Burada, yaşlı hastalarda primer mesane büyük hücreli nöroendokrin karsinom tanısı için idrar sitolojisini, histopatolojiyi ve immünohistokimyayı entegre eden standartlaştırılmış bir tanı protokolü sunuyoruz.
Olgu sunumu
Mesane Büyük Hücreli Nöroendokrin Karsinomu (LCNEC): Eksfoliye Sitoloji ve Patolojik Özelliklerin Sunulduğu Bir Olgu Sunumu
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Mesanenin primer büyük hücreli nöroendokrin karsinomu (BHKNK), klinik tanı ve tedavi açısından büyük zorluklar çıkaran, prognozu kötü, son derece nadir ve oldukça agresif bir malignitedir. 8 ayı aşkın süredir devam eden tekrarlayan makroskobik hematürinin yanı sıra idrar sıklığı, idrar aciliyeti ve lumbosakral ağrı ile başvuran 77 yaşındaki bir erkek hastanın vakasını bildiriyoruz. Görüntüleme, posterior mesane duvarında patognomonik görüntüleme bulguları olmaksızın büyük bir yumuşak doku kitlesi ortaya çıkardı. İdrar eksfolyatif sitolojisinde; büyük hücre boyutuna, yüksek nükleositoplazmik orana, az sitoplazmaya ve belirgin nükleer atipiye sahip atipik tümör hücreleri saptandı. İleri yaş ve mevcut çok sayıda komorbidite nedeniyle hastaya transüretral mesane tümörü rezeksiyonu uygulandı. Histopatolojik olarak tümör; belirgin atipiye, aktif mitoza, fokal nekroza ve intravasküler tümör trombuslarına sahip büyük poligonal hücrelerden oluşan, organoid mimarili difüz tabakalar şeklinde düzenlenmişti. İmmünohistokimyasal olarak CK-Pan paranükleer noktasal bir ekspresyon paterni gösterdi; nöroendokrin belirteçler INSM1, Syn ve CD56 difüz pozitiflik verdi; Ki-67 yüksek proliferasyon indeksi gösterdi ve P53 difüz güçlü ekspresyon sergiledi. Primer mesane BHKNK nihai tanısı, entegre morfolojik ve immünohistokimyasal bulgularla doğrulanırken, preoperatif kontrastlı BT ile cT3N0M0 (Amerikan Kanser Ortak Komitesi, AJCC 8. baskı) şeklinde ileri bir klinik evre belirlendi. Hasta postoperatif adjuvan kemoterapi aldı ve genel durumun gözlem süresince stabil seyretmesine rağmen 3. ay takibinde tümör nüksü saptandı. Bu vaka, mesane BHKNK'nin spesifik klinik ve görüntüleme bulgularının olmadığını göstermektedir. İdrar eksfolyatif sitolojisi, üriner sistemdeki yüksek dereceli malign hücrelerin saptanmasında değerli, non-invaziv bir yardımcı araçken; histopatoloji ve immünohistokimyanın kombinasyonu kesin tanı için altın standart olmaya devam etmektedir. Cerrahi rezeksiyon ile kombine edilen kişiselleştirilmiş kemoterapi ana terapötik rejimi oluşturmakta olup, bu oldukça agresif tümör için yakın uzun süreli takip vazgeçilmezdir. Terapötik stratejileri optimize etmek ve hasta prognozunu iyileştirmek için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır.
Giriş
Mesane kanseri çeşitli histolojik alt tipleri içerir ve bunlar arasında mesanenin primer nöroendokrin karsinomu, tüm mesane kanserlerinin %1'inden daha azını oluşturur. DSÖ Üriner Sistem ve Erkek Genital Organ Tümörlerinin 5. Sınıflandırması'na göre, mesane nöroendokrin karsinomu dört alt tipe ayrılır: küçük hücreli nöroendokrin karsinom (SCCB), büyük hücreli nöroendokrin karsinom (LCNEC), iyi diferansiye nöroendokrin tümör ve paraganglioma. Mesane nöroendokrin karsinomlarının çoğu küçük hücreli tiptedir; buna karşılık primer mesane LCNEC, güçlü invazivlik, hızlı progresyon ve yüksek metastaz riski ile karakterize, son derece nadir görülen, yüksek dereceli bir nöroendokrin karsinomdur. Tipik olarak ileri bir klinik evrede teşhis edilir ve son derece kötü bir uzun dönem prognozu ile ilişkilidir1,2. Düşük insidansı, spesifik olmayan klinik bulguları ve görüntüleme özellikleri ile yayınlanmış klinik verilerin azlığı nedeniyle, mesane LCNEC'in teşhisi ve yönetimi zorlayıcı olmaya devam etmektedir.
Pelvik bilgisayarlı tomografi, sistoskopi ve cerrahi biyopsi ile karşılaştırıldığında, idrar eksfolyatif sitolojisi non-invazivdir, düşük maliyetlidir ve özellikle invaziv incelemeleri tolere edemeyen, birden fazla altta yatan hastalığı olan yaşlı hastalar için malign hücrelerin ön tespiti ve postoperatif takip için uygundur; ancak tek başına tümör evrelemesini tanımlayamaz.
