Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Araştırma makalesi

Berrak Hücreli Renal Hücreli Karsinomda Potansiyel Bir Prognostik Biyobelirteç Olarak ARHGAP22: Tümör İmmünitesi ve Ko-ekspresyon Ağlarına Bakış

92 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/72307

⸱

3 Eylül 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

Bu makalede

Özet

Bu çalışma, berrak hücreli renal hücreli karsinomda ARHGAP22 ekspresyonunu ve bunun prognoz, klinikopatolojik özellikler, tümör immün mikroçevresi ve bilgisayar tabanlı olarak öngörülen ilaç duyarlılığı ile olan ilişkilerini değerlendirmektedir.

Özet

Berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCC), böbrek kanserinin en yaygın alt tipidir ve önemli bir klinik heterojenlik ile karakterize edilir; bu durum, güvenilir prognostik biyobelirteçlere olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Bu çalışma, The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC) kohortundan elde edilen transkriptomik ve klinik verilerin yanı sıra, harici doğrulama verileri ve Human Protein Atlas'tan (HPA) alınan protein ekspresyon bilgileri kullanılarak ccRCC'de ARHGAP22'nin ekspresyon paterni, prognostik önemi ve immün ilişkili bağlantıları değerlendirmiştir. ARHGAP22 ekspresyonu, tümör ve komşu normal dokular arasında karşılaştırılmış; genel sağkalım, klinikopatolojik özellikler, tümör mikroçevre skorları ve tahmini immün hücre fraksiyonları ile olan ilişkileri analiz edilmiştir. Potansiyel biyolojik ilişkileri karakterize etmek için ko-ekspresyon ve fonksiyonel zenginleştirme analizleri de gerçekleştirilmiştir. ARHGAP22'nin ccRCC dokularında transkriptomik düzeyde anlamlı şekilde yukarı regüle olduğu görülmüş ve buna paralel farklılıklar immünohistokimyasal görüntülerde gözlemlenmiştir. Yüksek ARHGAP22 ekspresyonu, daha kısa genel sağkalım, ileri klinikopatolojik özellikler ve daha yüksek ImmuneScore, StromalScore ve ESTIMATEScore değerleri ile ilişkili bulunmuştur. CIBERSORT tabanlı analiz, yanlış keşif oranı düzeltmesi sonrası, yüksek ekspresyon grubunun M2 makrofajlar ve düzenleyici T hücrelerinin daha yüksek tahmin edilen fraksiyonlarına; naif B hücreleri, dinlenme halindeki mast hücreleri ve aktive dendritik hücrelerin ise daha düşük tahmin edilen fraksiyonlarına sahip olduğunu göstermiştir. Fonksiyonel zenginleştirme analizleri, ARHGAP22 ile ilişkili genleri immün ilişkili süreçler, hücre migrasyonu ile kemokin ve sitokin aracılı sinyal yolaklarına bağlamıştır. Bu bulgular, daha fazla bağımsız klinik ve deneysel doğrulamaya ihtiyaç duyulsa da, ARHGAP22'nin ccRCC'de potansiyel bir prognostik ve immün ilişkili biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir.

Giriş

Berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCC), renal hücreli karsinomun en yaygın histolojik alt tipidir; vakaların yaklaşık %70–80'ini oluşturur ve böbrek kanseri kaynaklı ölümlere önemli ölçüde katkıda bulunur1˒2. Renal hücreli karsinom insidansı son yıllarda genel olarak artmış olup bölgeler arasında belirgin epidemiyolojik farklılıklar göstermektedir. Bilinen risk faktörleri arasında sigara kullanımı, obezite, hipertansiyon ve kronik böbrek hastalığı yer almaktadır3˒4. Berrak hücreli renal hücreli karsinom, belirgin agresifliği ve moleküler heterojenliği ile karakterizedir. Hastaların bir kısmı tanı anında metastatik hastalıkla başvurur; postoperatif nüks ve progresyon ise yaygın olarak görülmeye devam etmektedir2˒5. Moleküler düzeyde, von Hippel–Lindau (VHL) inaktivasyonu ve hipoksiyle indüklenen faktör (HIF) sinyal yolunun sürekli aktivasyonu, ccRCC patogenezindeki temel olaylar olarak kabul edilmekte ve yaygın genomik ve epigenetik değişiklikler eşlik etmektedir6˒7. Hedefli tedaviler ve immünoterapiler ileri evre hastalıkta sonuçları iyileştirmiş olsa da, tedavi yanıtları oldukça heterojen kalmaya devam etmektedir; bu durum, güvenilir prognostik ve immünle ilgili biyobelirteçlere olan ihtiyacı vurgulamaktadır8,9,10.

