güvenli elektrot yerleştirme mümkün olan venoz, lenfatik, kapiller ve karışık yavaş akış malformasyonları için uygundur. Bu yöntem, birincil, dirençli veya tekrarlayan lezyonlar için faydalar sunar ve hastalık yükünü önemli ölçüde azaltabilir. Bu protokol, BEST'in klinik merkezler arasında tekrarlanabilir uygulamasını kolaylaştırmak için tasarlanmıştır ve tamamen doğrulanmış standart bir işletim prosedürü (SOP) için gelecekteki iyileştirmeler için bir temel oluşturur.

Giriş

Yavaş akışlı vasküler malformasyonlar, genellikle endotel sinyalini bozan somatik mozaik mutasyonlardan kaynaklanan iyi huylu vasküler anomalilerdir. Venöz malformasyonlarda, bu mutasyonlar en yaygın olarak PIK3CA veya TEK/TIE2'yi etkiler ve PI3K/AKT/mTOR ekseninin düzensizliğine yol açar. Bu mutasyonlar endotel morfogenezi, damar olgunlaşmasını ve damar stabilitesini bozarak displastik, genişlemiş damar kanallarına yol açar. Skleroterapi, lazer tedavisi ve cerrahi dahil olmak üzere geleneksel tedaviler genellikle tekrarlanan müdahaleler gerektirir ve skarlaşma, eksik yanıt veya nüks riski ^{taşıyabilir} 1,2,3,4,5.

Geri dönebilir elektroporasyon, darbeli elektrik alanlarının hücre zarlarını geçici olarak geçirdiği ve^bleomicin 6,7,8,9,10 gibi kemoterapi ilaçlarının hücre içi dağıtımını artırdığı onkolojide (elektrokemoterapi) faydalı olduğu kanıtlanmıştır. Elektrokemoterapi iki önemli damar etkisini indükler: kan akışının geçici durması (vasküler kilit), bu da intralezyyonal ilaç temas süresini uzatır ve hücre içi ilaç alımının artması nedeniyle seçici endotel bozulması. Tümör ve malformasyon damarları normal damar damarlarına göre daha yüksek proliferatif aktiviteye sahiptir, bu da onları bu etkilere daha duyarlı^kılar 11,12,13.

Bleomisin elektroskleroterapisi (BEST), bu prensibi damar malformasyonlarına uygular; intralezyonel bleomisini kontrollü darbe iletimiyle birleştirerek, elektrik darbe üreteci ve belirli bir elektrik darbe üreteci kullanılır. BEST, minimal invaziv bir tedavi olarak umut verici etkinlik ve güvenlik göstermiştir; daha düşük bleomisin dozları ve daha az yan etki ile önemli bir lezyon azalması ve semptom iyileşmesi sağlamıştır; ancak birinci sınıf tedavi rolünü belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır¹⁴. Vaka serileri, tedaviye dirençli lezyonlara rağmen yüksek klinik etkinlik ve azalmış tedavi sıklığı göstermektedir. Ancak, COP'un geliştirilmesinden önce birçok çalışma yapılmış ve klinik uygulamalarda büyük farklılıklar bulunmakta olup, BEST 15,16,17'nin daha geniş benimsenmesi ve tekrarlanabilirliği sınırlamıştır.

Bu makale, BEST için tutarlı bir klinik uygulama sağlamaya çalışan yapılandırılmış, tekrarlanabilir bir protokol sunmaktadır.

Protokol

Protokol, Slovenya Cumhuriyeti Ulusal Tıbbi Etik Komitesi ve Tıbbi Ürünler ve Tıbbi Cihazlar Ajansı tarafından onaylanmış (CTIS No: 2025-524123-45-00).