Yakın zamanda mesane LCNEC tanılı yaşlı bir hastayı kabul ettik ve klinisyenlerin bu nadir hastalık hakkındaki farkındalığını artırmayı ve bu tümörün standardize edilmiş tanısal iş akışı için bir referans sağlamayı amaçlayarak vakayı şu şekilde rapor ediyoruz.
Olgu sunumu:
77 yaşında erkek bir hasta, 8 ayı aşkın süredir devam eden tekrarlayıcı makroskobik hematüri şikayetiyle 16 Kasım 2024 tarihinde hastaneye yatırılmıştır. Hastada, ara sıra kan pıhtılarının eşlik ettiği orta hacimli makroskobik hematürinin yanı sıra pollaküri, urinary urgency ve lumbosakral ağrı mevcutken; dizüri, abdominal distansiyon, titreme veya ateş saptanmamıştır. Semptomlar, ampirik anti-enfeksiyon ve hemostatik tedavinin ardından tekrarlamıştır. Hastanın öyküsünde, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve sol ekstremite motor fonksiyon kaybı ile seyreden kalıcı serebral enfarktüs bulunmakta olup, herhangi bir ilaç alerjisi veya geçirilmiş cerrahi öyküsü yoktur. Hastalık seyri sırasında belirgin bir vücut ağırlığı kaybı kaydedilmemiştir.
Yatıştaki fiziksel muayene
Yatış sırasındaki vital bulgular şu şekildedir: vücut sıcaklığı 36.6 °C, kalp hızı 82 beats/min, solunum sayısı 20 breaths/min ve kan basıncı 140/79 mmHg. Fizik muayenede, anormal pulmoner rallerin eşlik etmediği fıçı göğüs tespit edilmiştir. Abdomen düz ve yumuşaktı; hassasiyet, rebound hassasiyeti, palpabl kitle veya yer değiştiren matite saptanmadı. Böbrekler üzerinde perküsyonla hassasiyet tespit edilmedi. Mesane ve üreter bölgelerinde hassasiyet yoktu ve dış üretral meatusunda kanama gözlenmedi. Dijital rektal muayenede, palpabl pelvik kitle veya anormal rektal kanama olmaksızın evre II benign prostat hiperplazisi saptandı.
Ameliyat öncesi göğüs ve abdominopelvik kontrastlı BT, posterior mesane duvarından kaynaklanan, transmural mesane duvarı infiltrasyonu şüphesi olan ve ekstravizikal tümör yayılımı olasılığına işaret eden görüntüleme bulguları ile birlikte sol üreteral ostium tutulumu gösteren kitle şeklinde bir yumuşak doku lezyonu ortaya koymuştur. Tüm torakoabdominal görüntülemede pelvik lenfadenopati veya uzak organ metastatik lezyon saptanmamıştır. Buna göre, hastanın tümörüne AJCC 8. baskı mesane kanseri evreleme kriterlerine göre klinik TNM evresi (cT3N0M0) atanmıştır. Özellikle, transüretral mesane tümörü rezeksiyonu (TURBT) yoluyla yalnızca fragmante doku örnekleri elde edilmiş olup, bu örneklerde tam kat sağlam mesane duvarı dokusu bulunmamaktadır; bu nedenle, ameliyat sonrası resmi patolojik pTNM evrelemesi tamamlanamamıştır.
Tanı, değerlendirme ve plan:
Hastanın tekrarlayan makroskobik hematürisi ve klinik belirtileri göz önüne alındığında, öncelikle intravezikal lezyonları belirlemek için görüntüleme düzenlendi. Malign hücrelerin taranması amacıyla rutin idrar tetkikleri ve idrar sedimentinin eksfolyatif sitolojisi de yapıldı. Hastanın ileri yaşı ve kardiyopulmoner komorbiditelerinin yanı sıra cerrahi toleransının düşük olması nedeniyle, hemostaz sağlamak ve lezyonun patolojik doğasını netleştirmek amacıyla transüretral vezika rezeksiyonu (TURBT) planlandı. Kesin tanıyı doğrulamak ve sonraki tedavi stratejisinin belirlenmesine rehberlik etmek için postoperatif histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemeler düzenlendi.
Protokol
Bu çalışma, bağlı bulunulan hastanenin Etik Kurulu tarafından onaylanmış (Onay No. 2026-015) ve Fujian Eyalet Bilim ve Teknoloji Departmanı'nın 2025 Bilim ve Teknoloji Personel Eğitim Projesi (Hibe No. 2025350709) tarafından desteklenmiştir. Tüm klinik incelemeler ve cerrahi müdahaleler öncesinde hastadan ve ailesinden yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
Bu protokol boyunca kullanılan tüm reaktifler, cihazlar ve sarf malzemeleri, ayrı olarak yüklenen Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.