Rho guanosin trifosfatazlar (Rho GTPazlar); hücre iskeleti yeniden yapılanmasını, hücre polaritesini, adezyonu, migrasyonu ve invazyonu düzenleyen moleküler anahtarlardır ve tümör oluşumu ile kanser progresyonunda çok yönlü rollere sahiptirler11˒12. Tümör hücresi proliferasyonu, apoptozu ve motilitesini düzenlemenin yanı sıra, Rho GTPaz sinyal iletimi anjiyogeneze, inflamatuar yanıtlara ve tümör immün mikroçevresinin yeniden yapılanmasına katkıda bulunur13,14,15. ccRCC'de Rho GTPaz sinyal iletiminin biyolojik önemi giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Rac sinyal iletiminin ccRCC büyümesini ve anjiyojenik geçişi desteklediği bildirilmişken, VHL/HIF kaynaklı ccRCC'nin Rho GTPaz/Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK) yoluna bağımlı olabileceği belirtilmiştir16˒17. Rho GTPaz ile ilişkili gen imzaları ayrıca ccRCC'de kötü prognoz, immünsupresif durum ve immünoterapiye karşı farklı yanıtlarla ilişkilendirilmiş olup, bu yolun tümör progresyonu ile tümör immünitesi arasında önemli bir moleküler bağlantı oluşturabileceğini düşündürmektedir18˒19.

ARHGAP22, Rho GTPaz aktive eden protein (RhoGAP) ailesine ve FilGAP ile ilişkili alt aileye aittir ve öncelikle RhoA–Rac1 aksının antagonistik düzenlenmesinde yer alan Rac-spesifik bir RhoGAP olarak işlev görür20˒21. Protein, bir plekstrin homoloji (PH) alanı ve bir RhoGAP alanı içerir; endozomal lokalizasyon ve plazma membranına taşıma yoluyla Rac aktivitesini düzenleyebilir, böylece lamellipodia oluşumunu, hücre yayılmasını ve migrasyonunu etkiler20˒22˒23. Önceki çalışmalar ARHGAP22'yi sitoskeletal dinamikler, tümör hücresi motilitesi, tümör immün mikroçevresi ve çeşitli malignitelerde potansiyel biyobelirteç rolleri ile ilişkilendirmiştir20,23,24,25. Ancak ccRCC'de ARHGAP22'nin ekspresyon paterni, prognostik önemi, immün ilişkileri ve potansiyel terapötik uygunluğu yetersiz şekilde karakterize edilmiştir. Bu nedenle mevcut çalışma, ARHGAP22'nin prognostik ve immünle ilişkili bir biyobelirteç olarak potansiyel değerini değerlendirmek amacıyla; ccRCC'de ARHGAP22 ekspresyonunun klinikopatolojik progresyon, hasta prognozu, immün infiltrasyon, bilgisayarlı olarak öngörülen ilaç duyarlılığı ve ko-ekspresyon ağları ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Bu çalışma TCGA, HPA ve diğer açık erişimli veri tabanlarından alınan, kamuya açık ve kimliksizleştirilmiş verileri kullanmış olup; yeni insan katılımcı alımı, hayvan deneyleri veya tanımlanabilir kişisel bilgiler içermemektedir. Bu nedenle, ek kurumsal etik onay ve bilgilendirilmiş onam gerekmemiştir. Protokolde kullanılan araçlara ilişkin ayrıntılı bilgiler Materyaller Tablosu'nda sunulmuştur.

