Kolorektal kanserin (CRC) prognozunda enflamatuar sitokinlerin rolü değerlendirilmiştir. Ancak, perioperatif değişikliklerin prognoz üzerindeki etkisi henüz incelenmemiştir. Bu çalışmanın amacı, küratif rezeksiyon uygulanan CRC hastalarında, enflamatuar sitokinlerin postoperatif/preoperatif oranları ile kansere özgü sağkalım (CSS) oranları arasındaki korelasyonu araştırmaktır. Bu retrospektif kohort çalışmasında, Eylül 2019 ile Aralık 2020 tarihleri arasında radikal rezeksiyon uygulanan CRC hastaları analiz edilmiştir. Enflamatuar sitokinlerin (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 ve TNF–α dahil) postoperatif/preoperatif oranlarının ve diğer altı klinik faktörün kansere özgü sağkalım üzerindeki etkileri, tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyon analizleri ile değerlendirilmiştir. Sağkalım eğrileri Kaplan–Meier analizi ile oluşturulmuştur. Çalışmaya radikal rezeksiyon uygulanan toplam 153 CRC hastası dahil edilmiştir. Tek değişkenli analiz; yaş (hazard ratio (HR) = 1.05, p = 0.031), tümör evresi (HR = 3.61, p < 0.001) ve IL–1β oranının (HR = 1.00, p = 0.012) anlamlı prognostik faktörler olduğunu ortaya koymuştur. Çok değişkenli analiz, hem IL–1β oranının (düzeltilmiş HR = 1.05, p = 0.037) hem de tümör evresinin (düzeltilmiş HR = 3.83, p < 0.001) bağımsız prognostik faktörler olarak kaldığını göstermiştir. Kaplan–Meier analizi, yüksek IL–1β oranı ile daha düşük kansere özgü sağkalım arasındaki anlamlı ilişkiyi doğrulamıştır. Postoperatif/preoperatif IL–1β oranı, radikal rezeksiyon sonrası CRC hastaları için potansiyel bir prognostik biyobelirteç görevi görebilir ve daha yüksek oranlar daha kötü kansere özgü sağkalıma işaret edebilir; ancak, bu keşifsel bulguların standart örnekleme protokollerine sahip prospektif kohortlarda doğrulanması gerekmektedir.
Araştırma makalesi
Kolorektal Kanserle İlişkili Yüksek Postoperatif-Preoperatif IL-1β Oranı Kötü Sağkalım ile İlişkilidir
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Giriş
Kolorektal kanser (KRK), küresel çapta önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmekte olup, dünyada en sık teşhis edilen üçüncü malignite (%6,1 toplam vaka) ve kansere bağlı ölümlerin ikinci ana nedeni (%9,2) olarak sıralanmaktadır1. Cerrahiyi kemoterapi, radyoterapi ve hedefli tedavilerle birleştiren güncel tedavi stratejileri klinik sonuçları iyileştirmiş olsa da, ameliyat sonrası nüks ve metastaz sağkalımı olumsuz etkilemeye devam etmektedir; ileri evre veya nüks eden hastalığa sahip hastalar için 5 yıllık sağkalım oranlarının %13'ten düşük olduğu bildirilmiştir2,3. Bu süregelen klinik zorluk, nüks riskini doğru şekilde öngörebilen ve kişiselleştirilmiş terapötik kararlara rehberlik edebilecek güvenilir biyobelirteçlere duyulan acil ihtiyacı vurgulamaktadır4.