1. Hasta değerlendirmesi ve hazırlığı

1. Uygunluğu değerlendirin.
   1. Yetişkinlerde (venoz, lenfatik, kapiller veya karışık) yavaş akışlı vasküler malformasyon teşhisini klinik öykü ve muayene, klinik sunum ve ultrason ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MR) ile doğrulamak.
   2. İntralezyon enjeksiyon ve elektrot yerleştirme için uygunluğu değerlendirin. Lezyonun büyüklüğünü, derinliğini ve geometrisini düşünün; hemen yörüngede büyük damar veya sinir yoktur.
2. Kontrendikasyonları dışlayın.
   1. Hamilelik, emzirme, bleomisin aşırı duyarlılığı ve aşırı önceden maruz kalma (yetişkinlerde >100.000 IU; >1300 IU/kg) elenir.
   2. Pulmoner riski klinik muayeneyle değerlendirin (gerekirse pulmonolojiye başvurun):
      1. Daha önce bleomisine maruz kalmış yetişkinlerde 100.000 IU'dan fazla kümülatif dozda pulmoner risk değerlendirin. Anormal solunum bulguları veya göğüs patolojisi (önceden şiddetli veya uzun COVID dahil) durumunda, bir pulmonolog ile görüşün; özel bakım sağlar ve bleomisine maruz kalmaya karşı kontenjekte olması gerekebilir.
      2. Akut akciğer enfeksiyonu veya ciddi şekilde akciğer fonksiyonu için değerlendirme.
      3. Bleomisin ile ilişkili akciğer toksisitesi veya akciğer fonksiyonunun azalması için değerlendirin; bu durum bleomisin ile ilişkili akciğer toksisitesini gösterebilir.
3. Ameliyat öncesi görüntüleme
   1. Lezyon yapısını ve akış durumunu haritalamak için ultrason (lezyona bağlı ayarlar, çoğunlukla linear-dizi dönüştürücü) kullanın.

2. Anestezi ve hasta konumlandırması

1. Anestezi seç.
   1. Elektrik darbelerinden kaynaklanan rahatsızlık nedeniyle genel anesteziyi tercih edin.
   2. Elektrokardiyografi (EKG) çıkartmalarını aksillere ve ayağa uygulayın; mümkünse, bleomisin kaynaklı hiperpigmentasyonu en aza indirmek için gereksiz yapıştırıcıdan kaçınmak amacıyla düşük miktarda cerrahi bant kullanın.
   3. Anesteziolog protokolüne göre bleomisin uygulandıktan sonra FiO₂ oranını mümkün olduğunda %<30'a indirin.
2. Özel önlemleri düşünün.
   1. Sol göğüs duvarına yakın tedavi yaparken cihazda EKG senkronizasyonu kullanın.
      Hiperpigmentasyonu artıran vücudun herhangi bir bölgesine sürtmekten kaçının.

3. Bleomisin preması

1. İlaç çözeltisini hazırlayın.
   1. Bleomisini %0,9 NaCl ile 1000 IU/mL'ye yeniden yapılandırın.
   2. Floroskopi rehberliğinde teslimat için, 1 parça bleomisin ile 3 parça kontrast madde (nihai bleomisin konsantrasyonu yani 250 IU/mL) seyreltin.
2. Dozu belirleyin.
   1. Dozu lezyon (en uzun) çapına göre uyarlayın:
      <1 cm: 500 IU'ya kadar
      –3 cm: 500–1.000 IU
      –5 cm: 1000–2.000 IU
      >5 cm: 2.000–10.000 IU
      NOT: Seans başına 10.000 IU (yetişkinler) veya 200 IU/kg (IU) aşmayın. Yaşam boyu doz: ≤100.000 IU yetişkin; ≤1300 IU/kg.

4. İntralezyonel enjeksiyon

1. Erişim kur.
   1. İğneleri malformasyonun tüm bölümlerine (iğne sırası veya altıgen geometri, lezyon boyutuna bağlı olarak 1–3 cm derinlikte) yerleştirin.
   2. Ultrason kontrast görüntüleme ile görselleştirmek için kontrast ile opacifikasyon yoluyla intralezyon pozisyonu doğrulayın. İğne pozisyonunu, çıkışını, lezyonun bölümlerini değerlendirin ve genel lezyon hacmini tahmin edin.
2. İlaç enjekte et.
   1. Yavaşça (manuel olarak) seyreltilmiş bleomisin enjekte ederek tüm bölmelerin dolmasını sağlayın.
   2. Makrokistik lenfatik lezyonlar için, enjeksiyondan önce kistleri bir şırınga ile aspire edin.