1. Genel veri setleri ve biyoinformatik analiz
Halka açık veri setleri kullanılmış olup, insan katılımcıları veya hayvanları içeren doğrudan bir araştırma yürütülmemiştir. Transkriptomik ve klinik veriler The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC) projesinden, protein ekspresyon verileri ise Human Protein Atlas'tan elde edilmiştir. Bu hesaplamalı yaklaşım, büyük ölçekli transkriptomik ve klinik veri setlerinin verimli bir şekilde taranmasına olanak tanımış, aday biyobelirteçlerin ön tanımlamasını desteklemiş ve sonraki deneysel doğrulama çalışmaları için bir temel oluşturmuştur. Tüm hesaplamalı analizler istatistiksel yazılımlar kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

2. Veri toplama ve örnek seçimi
Genomic Data Commons Veri Portalı'na erişilmiş ve TCGA-KIRC projesi seçilmiştir. Berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCC) için transkriptom profilleme verileri ve ilgili klinik bilgiler indirilmiştir. Sonraki transkriptomik analizler için milyon başına transkript (TPM) ile normalize edilmiş haberci RNA ekspresyon verileri kullanılmıştır. ARHGAP22 ekspresyon değerleri TCGA-KIRC transkriptomik matrisinden çıkarılmış ve TCGA örnek barkodları kullanılarak ilgili klinik kayıtlarla eşleştirilmiştir. ARHGAP22 ekspresyon verileri ve klinik anotasyonları mevcut olan primer tümör dokuları ve komşu normal böbrek dokuları çalışmaya dahil edilmiştir. ARHGAP22 ekspresyon değerleri eksik olan, temel klinik veya sağkalım bilgileri tamamlanmamış, mükerrer kayıtlara sahip veya sağkalım süreleri 30 günden az olan örnekler hariç tutulmuştur. Filtreleme sonrası, alt analizler için 533 tümör örneği ve 72 komşu normal doku örneği tutulmuştur.

3. Pan-kanser ekspresyon analizi
ARHGAP22'nin pan-kanser ekspresyon analizi, TIMER2.0'ın (http://timer.cistrome.org/; erişim tarihi 12 Nisan 2026) Gene_DE modülü kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Birden fazla kanser türünde tümör dokuları ile karşılık gelen normal dokular arasındaki ARHGAP22 ekspresyonunu karşılaştırmak için TCGA RNA-dizileme verileri kullanılmıştır. Ekspresyon değerleri log2(TPM) olarak sunulmuş ve diferansiyel ekspresyon, TIMER2.0'da yer alan Wilcoxon sıra toplamı testi ile değerlendirilmiştir. 0,05'ten küçük iki taraflı P değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

4. Harici GEO doğrulaması
Harici doğrulama, BEST çevrimiçi platformu (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; erişim tarihi 9 Temmuz 2026) aracılığıyla Gene Expression Omnibus veri seti GSE167573 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. ccRCC ve normal böbrek dokularındaki ARHGAP22 ekspresyonu, platform tarafından sağlanan normalize edilmiş ekspresyon verileri kullanılarak karşılaştırılmış ve eşleşmemiş Student’s t-testi ile değerlendirilmiştir. Sağkalım analizi için hastalar, platformun optimal cutoff yöntemi kullanılarak yüksek ve düşük ekspresyon gruplarına ayrılmış ve genel sağkalım, log-rank testi ile Kaplan–Meier analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. 0.05'ten küçük iki taraflı P değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

5. ARHGAP22 ekspresyon analizi
TPM-normalize edilmiş ARHGAP22 haberci RNA ekspresyon verileri TCGA-KIRC kohortundan çıkarılmış ve istatistiksel analizden önce log2(TPM + 1) şeklinde dönüştürülmüştür. Primer tümör dokuları ile komşu normal böbrek dokuları arasındaki farklı ARHGAP22 ekspresyonu değerlendirilmiştir. Tümör ve normal dokular arasındaki eşleşmemiş karşılaştırmalar için Wilcoxon sıra toplamı testi kullanılmıştır. Eşleşmiş analiz için, TCGA hasta barkodları kullanılarak eşleşmiş tümör-normal çiftleri belirlenmiş ve komşu normal dokular ile karşılık gelen tümör dokuları arasındaki ARHGAP22 ekspresyonunu karşılaştırmak için Wilcoxon işaretli sıra testi uygulanmıştır. 0,05'ten küçük iki yönlü P değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