1. Görüntüleme incelemesi
- Göğüs ve tüm abdominal bilgisayarlı tomografi (BT), 64 kesitli spiral BT tarayıcı kullanılarak gerçekleştirildi. Tarama parametreleri şu şekilde ayarlandı: 120 kVp, görüş alanı 37.5 × 37.5 cm, kesit kalınlığı 5.0 mm. İteratif rekonstrüksiyon uygulandı ve mesane duvarı lezyonlarını, tümör kapsamını ve potansiyel uzak organ metastazlarını değerlendirmek için koronal ve sagital planlarda çok düzlemli rekonstrüksiyon (MPR) yapıldı.
- Tüm görüntüleme verileri iki kıdemli radyolog tarafından bağımsız olarak yorumlandı ve konsensüs tartışması yoluyla ortak bir tanısal sonuca varıldı.
2. İdrar incelemesi ve eksfolyatif sitoloji tespiti
- İdrar bilirubinojen, keton cismi, gizli kan, protein ve diğer göstergelerin seviyelerini belirlemek ve idrarın fiziksel ve kimyasal özelliklerini gözlemlemek için rutin idrar incelemesi yapıldı.
- İdrar sedimenti eksfolyatif sitoloji incelemesi (Wright-Giemsa boyaması) için idrar, oda sıcaklığında 400 g bağıl santrifüj kuvvetinde 5 dk boyunca santrifüj edildi, süpernatant aspire edilerek atıldı ve yayma preparatı hazırlamak için 0,2 mL idrar sedimenti alındı.
- Yayma preparatı hazırlama işlemi, viskozite referans alınarak kan yayma yöntemine göre gerçekleştirildi. Yaymanın doğal olarak havada kurumasıyla birlikte Wright-Giemsa boyaması yapıldı: Sabitleme için Solüsyon A yaymaya 3 dk boyunca uygulandı, ardından 1:2 oranında Solüsyon B tamponu eklenerek 5 dk inkübe edildi.
- Yıkama işlemi için 2 dk boyunca yavaş ve paralel akan musluk suyu kullanıldı; hücre dökülmesini ve boyamanın solmasını önlemek için yayma yüzeyine doğrudan dikey yıkamadan ve aşırı yıkama süresinden kaçınıldı. Durulamadan önce boyama solüsyonu dökülmedi.
- Boyanan yaymalar, iki kıdemli sitolog tarafından ışık mikroskobu altında incelendi ve hücrelerin morfolojik özellikleri kaydedilip analiz edildi.
3. Histopatolojik İnceleme
- Rezeke edilen tümör dokusu %10 nötr tamponlu formalinle tespit edildi, rutin işlemden geçirildi ve parafine gömüldü. 3–5 µm kalınlığında seri kesitler alındı ve ardından 60 °C'de 120 dk boyunca pişirildi.
- Ksilen ve dereceli etanol ile standart deparafinizasyon ve rehidrasyon işlemlerinin ardından, kesitler hematoksilin-eosin (HE) ile boyandı ve histopatolojik morfolojik özelliklerin değerlendirilmesi için ışık mikroskobu altında incelendi.
4. İmmünohistokimyasal Tespit
Tüm primer antikorlar için eksiksiz meta veriler (klon numarası, üretici, katalog numarası, çalışma dilüsyonu, saptama sistemi ve eşleştirilmiş pozitif/negatif doku kontrolleri dahil) ekteki Materyal Tablosu'nda tam olarak listelenmiştir.
- CK-Pan, CK8/18, INSM1, Sinaptofizin (Syn), CD56, Ki-67 ve P53 belirteçleri için seri parafin kesitlerinde immünohistokimyasal (IHC) boyama gerçekleştirilmiştir. Antijen geri kazanımı, bir basınçlı pişiricide EDTA tamponu (pH 8.0) kullanılarak yapılmıştır; buhar çıkana kadar 1600 W/210 °C'de ısıtılmış, ardından 260 dk boyunca 800 W/130 °C'de tutulmuştur.
- Endojen peroksidaz aktivitesi bloke edildikten sonra, tüm primer antikorlar oda sıcaklığında 30 dk boyunca inkübe edilmiş ve ardından ilgili sekonder antikor inkübasyonu yapılmıştır. Boyama yoğunluğunu kontrol etmek amacıyla, sürekli mikroskobik izleme altında DAB kromojenik reaksiyonu oda sıcaklığında 1–10 dk boyunca gerçekleştirilmiştir.
- Boyanan tüm kesitler, her bir biyobelirtecin pozitif ekspresyon konumunu ve pozitiflik oranını belirlemek amacıyla iki kıdemli patolog tarafından bağımsız olarak değerlendirilmiştir.
5. Biyogüvenlik ve atık bertarafı
- Hasta idrar örnekleri ve rezeke edilen tümör dokuları dahil olmak üzere tüm biyolojik örnekler, hastane biyogüvenlik yönetim spesifikasyonlarına kesinlikle uygun olarak işlenmiştir. Tüm deneysel prosedürler, süreç boyunca kişisel koruyucu ekipman kullanılarak standardize bir patoloji laboratuvarında gerçekleştirilmiştir.