5. Elektroporasyon

1. Elektrodu seçin.
   1. Yüzeysel lezyonlar için lezyon boyutu ve derinliğine bağlı olarak parmak, lineer (önerilen voltaj 400 V) veya altıgen (önerilen voltaj 730) elektrotlar kullanın (Şekil 1).
   2. Daha derin ve büyük lezyonlar için üçgen veya kuadrat geometride uzun iğneli elektrotlar kullanın; aralık ≤3 cm, alan ≤1000 V/cm veya tek bir bipolar elektrot (≤1000 V) olabilir.
2. Darbeleri iletme
   1. Aklı aklı aklı düzülü, intralezyonel bleomisin enjeksiyonundan dakikalar (1–3 dakika) içinde hemen verilmeye başlayın.
   2. Geri dönüşü olmayan elektroporasyon ve nekroz veya hiperpigmentasyon riskini azaltmak için elektroporlu bölgelerin üst üste binen bölgelerinden kaçının.
   3. Venöz malformasyonlarda, drenaj bölgesinden delmeye başlayın ve ondan uzaklaşın.
   4. Nabız doğumundan sonra kanamayı azaltmak için basınç uygulayın (gerekirse). Steril gazlı bez veya pamuk kullanın ve doğrudan bölgenin üzerine yerleştirin.

6. Ameliyat sonrası bakım

1. Hava yolu izileri, şişlik ve ağrı için (24 saat) takip edin.
   NOT: Yerel protokole göre, özellikle büyük hacimli venöz malformasyonlarda, düşük moleküler ağırlıklı heparin profilaksisini düşünün. Gerekirse ağrı aljezik tedavisi verin. Prosedür sonrası analjezi, damar içi NSAID'ler ve gerektiğinde oral asetaminofen içerir.

7. Takip

1. 3–6 ayda takip MR'ı planlayın; Gerekirse ≥12 haftalık aralıklarla tekrar tedaviler.
2. Genellikle progresif dispne, kuru öksürük ve düşük dereceli ateş, ayrıca takipne, hiposemi, yorgunluk ve akciğer auskultasyonunda ince solunum çatırtıları ile görülen akut bleomisin pnömonitte hemen yüksek dozlu kortikosteroidler uygulanır.

Sonuçlar

22 yaşındaki bir kadının sol kolunun triseps kasının alt kısmındaki damar malformasyonunun tedavisi, yayımlanan COP^15'e uygun olarak BEST kullanılarak gerçekleştirildi. Tedaviden önce, hasta kapsamlı bir klinik değerlendirme ve görüntüleme değerlendirmesi (MR dahil) geçirilerek damar malformasyonunun kapsamı, anatomik lokalizasyonu ve yapısal özellikleri belirlenmiştir (Şekil 2). Malformasyon nispeten büyüktü, 47 mm × 25 mm × 85 mm ölçüsündedir. İşlem, aseptik koşullar altında gerçekleştirildi ve anestezi hastanın yaşına uygun olarak COP yönergelerine uygun şekilde yapıldı.

1.000 IU/mL dozda bleomisin hazırlandı ve 1 kısmı 3 parça kontrast maddeyle seyreltildi. Bleomisin (1 mg), daha sonra görüntüleme rehberliğinde intralezyon olarak uygulanarak iğnelerin doğru yerleştirilmesini ve ilacın malformasyon içinde homojen dağılımı sağlandı. Bleomisin enjeksiyonunun ardından, iğne sırası (N-30-4B) elektrotları işlenmiş alana yerleştirildi. Sonrasında sekiz kez elektrik darbesi uygulandı.

Tedaviden sonra, hasta 24 saat boyunca prosedürle ilgili yan etkiler için özel dikkatle dikkatle izlendi ve ardından hastaneden taburcu edildi. Tedaviden 3 ay sonra takip MRI yapıldı ve terapötik yanıtı değerlendirmek için lezyon hacmi ve iç yapıdaki değişiklikler değerlendirildi.

BEST, vasküler malformasyonların yönetiminde önemli bir etkinlik göstermektedir; bu, lezyon hacmindeki belirgin azalmalar ve ilişkili klinik semptomlarla kanıtlanmıştır. Sol kolda venöz malformasyonu olan bir hastada protokolün resimli sunumunda, tedavi öncesi görüntüleme geniş bir lezyon gösterirken, BEST'ten üç ay sonra yapılan takip MRI lezyon boyutunda belirgin bir azalma göstermektedir; Hesaplama, lezyon hacminde %70 azalma gösterdi. Bu yanıt, BEST'in nispeten kısa bir zaman diliminde vasküler malformasyonların regresyonunu tetiklemede etkili olduğunu göstermekte etkili olduğunu ve minimal invaziv bir tedavi olarak terapötik potansiyelini ortaya koyduğunu gösterir.