6. Sağkalım ve alıcı işletim karakteristik analizi
Sağkalım ve zamana bağlı alıcı işletim karakteristikleri (ROC) analizleri, klinik takip verileri mevcut olan TCGA-KIRC tümör örnekleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Genel sağkalım süresi günden yıla dönüştürülmüştür. Hastalar, medyan ARHGAP22 ekspresyon değeri kullanılarak yüksek ve düşük ARHGAP22 ekspresyon gruplarına ayrılmış ve ekspresyon tabanlı gruplandırmayı içeren tüm analizlerde aynı eşik değer tutarlı bir şekilde uygulanmıştır. Kaplan–Meier eğrileri, survival ve survminer paketleri kullanılarak oluşturulmuştur. Gruplar arasındaki farklılıklar log-rank testi ile değerlendirilmiştir. Tehlike oranlarını ve %95 güven aralıklarını tahmin etmek için Cox orantılı riskler regresyonu kullanılmıştır. Zamana bağlı ROC eğrileri timeROC paketi kullanılarak oluşturulmuştur. 1, 3 ve 5. yıllardaki eğri altı alanlar Aalen ağırlıklandırma yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. 0,05'ten küçük iki yönlü P değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

7. Klinikopatolojik ilişki analizi
ARHGAP22 ekspresyonu ile klinikopatolojik özellikler arasındaki ilişki TCGA-KIRC tümör örnekleri kullanılarak analiz edilmiştir. Normal örnekler hariç tutulmuştur. Yaş, 65 yaş ve altı ile 65 yaş üstü olarak kategorize edilmiştir. Açıklamaları bilinmeyen veya eksik olan örnekler ilgili analizden çıkarılmıştır. İki grup arasındaki karşılaştırmalar için Wilcoxon sıra toplamı testi, üç veya daha fazla grubu içeren karşılaştırmalar için ise Kruskal–Wallis testi kullanılmıştır. Keman grafikleri ggpubr, ggplot2 ve scales paketleri kullanılarak oluşturulmuştur. Isı haritası görselleştirmesi için hastalar, medyan kesme noktası kullanılarak yüksek ve düşük ARHGAP22 ekspresyon gruplarına ayrılmıştır. Ekspresyon grupları ile klinikopatolojik değişkenler arasındaki ilişkiler ki-kare testleri ile değerlendirilmiştir. Isı haritaları, limma ile ön işleme yapıldıktan sonra ComplexHeatmap kullanılarak oluşturulmuştur. 0.05'ten küçük iki yönlü P değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

8. Nomogram oluşturma
ARHGAP22 ekspresyonu, mevcut klinikopatolojik özelliklerle bir Cox orantılı riskler regresyon modelinde entegre edilerek prognostik bir nomogram oluşturulmuştur. Model, TCGA-KIRC kohortunda 1, 3 ve 5 yıllık genel sağkalımı tahmin etmek için kullanılmıştır. Bireysel hasta risk skorları, uyarlanmış Cox modeli kullanılarak hesaplanmıştır. 1, 3 ve 5 yıllık genel sağkalım için kalibrasyon eğrileri, 1.000 bootstrap yeniden örnekleme iterasyonu ile Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak oluşturulmuştur. Nomogram tarafından tahmin edilen sağkalım olasılıkları ile gözlemlenen sağkalım sonuçları arasındaki uyum değerlendirilmiştir. Cox regresyonu survival paketi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Nomogram görselleştirme ve kalibrasyon analizleri regplot ve rms kullanılarak yapılmıştır. 0,05'ten küçük iki yönlü P değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

9. Ko-ekspresyon analizi
TCGA-KIRC tümör örneklerinden elde edilen transkriptomik veriler, Pearson korelasyon analizi kullanılarak ARHGAP22 ile diğer tüm genler arasındaki ko-ekspresyon ilişkilerini değerlendirmek için kullanılmıştır. Mutlak Pearson korelasyon katsayısı 0.6'dan büyük ve P değeri 0.001'den küçük olan genler, anlamlı şekilde ko-eksprese olan genler olarak tanımlanmıştır. Anlamlı şekilde ko-eksprese olan genler, korelasyon katsayısının mutlak değerine göre sıralanmıştır. Bir korelasyon matrisi oluşturmak için en yüksek sıralamaya sahip genler seçilmiş ve ARHGAP22 ile ilişkili ko-ekspresyon ağını görselleştirmek için bir kord diyagramı oluşturulmuştur.