- Artık idrar örnekleri, parafin kalıntıları, boyalı lamlar ve kontamine sarf malzemeleri gibi biyolojik atıklar sınıflandırılmış, mühürlenmiş ve tıbbi biyotehlike atığı olarak bertaraf edilmiştir. Çevresel kirliliği önlemek amacıyla formaline sabitleyici, ksilen, etanol, EDTA tamponu, Wright-Giemsa boyama solüsyonu ve DAB kromojenik solüsyonu dahil olmak üzere kimyasal atıklar, özel kimyasal atık konteynerlerinde ayrı olarak toplanmıştır.
- Tüm atıklar, biyogüvenlik ve çevre koruma düzenlemelerine tam uyum sağlanarak, yetkin bir tıbbi atık bertaraf kurumu tarafından tek tip olarak geri dönüştürülmüş ve işlenmiştir.
Sonuçlar
Görüntüleme, idrarın eksfolyatif sitolojisi, histopatoloji ve immünohistokimyanın birleştirilmiş bulguları, primer mesane büyük hücreli nöroendokrin karsinomun (LCNEC) kesin tanısının konulmasını sağlamıştır. İdrar sitolojisi, malign atipik hücrelerin non-invaziv olarak tanımlanmasına olanak tanımış, histopatoloji karakteristik nöroendokrin tümör morfolojisini göstermiş ve immünohistokimya nöroendokrin diferansiyasyonu ve yüksek proliferatif aktiviteyi doğrulamıştır. Tanısal özet tablosu, doğru ve tekrarlanabilir tanıyı desteklemek amacıyla tüm modalitelerdeki temel sonuçları bir araya getirmektedir (Tablo 1).
Görüntüleme inceleme sonuçları
Göğüs ve tüm abdominal BT incelemeleri şu bulguları ortaya koymuştur: 1. Sol alt akciğerde hafif inflamatuar lezyonlar ve amfizeme eşlik eden kronik bronkopulmoner hastalık; 2. Her iki akciğerde çok sayıda küçük, kalsifiye odak; 3. Mesanenin posterior duvarından kaynaklanan ve mesane lümenine doğru uzanan, yaklaşık 73 × 74 × 65 mm boyutlarında büyük bir yumuşak doku kitlesi. Kitle, ortalama 38 HU CT değeri ile heterojen yoğunluk, düzensiz kenarlar, kısmi kalsifikasyon ve sol üreteral orifis tutulumu sergilemekte olup, transmural mesane duvarı infiltrasyonu ve perivezikal adipoz doku tutulumu şüphesi taşımaktadır. 4. Minor prostatik kalsifikasyonlar; 5. Karaciğerde çok sayıda basit kistik lezyon (Şekil 1). Göğüs ve abdomende belirgin bölgesel lenf nodu büyümesi veya uzak metastatik lezyon saptanmamıştır. Görüntüleme sadece mesane yer kaplayan bir lezyon göstermiş olup, tam kat mesane duvarı penetrasyonunu ve perivezikal yağ invazyonunu doğrulayacak patognomonik radyolojik özellikler bulunmamaktadır. Transmural infiltrasyon ve potansiyel perivezikal yağ tutulumuna işaret eden görüntüleme bulgularına dayanarak, şüphelenilen klinik evre cT3N0M0'dır.
İdrar muayenesi sonuçları
Ameliyat öncesi rutin idrar testleri; spesifik gravite 1.015 ve pH 5.0 ile birlikte urobilinogen 3+, keton cisimcikleri 3+, gizli kan 3+, protein 3+, nitrit pozitif ve lökosit esteraz 3+ sonuçlarını göstermiştir. İdrar örneği, hematüri ile uyumlu şekilde makroskobik olarak kırmızı ve bulanıktı. Mikroskobik inceleme, anormal üriner sistem hücrelerinin varlığını düşündürmüş ve idrar sedimentinin eksfolyatif sitolojisi ayrıca gerçekleştirilmiştir.
İdrar eksfolyatif sitolojisinin ışık mikroskobik incelemesi, değişken agregasyon paternleri sergileyen malign atipik hücreleri ortaya çıkarmıştır: tek bir atipik hücre (Şekil 2A); üç tümör hücresinden oluşan küçük kümeler (Şekil 2B) ve yoğun paketlenmiş, masif tümör hücresi agregatları (Şekil 2C). Bu hücreler; düzensiz morfoloji, sitoplazmik uzantılar ve vakuoller içeren kısıtlı bazofilik sitoplazma, belirgin şekilde genişlemiş düzensiz çekirdekler, kaba granüler kromatin ve belirgin nükleoller sergilemiş olup, bu bulgular yüksek dereceli malign atipya ile uyumludur.