Şekil 1: BEST için kullanılan elektrot türleri. (A) Parmak, (B) doğrusal veya (C) altıgen elektrotlar. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: Vasküler malformasyonların yönetiminde BEST'in etkinliği. Triseps kasının alt kısmında, sol kolda venöz malformasyonun tedavisi. Sol görüntü BEST'ten önceki damar malformasyonunu gösterirken, sağ MR görüntüsü tedaviden 3 ay sonra vasküler malformasyonu gösteriyor. Lezyon hacminde önemli bir azalma gözlemlenir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

Protokol, elektrokemoterapi ile görüntü rehberli skleroterapi ile tekrarlanabilir bir klinik iş akışına entegre ederek yavaş akışlı vasküler malformasyonların tedavisinde BEST'i standartlaştırıyor.

İşlem içindeki temel adımlar, tutarlı terapötik sonuçlar elde etmek için kritiktir. Ultrason ve MRI ile doğru ön prosedürel görüntüleme, lezyonun kapsamını, bölümlenmeni, venöz drenajı ve kritik anatomik yapılara yakınlığı tanımlamak için gereklidir; böylece uygun tedavi planlaması ve güvenli elektrot yerleştirme sağlanır. Aynı derecede önemli olan, elektroporasyon öncesi tüm lezyon bölmelerinde bleomisinin homojen intralezyonel dağılımı da vardır. Eksik ilaç dağılımı heterojen elektrik alan kapsamına ve bleomisine endotel maruziyetinin optimal olmamasına yol açabilir, bu da nihayetinde tedavi etkinliğini azaltabilir. Enjeksiyondan sonra anında veya neredeyse anında nabız ilemi, elektroporasyon geçici olarak membran geçirgenliğini artırır, bleomisin hücre içi alımını artırırken aynı zamanda yerel ilaç tutumunu uzatan damar kilitli etkisini oluşturur. Doğru elektrot geometrisi, aralık ve elektroporlu alanlar arasında aşırı örtüşmeden kaçınmak da geri dönüşü olmayan elektroporasyon, doku nekrozu, kanama veya tedavi sonrası hiperpigmentasyon riskini en aza indirmek için gereklidir. Önceki elektrokemoterapi çalışmaları, elektrik alan dağılımının terapötik seçiciliği ve doku yanıtı 5,6,7,8,9 üzerinde kritik şekilde etkili olduğunu göstermiştir.

Lezyon türü, derinliği ve anatomik konumuna bağlı olarak çeşitli teknik değişiklikler ve sorun giderme stratejileri gerekebilir. Yüzeysel ve daha küçük malformasyonlar genellikle parmak veya doğrusal elektrotlarla tedavi edilebilirken, daha derin veya daha geniş lezyonlar yeterli elektrik alanı kapsamını sağlamak için üçgen veya altıgen geometrilerde dizilmiş uzun iğne elektrotları gerektirir. Makrokistik lenfatik malformasyonlarda, bleomisin verilmeden önce kistik sıvının aspirasyonu ilaç dağılımını iyileştirir ve kistik bölmelerde seyrelmeyi azaltır. Kontrast dağılımı ultrason veya floroskopi rehberliğinde görselleştirme, özellikle karmaşık veya septasyonlu lezyonlarda önemlidir; burada eksik dolgu iğnelerin yeniden konumlandırılması veya ek erişim noktaları gerektirebilir. İşlem sırasında sorun giderme ayrıca intralezyon sızıntı, elektrot çıkardıktan sonra geçici kanama, yetersiz elektroporasyon kapsısı veya prosedürle ilgili ödem yönetimini de içerebilir. Nabız doğumundan sonra steril gazlı bezle nazik manuel baskı uygulamak, delin bölgelerinden kanamayı azaltabilirken, prosedür sonrası şişlik genellikle analjezikler, kortikosteroidler veya destekleyici bakım ile kontrol edilebilir; bu durum lezyonun konumuna ve şiddetine^{bağlı olarak 3,4,10,11.}