10. Diferansiyel olarak eksprese edilen gen ve fonksiyonel zenginleştirme analizleri
Yüksek ve düşük ARHGAP22 ekspresyon grupları arasındaki diferansiyel ekspresyon analizi, yanlış keşif oranı (FDR) düzeltmeli Wilcoxon sıra toplamı testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Mutlak log2 kat değişimi 1'den büyük ve FDR değeri 0,05'ten küçük olan genler, anlamlı düzeyde diferansiyel olarak eksprese edilen genler olarak tanımlanmıştır. Sonuçlar, yanardağ grafiği (volcano plot) ve ısı haritası (heatmap) kullanılarak görselleştirilmiştir. Gene Ontology ve Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes zenginleştirme analizleri clusterProfiler kullanılarak yapılmıştır. Gen sembolleri org.Hs.eg.db kullanılarak Entrez tanımlayıcılarına dönüştürülmüştür. Hem nominal P değeri 0,05'ten küçük hem de FDR-düzeltilmiş P değeri 0,05'ten küçük olan Gene Ontology terimleri ve Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes yolları anlamlı düzeyde zenginleşmiş olarak kabul edilmiştir. Gen Seti Zenginleştirme Analizi, Molecular Signatures Database c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt dosyasındaki Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes gen setleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Genler log2 kat değişimine göre sıralanmış ve nominal P-değeri < 0,05 olan gen setleri anlamlı düzeyde zenginleşmiş olarak kabul edilmiştir.

11. İmmün infiltrasyon ve immün kontrol noktası analizi
İmmün infiltrasyon ve immün kontrol noktası analizleri TCGA-KIRC tümör örnekleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. StromalScore, ImmuneScore ve ESTIMATEScore değerleri estimate paketi kullanılarak hesaplanmıştır. İmmün hücre fraksiyonları, 1.000 permütasyon ve kuantil normalizasyonu ile CIBERSORT R betiği kullanılarak tahmin edilmiştir. CIBERSORT dekonvolüsyon P değeri 0,05'ten küçük olan örnekler tutulmuştur. Hastalar, medyan ARHGAP22 ekspresyon seviyesine göre ARHGAP22-yüksek ve ARHGAP22-düşük gruplara ayrılmıştır. İki grup arasındaki ESTIMATE skorları ve immün hücre fraksiyonlarındaki farklılıklar Wilcoxon sıra toplamı testi kullanılarak değerlendirilmiştir. ARHGAP22 ekspresyonu ile immün kontrol noktası genleri arasındaki korelasyonlar Pearson korelasyon analizi ile değerlendirilmiştir. Çoklu immün hücre karşılaştırmaları ve immün kontrol noktası korelasyon testlerinden elde edilen P değerleri Benjamini–Hochberg FDR yöntemi kullanılarak düzeltilmiş ve 0,05'ten küçük bir FDR istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. FDR açısından anlamlı olan immün kontrol noktası genleri, corrplot ile oluşturulan korelasyon ısı haritaları kullanılarak görselleştirilmiştir. Veri ön işleme ve görselleştirme işlemleri ağırlıklı olarak limma, ggpubr ve corrplot kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

12. İlaç duyarlılığı tahmini
Normal doku örnekleri hariç tutulduktan sonra TCGA-KIRC tümör transkriptomik verileri kullanılmıştır. Hesaplamalı olarak tahmin edilen yarı maksimum inhibisyon konsantrasyon değerleri, oncoPredict paketi ve Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2 tabanlı referans veri seti kullanılarak hesaplanmıştır. Hastalar, medyan ARHGAP22 ekspresyon değeri kullanılarak ARHGAP22-yüksek ve ARHGAP22-düşük gruplarına ayrılmıştır. Tahmin edilen yarı maksimum inhibisyon konsantrasyon değerleri, Wilcoxon sıra toplamı testi kullanılarak gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Çoklu ilaç karşılaştırmalarından elde edilen P değerleri Benjamini–Hochberg yöntemi kullanılarak düzeltilmiş ve 0,05'ten küçük bir FDR istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Sonuçlar, deneysel olarak doğrulanmış veya klinik olarak gözlemlenmiş ilaç yanıtlarından ziyade, hesaplamalı olarak tahmin edilen ilaç duyarlılığı kestirimleri olarak yorumlanmıştır.