Kronik inflamasyon ile karsinogenez arasındaki iyi bilinen ilişki, malignitelerin yaklaşık %25'inin inflamatuar durumlardan kaynaklandığını gösteren epidemiyolojik kanıtlarla desteklenmektedir5. Kolorektal kanserde (CRC), tümör mikroçevresi (TME), proliferatif sinyalizasyon, epitel-mezenkimal geçiş (EMT) indüksiyonu ve immünsupresyon dahil olmak üzere onkogenik süreçleri tetikleyen inflamatuar sitokinlerle birlikte hastalık progresyonu için kritik bir merkez görevi görür6. Klinik olarak, sistemik inflamatuar belirteçler prognostik göstergeler olarak ortaya çıkmıştır. Örneğin, yükselmiş IL–6 seviyeleri tutarlı bir şekilde kötü sağkalım sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir7,8. Brattinga B ve arkadaşları tarafından 328 hastanın dahil edildiği prospektif bir çalışma, yüksek IL–6 seviyelerinin, cerrahi sonrası solid tümörlü yaşlı hastalarda 3 yıllık kansere özgü sağkalım için prognostik bir faktör olabileceğini ortaya koymuştur9. Benzer şekilde, IL–8 gibi inflamatuar mediyatörlerin anormal ekspresyonunun tümör nüksünü ve metastaz riskini yansıttığı gösterilmiştir10. Eş zamanlı olarak, anti-inflamatuar faktör IL–10'un yükselmiş seviyelerinin CRC karaciğer metastazları ile ilişkili olduğu gözlemlenmiştir11. Bu klinik kanıtlar topluca, inflamatuar faktörlerin potansiyel prognostik biyobelirteçler olarak hizmet edebileceğini göstermektedir. Ancak, postoperatif/preoperatif inflamatuar sitokin oranı ile uzun vadeli kansere özgü sağkalım arasındaki ilişkiye dair sistematik bir inceleme rapor edilmemiştir.
Bu nedenle, bu araştırma, CRC hastalarında perioperatif enflamatuar faktör oranları ile klinik sonuçlar arasındaki ilişkiyi, özellikle ameliyat sonrası-ameliyat öncesi enflamatuar faktör oranının uzun vadeli sağkalım prognozunu öngörüp öngöremediğini değerlendirerek incelemeyi amaçlamıştır.
Protokol
Bu çalışma, retrospektif tasarımı nedeniyle bilgilendirilmiş onamdan feragat edilerek, Chongqing Tıp Üniversitesi Birinci Bağlı Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Onay No. 2025–420–01). Tüm veriler anonimleştirilmiş ve Helsinki Deklarasyonu ve Çin'in İnsan Denekleri İçeren Biyomedikal Araştırmalar için Etik İnceleme Önlemleri ile uyumlu şekilde işlenmiştir. Hastane bilgi güvenliği protokollerine kesin olarak uyulmuştur.
Hastalar
Bu retrospektif kohort çalışmasına, Eylül 2019 ile Aralık 2020 tarihleri arasında Chongqing Tıp Üniversitesi Birinci Bağlı Hastanesi'nde radikal cerrahi geçiren CRC hastaları ardışık olarak dahil edilmiştir. İlk tarama sonucunda, hastanenin elektronik tıbbi kayıt sistemi kullanılarak 429 hasta belirlenmiştir. 276 hastanın (193'ü 11 kanser dışı mortalite dahil olmak üzere eksik takip bilgileri nedeniyle ve 83'ü postoperatif/preoperatif IL–1β verileri eksik olduğu için) hariç tutulmasının ardından, nihai analiz için 153 uygun hasta dahil edilmiştir (Şekil 1). Hasta alımı için aşağıdaki dahil etme kriterleri uygulanmıştır: (1) histopatolojik olarak doğrulanmış primer kolorektal adenokarsinomu olan ≥18 yaşındaki kişiler; (2) R0 radikal rezeksiyon; (3) preoperatif antitümör tedavi almamış olmak; ve (4) eksiksiz klinikopatolojik ve takip verilerinin mevcut olması. Hastalar için aşağıdaki dışlama kriterleri kullanılmıştır: (1) aktif enfeksiyon (C-reaktif protein [CRP] düzeyi > 10 mg/L) veya hematolojik bozukluklar; (2) cerrahi öncesi neoadjuvan radyoterapi veya kemoterapi; ve (3) takip sırasında takipten çıkma veya kanser dışı mortalite ile eş zamanlı primer maligniteler. Bu retrospektif analiz için çalışma protokolü 2025 yılında oluşturulmuştur. Klinik veriler ve perioperatif kan örnekleri, başlangıçta Eylül 2019 ile Aralık 2020 tarihleri arasında rutin klinik bakımın bir parçası olarak toplanmıştır. Bu kimliksizleştirilmiş verilerin retrospektif analizi, mevcut klinik ve biyolojik verilerin bu araştırma amacıyla ikincil kullanımını özel olarak kapsayan Chongqing Tıp Üniversitesi Birinci Bağlı Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Onay No. 2025–420–01).
