$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Son birkaç yüzyılda onkolojide önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, kanser dünya genelinde ölüm ve hastalık yükünün başlıca nedenlerindenbiri olmaya devam etmektedir 1,2. Mevcut klinik yönetim, giderek daha fazla çoklu modal tedavi stratejilerine dayanır; farklı terapötik yaklaşımları birleştirerek etkinliği maksimize ederken hasta sağlıklarını ve genel iyiliğini artırır2. Bu bağlamda, kanser immünoterapisi hızla modern onkolojinin merkezi bir direği haline gelmiştir. Hedefler seçiciliği, sürekli terapötik etkiler, birden fazla tümör tipine uygulanabilirliği, direnç hafifletici kapasite ve diğer tedavilerle uyumluluk gibi avantajları, geniş çapta ilgi çekmiştir. Buna rağmen, klinik uygulaması değişken hasta yanıtı, bağışıklıkla ilgili toksisiteler, kazanılmış direnç, yüksek ekonomik yük ve tedavi izlemedeki sınırlamalar gibi çeşitli faktörlerle sınırlı kalıyor. Bu zorluklar, bu alanda sürekli iyileştirme ve yenilik gerekliliğini vurgulamaktadır. Aynı zamanda, metabolik yeniden programlama kanserin bir özelliği olarak ortaya çıktı ve lipid metabolizması giderek daha fazla ilgi çekti. Lipid alımı, sentezi ve kullanımındaki değişiklikler, tümör hücresinin büyümesi ve hayatta kalması için hayati destek sağlar ve ayrıca terapötik direncin gelişiminderol oynayabilir 3,4. Yeniden programlanmış lipid alımı ve kullanımı kanser hücresi çoğalmasını destekler ve terapötik direnci artırabilir5. Ayrıca, lipid ile ilişkili biyobelirteçler hasta prognozu ve tedaviyanıtıyla ilişkilendirilmiştir 6,7. Artan dikkat gösterilmesine rağmen, kanserde lipid metabolizmasının mekanizmaları ve etkili lipid hedefli tedavilerin geliştirilmesi yeterince anlaşılmamış durumda olup, daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Fosfatidilserin sintazları, PTDSS1 ve PTDSS2, hücre zarlarındaki ana anyonik fosfolipidlerden biri olan fosfatidilserin (PS)8,9,10'un biyosentezinden sorumlu temelenzimlerdir ve membran yapısı ileişlevini korumak için gerekli 8,12,13. Bu enzimler orta derecede ardışık bir benzerliğe sahiptir (~%32)13 ve çoğunlukla endoplazmik retikulum ve mitokondri ile ilişkili membranlarda lokalize olan çoklu transmembranbölgelerine sahiptir 14,15,16. PS, mevcutfosfolipidler 8,9 ile serin değişim reaksiyonu yoluyla üretilir; PTDSS1 tercihen fosfatidilkolin17,18, PTDSS2 ise fosfatidiltenolamin19,20 kullanılarak kullanılır. PTDSS1,dokular 21 boyunca geniş bir şekilde ifade edilirken, PTDSS2 daha sınırlı dağılımla dağılım gösterir; fare beyin nöronları ve testis Sertoli hücrelerinde daha yüksekseviyelere sahiptir 19. Fonksiyonel olarak, PTDSS2 normal testis gelişimi için gereklidir; çünkü erkek nakavt farelerin yaklaşık %10'u kısırlık ve testis boyutunun azalması gösterir; bu fenotip PTDSS1 eksikliği olanfarelerde gözlemlenmemektedir 19. Her iki enzimin tek gen silinmesi canlılığı azaltmasa da, eşzamanlı kayıp embriyonikölümlülüğe yol açar 19,22 ve bu da hücre hayatta kalmasında PS biyosentezinin önemini vurgular. Son kanıtlar, tümörlerde PTDSS1 ve PTDSS2'nin düzensizliğinin, tümörle ilişkili makrofaj infiltrasyonunun değişmesiyle ve meme kanseri hastalarında daha kötü hayatta kalma ile ilişkili olduğunugöstermektedir 23. Bu bulgular toplamda, PTDSS1 ve PTDSS2'nin membran homeostazı için kritik olduğunu ve anormal ekspresyonlarının özellikle kanserde hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Bu çalışma, PTDSS1 ve PTDSS2'nin tümör ifadesi, prognozu, kök durumu, bağışıklık regülasyonu, genomik değişiklikler ve tedavi yanıtı üzerindeki pan-kanser etkilerini sistematik olarak karşılaştırmaktadır. Tek kanser türlerine veya izole lipid metabolizması olaylarına odaklanan önceki çalışmaların aksine, mevcut araştırma çoklu omik verileri entegre ederek fosfatidilserin biyosentezi, tümör bağışıklığı ve kanser ilerlemesi arasındaki olası bağlantıları araştırmaktadır. Analiz, ifade kalıplarını, tümör özellikleri ve bağışık faktörlerle korelasyonları, genomik özellikleri ve ilaç hassasiyeti tahminini içerir. Bu çalışma, PTDSS1 ve PTDSS2'nin farklı malignitlerde fonksiyonel rollerinin anlaşılmasını derinleştirmeyi ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için teorik bir temel ve pratik rehberlik sağlamayı amaçlamaktadır.