Histopatolojik sonuçlar
Transüretral mesane tümörü rezeksiyonu (TURBT) ile elde edilen örnekler hematoksilin-eozin (HE) boyamaya tabi tutulmuştur. Tümör dokuları diffüz sayfa benzeri ve organoid düzenlemeler sergilemiştir (Şekil 3A); stromal damarlar içerisinde intravasküler tümör trombusları görülmüş (Şekil 3B) ve lezyon boyunca bol miktarda yaygın stromal mikrodamarlara eşlik etmiştir. Tümör hücreleri, belirgin hücresel atipi, bol sitoplazma ve kaba granüler kromatin içeren büyük ve poligonal yapıda bulunmuştur (Şekil 3C). Yüksek büyütmede, tümör hücreleri belirgin nukleoller ve sık atipik mitotik figürler göstermiş, ayrıca fokal vasküler invazyon kaydedilmiştir (Şekil 3D). TURBT örneği, örneklenen materyalde en az patolojik T2'ye karşılık gelen muscularis propria'ya tümör invazyonu göstermiştir; parçalı rezeksiyon örneklerinde sağlam tam kalınlıkta mesane duvarı ve perivezikal adipöz doku yer almadığı için daha yüksek patolojik T evrelemesi değerlendirilememiştir. TURBT rezeksiyonundan elde edilen sekiz formalinle fikse edilmiş parafin gömülü (FFPE) doku bloğu işlenmiş ve tüm seri histolojik kesitler iki kıdemli patolog tarafından bağımsız olarak incelenmiştir. Örneklenen tüm kesitlerde küçük hücreli nöroendokrin karsinom, konvansiyonel ürotelyal karsinom veya skuamöz hücreli karsinoma ait morfolojik odak saptanmamıştır. Yalnızca sunulan TURBT örnekleriyle sınırlı olan tanı, idrar torbasının büyük hücreli nöroendokrin karsinomudur; primer tümörün örneklenmemiş bölgelerinde yer alan karışık divergent histolojik komponentler tamamen dışlanamaz.
İmmünohistokimyasal sonuçlar
Tümör fenotipini daha ayrıntılı olarak belirlemek amacıyla transüretral mesane tümörü rezeksiyonundan (TURBT) elde edilen örnekler immünohistokimyasal boyamaya tabi tutuldu. Tümör hücreleri, pan-sitokeratin (CK-Pan) için noktasal paranükleer ekspresyon gösterdi (Şekil 4A); düşük moleküler ağırlıklı sitokeratin CK8/18 ise kısmi sitoplazmik pozitiflik sergiledi. Nöroendokrin markörler arasında, INSM1 nükleer ekspresyon gösterdi (Şekil 4B); Syn sitoplazmik pozitiflik sergiledi (Şekil 4C); CD56 ise odaklanmış sitoplazmik boyama ile birlikte temel olarak membran pozitifliği gösterdi (Şekil 4D). Ki-67 proliferasyon indeksi, "hot spot" bölgelerinde yaklaşık %80 olarak saptandı ve bu durum yüksek tümör proliferatif aktivitesini işaret etti (Şekil 4E). P53, tümör hücrelerinin yaklaşık %80'inde yaygın güçlü pozitiflik sergileyerek mutant tip ekspresyonuna işaret etti (Şekil 4F).
Şekil 1Mesanenin CT görüntüsü. Mesane arka duvarından kaynaklanan, intravezikal protrüzyon, heterojen yoğunluk ve fokal kalsifikasyon gösteren yumuşak doku lezyonu izlenmektedir. BT'de belirgin lenf nodu büyümesi veya uzak metastatik lezyon saptanmamıştır.
Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Ameliyat öncesi idrar eksfolyatif sitolojisi (Wright-Giemsa boyaması, 1000×). (A–C) İmmerziyon objektifi altında ameliyat öncesi idrar eksfolyatif sitolojik örneklerinin temsilci alanları. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 3: Histopatolojik mikroskobik morfoloji (HE boyama). (A) Tümöre özgü büyüme paterni (100×). (B) Stromal damarlar içinde intravasküler tümör trombüsü (100×). (C) Atipik tümör hücrelerinin morfolojisi (200×). (D) Atipik mitotik figürler ve fokal vasküler invazyon (400×). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: İmmünohistokimyasal boyama sonuçları. (A) CK-Pan immünohistokimyasal boyama (400×); (B) INSM1 immünohistokimyasal boyama (400×); (C) Syn immünohistokimyasal boyama (400×); (D) CD56 immünohistokimyasal boyama (400×); (E) Ki-67 immünohistokimyasal boyama (400×); (F) P53 immünohistokimyasal boyama (400×). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Tanısal Modalite | Temel Bulgular | |||
| Bilgisayarlı Tomografi (BT) | Posterior mesane duvarından kaynaklanan ve mesane lümenine doğru uzanan, fokal intralesiyonal kalsifikasyonların eşlik ettiği 73 × 74 × 65 mm boyutlarında heterojen bir yumuşak doku kitlesi izlenmektedir. Abdominal ve torasik taramalarda pelvik lenf nodu büyüklüğü veya uzak visceral metastaz saptanmamıştır. | |||