13. İnsan protein atlası doğrulaması
Human Protein Atlas veri tabanına erişildi ve ARHGAP22 araması yapıldı. Normal böbrek dokusundaki ARHGAP22 protein ekspresyonunu değerlendirmek için Doku (Tissue) bölümü incelendi. Patoloji (Pathology) bölümü açıldı, berrak hücreli renal hücreli karsinom seçildi ve tümör dokusundaki ARHGAP22 protein ekspresyonu incelendi. Normal ve tümör dokuları arasındaki ARHGAP22 protein ekspresyonunu karşılaştırmak amacıyla, normal böbrek dokusuna ve ccRCC dokusuna ait temsili immünohistokimyasal görüntüler alındı ve makaleye dahil edilmek üzere seçildi.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

ARHGAP22'nin pan-kanser ekspresyon profili
Pan-kanser transkripsiyonel profilleme, tümör tipleri ve karşılık gelen normal dokular genelinde ARHGAP22 ekspresyonunda belirgin bir heterojenlik olduğunu göstermiştir (Şekil 1). Birçok solid tümörde ARHGAP22 ekspresyonunda genel bir artış eğilimi gözlemlenmiştir. ARHGAP22 ekspresyonu; invaziv meme karsinomu, kolanjiyokarsinom, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu, böbrek kromofob karsinomu, böbrek renal berrak hücreli karsin...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Renal hücreli karsinom (RCC), üriner sistemin en yaygın malignitelerinden biridir ve berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCC), baskın histolojik alt tip olup RCC ile ilişkili mortalitenin temel nedenlerinden biridir. RCC insidansı, belirgin coğrafi varyasyonlarla birlikte son yıllarda genel olarak artış göstermiştir. Bilinen risk faktörleri arasında sigara kullanımı, obezite, hipertansiyon ve kronik böbrek hastalığı yer almaktadır3˒4. Tanı ve tedavideki ilerlemelere ra...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Teşekkürler

Bu çalışmada, The Cancer Genome Atlas (TCGA) üzerinden halka açık olarak erişilebilen veriler kullanılmıştır. Bu kaynakları oluşturan ve sağlayan TCGA Araştırma Ağı'na teşekkür edilir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
circlize R paketiVersion 0.4.16CRANCircos grafikleri ve kord diyagramları için kullanılır.
clusterProfiler R paketiVersion 4.12.0BioconductorGO, KEGG ve GSEA zenginleştirme analizleri için kullanılır.
ComplexHeatmap R paketiVersion 2.20.0BioconductorKarmaşık heatmap görselleştirme ve klinik anotasyon heatmapleri için kullanılır.
e1071 R paketiVersion 1.7.16CRANCIBERSORT ile ilgili analizlerde destek vektör regresyonu için kullanılır.
enrichplot R paketiVersion 1.24.0BioconductorFonksiyonel zenginleştirme sonuçlarının görselleştirilmesi için kullanılır.
estimate R paketiVersion 1.0.13R package/source packageStromal, immün ve ESTIMATE skorlarının hesaplanması için kullanılır.
ggExtra R paketiVersion 0.10.1CRANKenar yoğunluk dağılımlı saçılım grafikleri için kullanılır.
ggplot2 R paketiVersion 3.5.1CRANGenel veri görselleştirme için kullanılır.
ggpubr R paketiVersion 0.6.0CRANKutu grafikleri, keman grafikleri ve istatistiksel karşılaştırmalar için kullanılır.
ggrepel R paketiVersion 0.9.5CRANVolkan grafiklerinde üst üste binmeyen metin etiketleri için kullanılır.
limma R paketiVersion 3.60.4BioconductorEkspresyon verilerinin ön işlemesi ve diferansiyel ekspresyonla ilgili analizler için kullanılır.
oncoPredict R paketiVersion 1.2CRANTranskriptomik verilere dayanarak ilaç duyarlılığını tahmin etmek için kullanılır.
org.Hs.eg.db R paketiVersion 3.19.1BioconductorGen anotasyonu ve gen sembolleri ile Entrez ID'leri arasındaki dönüşümler için kullanılır.
pheatmap R paketiVersion 1.0.12CRANHeatmap görselleştirme için kullanılır.
preprocessCore R paketiVersion 1.68.0BioconductorCIBERSORT ile ilgili analizlerde kuantil normalizasyonu için kullanılır.
R yazılımıVersion 4.4.0R Foundation for Statistical Computingİstatistiksel analiz ve görselleştirme için kullanılır.
RColorBrewer R paketiVersion 1.1.3CRANGörselleştirmelerde renk paleti oluşturma için kullanılır.
regplot R paketiVersion 1.1CRANNomogram görselleştirme için kullanılır.
reshape2 R paketiVersion 1.4.4CRANGörselleştirme öncesinde veri yeniden şekillendirme için kullanılır.
rms R paketiVersion 6.8.1CRANPrognostik model oluşturma, kalibrasyon analizi ve nomogramla ilgili analizler için kullanılır.
scales R paketiVersion 1.4.0CRANÖlçek ayarı ve renk şeffaflık ayarları için kullanılır.
survival R paketiVersion 3.5.8CRANCox regresyonu ve Kaplan-Meier sağkalım analizi için kullanılır.
survminer R paketiVersion 0.4.9CRANKaplan-Meier sağkalım eğrilerinin görselleştirilmesi için kullanılır.
timeROC R paketiVersion 0.4CRANZamana bağlı ROC eğrisi analizi için kullanılır.