Veri toplama
Retrospektif veriler şu değişkenleri içermekteydi: yaş, vücut kitle indeksi (boy ve kilodan hesaplanan BMI), hastanede yatış süresi, sigara içme durumu, alkol tüketimi ve TNM evresi (UICC 8. edisyon). Ameliyat öncesi ve sonrası sitokin profillemesi, perioperatif dönemde akış sitometrisi kullanılarak miktarları belirlenen 12 sitokinin (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 ve TNF–α) serum konsantrasyonlarını kapsamaktaydı. Takip verileri, cerrahiden kansere bağlı ölüme veya son takibe kadar geçen süre olarak tanımlanan kansere özgü sağkalımı (CSS) içermekteydi; tümöre özgü mortaliteyi izole etmek amacıyla tarama sırasında kanser dışı nedenlerle gerçekleşen ölümler hariç tutulmuştur ve final kohortta kaydedilen tüm ölümler kanserle ilişkilidir. Son takip ziyareti 30 Haziran 2025 tarihinde gerçekleşmiştir.
İstatistiksel analiz
Bu çalışmadaki tüm istatistiksel analizler SPSS (versiyon 22.0) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Sürekli veriler medyan ve çeyrekler arası aralıklar (IQR) şeklinde, kategorik değişkenler ise sayı ve yüzdeler olarak sunulmuştur. Prognostik faktörleri değerlendirmek amacıyla, araştırmada başlangıç olarak tek değişkenli Cox regresyon analizleri yapılmıştır. Sonuçlarla p < 0.1 düzeyinde ilişki gösteren değişkenler, potansiyel karıştırıcı faktörleri daha fazla düzeltmek için çok değişkenli Cox orantılı riskler modeline dahil edilmiştir. Bu model, postoperatif/preoperatif IL–1β oranının ve diğer klinik özelliklerin kansere özgü sağkalım üzerindeki etkilerini saptamış; sonuçlar risk oranları (HR) ve %95 güven aralıkları (CI) olarak raporlanmıştır. Son olarak, sağkalım sonuçları, genel kohorttaki dağılımının 90. persentilinde dikotomize edilen (kesme değeri = 5.35) IL–1β oranına göre tabakalandırılmış gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Kaplan–Meier eğrileri oluşturulmuş ve istatistiksel farkları değerlendirmek için log-rank testi uygulanmıştır. 0.05'ten küçük iki yönlü P değeri istatistiksel anlamlılık olarak kabul edilmiştir.
Sonuçlar
Hasta özellikleri
Radikal rezeksiyon uygulanan 153 CRC hastasının bazal özellikleri şurada ayrıntılı olarak verilmiştir: Tablo 1Kohortun medyan yaşı 66 yıl (IQR: 17) ve medyan BMI değeri 23,1 kg/m² idi.2 (IQR: 4,7). Hastaların %39,9'u (n = 61) aktif sigara kullanıcısıyken, %31,4'ü (n = 48) alkol tüketimi bildirmiştir. Tümör evreleme dağılımı şu şekildedir: evre I, %22,2 (n = 34); evre II, %47,1 (n = 72); evre III, %22,9 (n = 35) ve evre IV, %7,8 (n = 12). Medyan hastaneye yatış süresi 8 gündür (IQR: 3).
Perioperatif inflamatuar faktör oranı
Ölçülen inflamatuar faktörlerin postoperatif/preoperatif oranlarının medyanları ve interkuartil aralıkları (IQR'lar) Tablo 2'de sunulmuştur. Analiz sonucunda, operasyon sonrası en güçlü artışın IL–6'da (medyan oran = 7.23, IQR = 28.31) olduğu, bunu IL–10'un (medyan oran = 2.13, IQR = 4.18) izlediği görülmüştür. Buna karşın; IFN–γ (medyan oran = 0.89, IQR = 1.99), IL–12p70 (medyan oran = 0.88, IQR = 0.91), IL–17 (medyan oran = 0.82, IQR = 0.97) ve TNF–α (medyan oran = 0.87, IQR = 1.69) medyan oranları 1.0'dan düşük çıkmış, bu da postoperatif azalmaları göstermiştir. Özellikle IL–1β, IL–2 ve IL–8 seviyeleri, rapor edilen 1.00 medyan oranları ile (sırasıyla IQR'lar = 0.79, 0.95 ve 1.96) nispeten stabil kalmıştır.
Tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyon analiz modelleri
Tek değişkenli Cox orantılı riskler regresyon analizi, uzun süreli sağkalım ile anlamlı düzeyde ilişkili olan birkaç klinik parametreyi ortaya koymuştur. Spesifik olarak, hasta yaşı (HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.031), tümör evresi (HR = 3.61, 95% CI = 2.18–6.00, p < 0.001), IFN–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.023) ve IL–1β oranı (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.01, p = 0.012) istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler göstermiştir (p < 0.05). Ayrıca, TNF–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.076) önceden belirlenmiş anlamlılık eşiğini karşılamıştır (p < 0.1).
Tek değişkenli analizde p değerleri < 0.1 olan değişkenler (yaş, hastanede kalış süresi, tümör evresi, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio ve TNF‑α_ratio; toplam 21 olay), daha sonra çok değişkenli regresyon modeline dahil edildi. IL‑1β oranı, her iki analizde de herhangi bir dönüşüm yapılmadan sürekli doğrusal bir terim olarak modellendi. Potansiyel karıştırıcı faktörler için düzeltme yapıldıktan sonra, çok değişkenli analiz sonuçları hem IL–1β oranının (düzeltilmiş HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.037) hem de tümör evresinin (düzeltilmiş HR = 3.83, 95% CI = 2.27–6.46, p < 0.001) bağımsız prognostik değerini koruduğunu doğruladı (anlamlılık eşiği p < 0.05). IL–1β oranındaki her 1 birimlik artış, mortalite riskinde %5'lik bir artışla ilişkilendirildi (HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.037). Tek değişkenli analizdeki 1.00 (95% CI 1.00–1.01) HR değeri, iki ondalık basamağa yuvarlanmayı yansıtmaktadır (gerçek β ≈ 0.004) ve çok değişkenli modeldeki 1.05 değerine geçiş, model spesifikasyonundaki bir tutarsızlıktan ziyade karıştırıcı faktör düzeltmesine bağlanabilir. Özellikle, IFN–α (p = 0.023) ve hasta yaşı (p = 0.031) tek değişkenli analizde istatistiksel anlamlılık göstermiş olsa da, çok değişkenli modelde bu anlamlılığı koruyamadılar. Ayrıca, diğer inflamatuar belirteçlerin hiçbiri her iki analizde de istatistiksel olarak anlamlı bir prognostik değer göstermemiştir. Detaylı istatistiksel sonuçlar Tablo 3'te sunulmuştur.
IL-1β oranının kansere özgü sağkalım üzerindeki etkisi
IL-1β oranına göre tabakalandırılan hastaların (Şekil 2'de gösterildiği gibi 5,35 olan 90. persentil kesme noktasına göre dikotomize edilmiştir) Kaplan–Meier analizi, düşük oran grubunun (<5.35; n = 136), yüksek oran grubuna (≥5.35; n = 17) kıyasla sürdürülebilir bir sağkalım avantajına sahip olduğunu ortaya koymuştur (log–rank p = 0.026) ve eğriler giderek birbirinden uzaklaşmıştır. Bu sayılar, 40 aylık takipte sırasıyla 121 ve 12'ye düşmüştür (bu durum düşük oran grubunda 16 ölüm ve yüksek oran grubunda 5 ölüme tekabül etmektedir). Takip süresince toplam 21 kansere bağlı ölüm meydana gelmiş; kanser dışı ölümler çalışma kriterleri uyarınca hariç tutulmuş ve son nokta analizine dahil edilmemiştir. Evreye bağlı olası karıştırıcı faktörleri daha ayrıntılı incelemek amacıyla, bu araştırmada yalnızca evre I–III hastalarla (n = 141, 16 ölüm) sınırlı ek bir post-hoc kansere özgü sağkalım analizi gerçekleştirilmiştir. Bu alt grupta, IL-1β oranı için düzeltilmiş HR 1,04 (95% CI 0,99–1,10, p = 0,11) olarak bulunmuştur; bu durum, olay sayısının azlığına bağlı olarak azalan istatistiksel gücü yansıtan, tutarlı ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir eğilime işaret etmektedir.