| İdrar Eksfolyatif Sitolojisi | İdrar sedimentinde; yüksek nükleositoplazmik oran, seyrek bazofilik sitoplazma ve belirgin nükleollerle birlikte kaba kümeler halinde kromatin içeren malign büyük atipik hücreler gözlemlenmiştir. Tümör hücreleri; izole tek hücreler, küçük üç hücreli kümeler ve büyük kompakt hücre agregaları şeklinde mevcuttur. Sitoloji, LCNEC için alt tipe özgü özellikler göstermeyen, yüksek dereceli malign ürotelyal lezyona işaret etmektedir. | |||
| Histopatoloji (HE boyama) | Tümör dokuları, difüz sayfa benzeri ve tipik nöroendokrin organoid paternlerde büyümektedir. Lezyonlar; belirgin nükleer atipinin, sık mitotik figürlerin, fokal tümöral nekrozun ve intralüminal vasküler tümör trombüslerinin eşlik ettiği, zengin interstisyel mikrovasküler proliferasyonla birlikte seyreden büyük poligonel neoplastik hücrelerden oluşmaktadır; mikst ürotelyal veya skuamöz karsinom bileşenlerine rastlanmamıştır. | |||
Tablo 1: Görüntüleme, Sitoloji, Histopatoloji ve İmmünohistokimya Boyunca Tanısal Bulguların Özeti. Tablo, doğru ve tekrarlanabilir tanıyı desteklemek için tüm modalitelerdeki temel sonuçları entegre etmektedir.
Tartışma
Mesane kanseri, genitoüriner sistemin en yaygın malign tümörlerinden biridir ve sıklıkla yaşlı erkeklerde görülür. Son otuz yılda, Çin'de mesane kanseri insidansı kademeli olarak artarak küresel ortalamayı aşmış olup, mortalite riski ilerleyen yaşla birlikte önemli ölçüde artmaktadır3,4,5. Mesanenin primer büyük hücreli nöroendokrin karsinomu (LCNEC), ilk kez 1986'da tanımlanmış, nadir görülen, yüksek dereceli bir alt tiptir ve yüksek agresiflik ile kötü genel prognoz ile karakterizedir6. Ağırlıklı olarak 50 yaşın üzerindeki erkekleri etkiler ve erkek-kadın oranı yaklaşık 4:1'dir6. Mesane LCNEC vakalarının yaklaşık %50'si, ürotelyal karsinom veya skuamöz hücreli karsinom ile kombine edilmiş mikst tümörler olarak karşımıza çıkarken, saf LCNEC son derece nadirdir7,8. Mesane LCNEC'nin hücresel kökeni tartışmalı olmaya devam etmektedir; önerilen kökenler arasında submukozal nöroendokrin hücreler, ürotelyal metaplazi veya urakal epitel hücreleri yer almaktadır7,8.
Mesane LCNEC'nin spesifik klinik belirtileri yoktur ve en yaygın başlangıç semptomu ağrısız makroskobik hematüridir. Bazı hastalar ayrıca, erken klinik tanıyı genellikle geciktiren üriner frekans, üriner aciliyet, pelvik rahatsızlık veya paraneoplastik sendromlar ile başvururlar. Görüntüleme ile tümör boyutu ve lokal kapsam belirlenebilir, ancak spesifik olmayan radyolojik özellikler nedeniyle patolojik alt tip doğrulanamaz. Sinsi başlangıçlı erken semptomlar nedeniyle vakaların çoğu ileri evrede teşhis edilir ve bazıları lokal invazyon veya metastatik hastalık ile başvurur; bu da genellikle kötü bir prognoza yol açar9,10,11,12. Bu klinik özellik ile uyumlu olarak, hastamızda transmural mesane duvar infiltrasyonu ve potansiyel perivezikal adipoz doku tutulumunu düşündüren BT görüntüleme bulguları ve saptanan sol üreteral ostial infiltrasyon temelinde, klinik cT3N0M0 şüpheli olarak atanan primer bir mesane LCNEC mevcuttu; kesitsel görüntülemede, ileri klinik tümör evrelemesi ile uyumlu olarak regional lenfadenopati veya uzak metastatik lezyon saptanmamıştır. İdrar eksfolyatif sitolojisi, histopatoloji ve immünohistokimyanın kombine uygulaması, yüksek dereceli malign ürotelyal hücrelerin ön tanımlamasını ve kesin patolojik tanıyı kolaylaştırır.
Histolojik olarak LCNEC, organoid ve rozet benzeri düzenlemeler dahil olmak üzere tipik nöroendokrin mimari sergiler. Tümör hücreleri, kaba kromatin, belirgin nukleoller ve sık mitozlarla karakterize olup, çapları genellikle üç lenfositinkinden daha büyüktür; ayrıca sıklıkla fokal hemoraji ve nekroz görülür. LCNEC yaygın olarak Syn, CD56, CgA ve INSM113,14 dahil olmak üzere nöroendokrin markerları eksprese eder. Tipik morfolojik özelliklerin en az bir nöroendokrin marker için pozitiflikle birlikte görülmesi tanıyı destekler. CK-Pan dahil olmak üzere epitelyal markerlar da sıklıkla eksprese edilir. Ultrastrüktürel olarak, sitoplazmik nöroendokrin granüller tanımlanabilir.