Kaynaklar

  1. Winter TD et al. Using Mendelian randomization to investigate etiologic heterogeneity across renal cell carcinoma subtypes. Int J Epidemiol. 2025;54(6):dyaf177. https://doi.org/10.1093/ije/dyaf177
  2. Hsieh JJ et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17009. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.9
  3. Capitanio U et al. Epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2019;75(1):74-84.
  4. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.
  5. Wiechno P et al. Contemporary treatment of metastatic renal cell carcinoma. Med Oncol. 2018;35(12):156. https://doi.org/10.1007/s12032-018-1217-1
  6. Chen W et al. Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature. 2016;539(7627):112-117.
  7. Rydzanicz M, Wrzesiński T, Bluyssen HA, Wesoły J. Genomics and epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: recent developments and potential applications. Cancer Lett. 2013;341(2):111-126.
  8. Barata PC, Rini BI. Treatment of renal cell carcinoma: current status and future directions. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):507-524.
  9. Chowdhury N, Drake CG. Kidney cancer: an overview of current therapeutic approaches. Urol Clin North Am. 2020;47(4):419-431.
  10. Gulati S, Vaishampayan U. Current state of systemic therapies for advanced renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2020;22(3):26. https://doi.org/10.1007/s11912-020-0892-1
  11. Haga RB, Ridley AJ. Rho GTPases: regulation and roles in cancer cell biology. Small GTPases. 2016;7(4):207-221.
  12. Sahai E, Marshall CJ. RHO-GTPases and cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(2):133-142.
  13. Bustelo XR. RHO GTPases in cancer: known facts, open questions, and therapeutic challenges. Biochem Soc Trans. 2018;46(3):741-760.
  14. Crosas-Molist E et al. Rho GTPase signaling in cancer progression and dissemination. Physiol Rev. 2022;102(1):455-510.
  15. Li H, Peyrollier K, Kilic G, Brakebusch C. Rho GTPases and cancer. BioFactors. 2014;40(2):226-235.
  16. Goka ET, Chaturvedi P, Lopez DTM, Lippman ME. Rac signaling drives clear cell renal carcinoma tumor growth by priming the tumor microenvironment for an angiogenic switch. Mol Cancer Ther. 2020;19(7):1462-1473.
  17. Thompson JM, Landman J, Razorenova OV. Targeting the RhoGTPase/ROCK pathway for the treatment of VHL/HIF pathway-driven cancers. Small GTPases. 2020;11(1):32-38.
  18. Feng J et al. RhoJ promotes the progression of clear cell renal cell carcinoma via .the TNF-α/NF-κB axis. Transl Androl Urol. 2025;14(7):1849-1864.
  19. Guo K et al. Activation of RHO-GTPase gene pattern correlates with adverse clinical outcome and immune microenvironment in clear cell renal cell carcinoma. Clin Exp Med. 2025;25(1):67. https://doi.org/10.1007/s10238-025-01593-3
  20. Mori M, Saito K, Ohta Y. ARHGAP22 localizes at endosomes and regulates actin cytoskeleton. PLoS One. 2014;9(6):e100271. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100271
  21. Nakamura F. FilGAP and its close relatives: a mediator of Rho-Rac antagonism that regulates cell morphology and migration. Biochem J. 2013;453(1):17-25.
  22. Hu SH et al. The weak complex between RhoGAP protein ARHGAP22 and signal regulatory protein 14-3-3 has 1:2 stoichiometry and a single peptide binding mode. PLoS One. 2012;7(8):e41731. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041731
  23. Mori M et al. Endosomal localization of RacGAP protein ARHGAP22 regulates its GAP activity in human melanoma cells. Anticancer Res. 2022;42(12):5763-5771.
  24. El-Masry OS, Alamri AM, Alzahrani F, Alsamman K. ADAMTS14, ARHGAP22, and EPDR1 as potential novel targets in acute myeloid leukaemia. Heliyon. 2022;8(3):e09065. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e09065