Umut vadeden klinik sonuçlara rağmen, BEST'in kabul edilmesi gereken birkaç sınırlaması vardır. Bu işlem, damar anomeli görüntüleme, perkutan erişim ve elektroporasyon tabanlı tedaviler konusunda uzmanlık gerektirir. Büyük, dağınık veya anatomik olarak erişilemeyen malformasyonları elektrotlarla tamamen kapatmak zor olabilir ve bu da tedavi yanıtlarının eksik olmasına yol açabilir. Elektroporasyon, geleneksel skleroterapiye kıyasla daha düşük kümülatif bleomisin dozlarını sağlasa da, bleomisine ömür boyu birikimli maruziyet, akciğer toksisite potansiyel riski nedeniyle önemli bir güvenlik faktörü olmaya devam etmektedir. Ayrıca, özellikle yüzeysel lezyonlar veya elektrik alanı aşırı örtüşme olduğunda geçici ödem, ağrı, cilt renk değişikliği veya hiperpigmentasyon meydana gelebilir. Bir diğer sınırlama ise, BEST'i doğrudan yerleşik tedavilerle karşılaştıran büyük prospektif çok merkezli randomize çalışmaların mevcut eksikliğidir. Elektrik darbe kapsama eşikleri, elektrot konfigürasyonları, tedavi aralıkları ve minimal etkili bleomisin dozları gibi optimal parametreler de tam olarak tanımlanmamış durumda ve daha fazla^{inceleme gerektirmektedir} 4,5,6,7,8,9,10,11.

Geleneksel skleroterapiye kıyasla BEST birçok önemli avantaj sunar. Geleneksel bleomisin skleroterapisi genellikle displastik endotele pasif ilaç difüzyonu sınırlı olabileceği için tekrar tedavi seansları gerektirir. Buna karşılık, BEST hücre içi bleomisin alımını önemli ölçüde artırır ve geçici damar kilitli etkilerle yerel ilaç maruziyetini uzatır; böylece terapötik verimliliği artırır. Etanol skleroterapisine kıyasla, BEST şiddetli doku nekrozu, fibroz, sinir hasarı ve skarlaşma riskini azaltabilir. BEST ayrıca, özellikle anatomik olarak zorlayıcı veya cerrahi morbiditenin önemli olabileceği anatomik olarak zor veya kozmetik olarak hassas bölgelerdeki lezyonlar için cerrahiye minimal invaziv bir alternatifi temsil eder. Önemli olarak, erken klinik çalışmalar, BEST'in geleneksel yaklaşımlara kötü yanıt vermiş terapiye dirençli veya tekrarlayan malformasyonlarda özellikle faydalı olabileceğini^{göstermektedir (}3,4,10,11).

BEST'in gelecekteki gelişmeleri muhtemelen tedavi sunumunun daha fazla optimizasyonu ve kişiselleştirilmişine odaklanacaktır. Ayrıca, endotel biyolojisi, damar geçirgenliği ve elektroporasyona moleküler yanıtları inceleyen gelecekteki translasyonel çalışmalar, tedavi yanıtını belirleyen mekanizmaların tanımlanmasına ve öngörücü biyobelirteçlerin tanımlanmasını desteklemeye yardımcı olabilir. Bu çalışmalar ayrıca BEST'in PI3K/AKT/mTOR sinyal yollarında etkili olan hedefli moleküler ajanlarla birleştirilip birleştirilemeyeceğini de netleştirebilir. Daha geniş çok merkezli prospektif çalışmalar, standartlaştırılmış tedavi protokolleri ve uzun vadeli takip analizleri, güvenliği doğrulamak, tedavi parametrelerini geliştirmek ve BEST'in damar malformasyonları için standartlaştırılmış bir tedavi yöntemi olarak tesis edilmesi nihayetinde gerekecektir.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Bleomycin medac	Medac		İlaç
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Elektroporasyon cihazı
Elektrotlar N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	İğne sıralı elektrot
Elektrotlar N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Altıgen elektrot
Elektrotlar F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	İğne sıralı elektrot
SonoVue	Elektrotlar F-20-NL	519526	Sülfür heksaflorür mikrokabarcıklar ultrason kontrast maddesi