Mevcut vakada, göğüs ve abdominal BT'de lenfadenopati veya uzak metastatik lezyon saptanmamış olup, bu durum sistemik yayılım olmaksızın primer mesane kökenini desteklemiştir. Malign ürotelyal hücrelerin ön değerlendirmesi için uygun, basit ve noninvaziv bir test olan eksfolyatif sitoloji için taze orta akım idrar örneği toplanmıştır.
Mesane LCNEC, tümör hücrelerini idrara kolayca döktüğünden, sitolojik inceleme yoluyla yüksek dereceli atipik hücrelerin tespitine olanak tanır. Ancak LCNEC, yüksek dereceli urothelial karsinom ve diğer mesane maligniteleri arasında morfolojik örtüşme mevcuttur. Sadece idrar sitolojisi ile kesin patolojik alt tip teyit edilemez ve bu yöntem yalnızca yardımcı bir tanı yöntemi olarak hizmet eder; kesin tanı tamamen histopatolojiye ve immünohistokimyaya dayanır. Bu vakadaki sitolojik bulgular, nöroendokrin tümör fenotipi ile uyumlu, yüksek dereceli malign atipyayı yansıtmıştır.
Ameliyat sonrası histopatoloji, nöroendokrin neoplazmlar için tipik olan difüz sayfa benzeri büyümeyi ve organoid yapıları göstermiştir. Tümör hücreleri belirgin atipi, aktif mitozlar, fokal nekroz ve fokal intravasküler tümör tromboları ile birlikte büyük ve poligonaldı. İmmünohistokimyasal olarak tümör hücreleri paranükleer noktasal CK-Pan ekspresyonu, pozitif nöroendokrin belirteçler (INSM1, Syn, CD56), yüksek bir Ki-67 proliferasyon indeksi ve mutant P53 ekspresyonu göstermiştir. Bu immünohistokimyasal profiller, örneklenen tümör hücreleri içinde konvansiyonel ürotelyal veya skuamöz epitelyal diferansiyasyonu desteklememektedir; negatif melanom, lenfoid ve mezenşimal belirteçler ise ilgili ayırıcı tanıları dışlamaktadır.
Günümüzde, mesane LCNEC tedavisi için birleştirilmiş uluslararası bir kılavuz bulunmamaktadır. Cerrahi ve kemoterapiyi birleştiren multidisipliner tedavi ana akım stratejidir. TURBT, radikal sistektomiyi tolere edemeyen, birden çok komorbiditesi olan yaşlı hastalar için uygulanabilir bir seçenektir15,16,17. Özellikle TURBT, yalnızca kısmi doku örnekleri sağlar ve tam TNM evrelemesini destekleyemez. Mevcut vakada, yalnızca görüntüleme tabanlı klinik cT3N0M0 evrelemesi atanabilmiştir. Parçalı TURBT doku örnekleri, invazyon derinliğinin doğru değerlendirilmesi için gereken sağlam tam kat mesane duvarı tabakalarını yakalayamadığı için tam patolojik pTNM evrelemesi mümkün olmamıştır; bu durum, mesane maligniteleri için transüretral biyopsi/rezeksiyonun rutin klinik kısıtlamalarıyla uyumludur. Bu vakada, hasta TURBT sonrası adjuvan kemoterapi almış ve genel durumunun stabil olduğu 3 aylık takipte tümör nüksü tespit edilmiştir.
İdrar sitolojisi ve immünohistokimyasal sonuçların yanlış tanılandığını önlemek için standardize edilmiş numune işleme, yayma preparat hazırlama, boyama kalite kontrolü ve deneyimli patolojik yorumlama kritik öneme sahiptir. Sıkı prosedürel standardizasyon, nadir görülen mesane nöroendokrin tümörleri için tanısal doğruluğun artırılmasına yardımcı olur.
Bu çalışma, tek vakalı bir rapor olması nedeniyle doğal sınırlamalara sahiptir. Örneklem boyutu küçüktür; uzun vadeli sağkalım ve nüks sonuçları için daha geniş kapsamlı bir takip gerekmektedir. Tanı kriterlerini birleştirmek ve tedavi rejimlerini optimize etmek için geniş örneklemli prospektif çalışmalara hâlâ ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak, primer mesane LCNEC, nadir görülen ancak oldukça agresif bir malignitedir. İnvaziv olmayan idrar eksfolyatif sitolojisi, yüksek dereceli malign ürotelyal hücrelerin belirlenmesi için değerli bir yardımcı testtir; buna karşın, immünohistokimya ile kombine edilen histopatoloji kesin tanı için altın standart olmaya devam etmektedir. Çok sayıda eşlik eden hastalığı bulunan bu yaşlı hastaya, transüretral rezeksiyonla birlikte intravezikal terapötik instillasyon ve titiz bir uzun süreli takip uygulanmıştır. Bu tek vakadan genelleştirilebilecek evrensel ve standart bir sistemik kemoterapi rejimi bulunmamaktadır; mesane LCNEC için tedavi stratejilerini optimize etmek adına geniş ölçekli prospektif klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Standart yönetim stratejilerini belirlemek ve hasta prognozunu iyileştirmek için daha fazla klinik çalışmaya gereksinim duyulmaktadır.