  25. Yang C et al. Transcriptomic analysis identified ARHGAP family as a novel biomarker associated with tumor-promoting immune infiltration and nanomechanical characteristics in bladder cancer. Front Cell Dev Biol. 2021;9:657219. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.657219
  26. Schiavoni V et al. Recent advances in the management of clear cell renal cell carcinoma: novel biomarkers and targeted therapies. Cancers (Basel). 2023;15(12):3207. https://doi.org/10.3390/cancers15123207
  27. Sanz-Moreno V et al. Rac activation and inactivation control plasticity of tumor cell movement. Cell. 2008;135(3):510-523.
  28. Sakaguchi T et al. Bromodomain protein BRD4 inhibitor JQ1 regulates potential prognostic molecules in advanced renal cell carcinoma. Oncotarget. 2018;9(33):23003-23017.
  29. Stránská J et al. Copy number variation and clinical response to chemotherapy and bevacizumab in Czech patients with metastatic colorectal cancer. Klin Onkol. 2024;37(4):277-285.
  30. Parihar JS, Tunuguntla HS. Role of chemokines in renal cell carcinoma. Rev Urol. 2014;16(3):118-121.
  31. Chen Z, Wu R, Ma J, Zheng J. C chemokines are prognostic biomarkers correlated with diverse immune cell infiltrations in clear cell renal cell carcinoma. Transl Cancer Res. 2022;11(8):2501-2522.
  32. Şenbabaoğlu Y et al. Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognostic and immunotherapeutically relevant messenger RNA signatures. Genome Biol. 2016;17(1):231. https://doi.org/10.1186/s13059-016-1092-z
  33. Song DM et al. LIG1 is a novel marker for bladder cancer prognosis: evidence based on experimental studies, machine learning, and single-cell sequencing. Front Immunol. 2024;15:1419126. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1419126
  34. Vuong L, Kotecha RR, Voss MH, Hakimi AA. Tumor microenvironment dynamics in clear-cell renal cell carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(10):1349-1357.
  35. Burgers FH et al. Immunological features of clear-cell renal-cell carcinoma and resistance to immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Nephrol. 2025;21(10):687-701.
  36. Davidsson S et al. Infiltration of M2 macrophages and regulatory T cells plays a role in recurrence of renal cell carcinoma. Eur Urol Open Sci. 2020;20:62-71.
  37. Zhang X et al. Tumor-associated M2 macrophages in the immune microenvironment influence the progression of renal clear cell carcinoma by regulating M2 macrophage-associated genes. Front Oncol. 2023;13:1157861. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1157861
  38. Tronik-Le Roux D et al. Comprehensive landscape of immune checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1237-1252.
  39. Hong J et al. A zinc metabolism-related gene signature for predicting prognosis and characteristics of breast cancer. Front Immunol. 2023;14:1276280. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1276280
  40. Xu W et al. Prognostic immunophenotyping clusters of clear cell renal cell carcinoma defined by the unique tumor immune microenvironment. Front Cell Dev Biol. 2021;9:785410. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.785410
  41. Gu J et al. A novel immune-related gene signature for predicting immunotherapy outcomes and survival in clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2023;13(1):18922. https://doi.org/10.1038/s41598-023-45966-8

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Berrak Hücreli Renal KarsinomARHGAP22 Ekspresyonuİmmün Hücre İnfiltrasyonuTCGA-KIRC KohortuFonksiyonel ZenginleştirmeTümör MikroçevresiProtein Ekspresyonu
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.