Açıklamalar
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemiştir.
Teşekkürler
Bu çalışma, Fujian Eyaleti Bilim ve Teknoloji Departmanı'nın 2025 Bilim ve Teknoloji Personel Eğitim Projesi (No.2025350709) tarafından desteklenmiştir. Hastanın tanı ve tedavi sürecinde görev alan tıbbi personele ve iş birlikleri için hastaya ve ailesine teşekkür ederiz.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| 64 kesitli spiral BT tarayıcı (LightSpeed VCT) | GE Medical Systems, LLC | SFDA(I)20113300100; Seri No.: VCTC1001CT | |
| Anti-CD56 antikoru | AnBiPing | 1216241224 | |
| Anti-CK-Pan antikoru | AnBiPing | 0714251118 | |
| Anti-CK8/18 antikoru | AnBiPing | 0827240911 | |
| Anti-INSM1 antikoru | AnBiPing | 1122241126 | |
| Anti-Ki-67 antikoru | AnBiPing | 0209260320 | |
| Anti-P53 antikoru | AnBiPing | 0105260121 | |
| Anti-Sinaptofizin (Syn) antikoru | AnBiPing | 0819250901 | |
| DAB kromojenik kit | AnBiPing | T2603001 | |
| EDTA tamponu | AnBiPing | 1224251225 | |
| Fleksibil sistoskop | RUIDE | 069772520300066 | |
| Hematoksilen-eozin (HE) boyama kiti | JinShengLai | 2025102178, 2025061277 | |
| Nötral tamponlu formalin fiksatifi | TongHe Bio | 20260301 | |
| Rezektoskop sistemi | Zhuhai Simai Technology Co., Ltd. | 1550085C | |
| Wright-Giemsa boyama solüsyonu | BASO Diagnostics Inc., Zhuhai | C240807 | |
| Ksilen | FuYu Chemical | 20260201F |
Kaynaklar
- Moch H, et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A. Eur Urol. 2022;82(5):458–468.
- Raspollini MR, et al. News in the classification of WHO 2022 bladder tumors. Pathologica. 2023;115(1):32–40.
- Wei YG, et al. Analysis of the incidence and mortality of bladder cancer in urban and rural residents of Shandong Cancer Registry in 2018. Chin J Cancer Prev Treat. 2024;31(20):1240–1244.
- Yu L, et al. Incidence and mortality trends of bladder cancer in China based on age-period-cohort model. Mod Prev Med. 2022;49(23):4253–4258.
- Ji XC, Guo HY, Wang W. Incidence trend of bladder cancer in China from 1990 to 2019: an age-period-cohort analysis. J Jining Med Univ. 2023;46(2):90–95.
- Pusol T, Zorzi MG, Morichetti D. "Pure" primary large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Turk Patoloji Derg. 2013;29:241–245.
- Gupta S, et al. High grade neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder treated by radical cystectomy: a series of small cell, mixed neuroendocrine and large cell neuroendocrine carcinoma. Pathology. 2015;47(6):533–542.
- Hata S, Tasaki Y. A case of the large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Case Rep Med. 2013;2013:804136.
- Li HM, Ni JY, Zheng ZG. Clinical and pathological analysis of 6 cases of neuroendocrine carcinoma of the bladder. Zhejiang Pract Med. 2019;24(4):266–270.
- Gong ZX, Xu QG. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder. J Mod Urol. 2022;27(4):59–60.
- Zeng Z, Zhou XJ. Meta-analysis of the diagnostic value of fluorescence in situ hybridization in bladder cancer. Chin J Pathol. 2010;39(2):75–78.
- Yang B, et al. A case report of large cell neuroendocrine carcinoma of the ureter and bladder with literature review. Chin J Urol. 2018;39(2):95–98.
- Colarossi C, Pino P, Giuffrida D. Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) of the urinary bladder: a case report. Diagn Pathol. 2013;8:19.
- Xia K, et al. Clinical characteristics, treatment strategy, and outcomes of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder: a case report and systematic review of the literature. Front Oncol. 2020;10:1291.
- He ZL, Liu LL, Chen SL. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder accompanied by urothelial carcinoma. Chin J Urol. 2024;45(1):59–60.
- Martín IJ, Vilar DG, Aguado JM. Large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Arch Esp Urol. 2011;64(2):105–113.
- Zare A, Aminirad O, Binesh F. A case of large-cell undifferentiated carcinoma of the bladder. J Surg Case Rep. 2023;2023(12).