VERİ KULLANILABİLİRLİĞİ:
Bu çalışmanın bulgularını destekleyen veriler, sorumlu yazardan talep üzerine temin edilebilir. Kimliksizleştirilmiş veriler Ek Tablo 1'de, kaynak kod ise Ek Dosya 1'de mevcuttur.
Şekil 1: Hasta seçimi ve veri analizinin akış şeması. Radikal rezeksiyon uygulanan toplam 429 kolorektal kanser (CRC) hastası başlangıçta taranmıştır. 276 hastanın (11'i kanserle ilgili olmayan ölüm nedeniyle olmak üzere takibi eksik olan 193 hasta ve ameliyat öncesi veya sonrası IL‑1β verileri eksik olan 83 hasta) hariç tutulmasının ardından, 153 hasta nihai analize dahil edilmiştir. Bu şekil Microsoft PowerPoint (Microsoft 365) ile oluşturulmuştur. Telif Hakkı 2025 Yazarlar. Bu, yazarlar tarafından oluşturulmuş orijinal bir şekildir. Tüm hakları saklıdır. Kısaltma: IL-1β = interlökin‑1 beta. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Postoperatif/preoperatif IL-1β oranına göre tabakalandırılmış CRC hastalarında (n = 153) kansere özgü sağkalımın Kaplan–Meier analizi. Oran, %90'lik dilim olan 5,35 kesme noktasına göre ikiye ayrılmıştır: yüksek oran grubu (≥5,35, n = 17) ve düşük oran grubu (<5,35, n = 136). Log-rank testi sonucunda p = 0,026 bulunmuş olup, bu durum düşük oran grubu için anlamlı bir sağkalım avantajına işaret etmektedir. Gölgeli alanlar %95 güven aralıklarını (CI) temsil etmektedir. Kısaltmalar: IL-1β = interlökin-1 beta; CRC = kolorektal kanser. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Faktörler | n = 153 |
| Yaş, yıl | 66 (17) |
| VK, kg/m²2 | 23.1 (4.7) |
| Sigara Kullanımı | 61 (39.9%) |
| İçme | 48 (31.4%) |
| Tümör evresi | |
| I | 34 (22.2%) |
| II | 72 (47.1%) |
| III | 35 (22.9%) |
| IV | 12 (7.8%) |
| Hastane yatış süreleri, gün | 8 (3) |
Tablo 1: Toplam kohortun temel bilgileri. Değişkenler medyan (IQR = Q3–Q1) veya n (%) olarak ifade edilmiştir. Kısaltmalar: BMI = vücut kitle indeksi; IQR =lerçeyrekler arası aralık.
| Değişken | Medyan | Çeyreklerarası Aralık |
| IFN–α_oranı | 1.02 | 1.81 |
| IFN-γ_oranı | 0.89 | 1.99 |
| IL–10_oranı | 2.13 | 4.18 |
| IL–12p70_oranı | 0.88 | 0.91 |
| IL–17_oranı | 0.82 | 0.97 |
| IL–1β_oranı | 1 | 0.79 |
| IL–2_oranı | 1 | 0.95 |
| IL–4_oranı | 0.85 | 2.23 |
| IL–5_oranı | 1.06 | 1.17 |
| IL–6 oranı | 7.23 | 28.31 |
| IL–8_oranı | 1 | 1.96 |
| TNF–α_oranı | 0.87 | 1.69 |
Tablo 2: Perioperatif inflamatuar faktör oranı. Not: IQR, Q3 ve Q1 arasındaki farkı belirtir. Kısaltmalar: IQR = interkuartil aralık; IFN–β = interferon–beta; IFN–γ = interferon–gamma; IL–1β = interleukin–1 beta; TNF–α = tümör nekroz faktörü–alfa; IL–2_ratio = postoperatif/preoperatif IL–2 oranı.
| Değişken | Tek değişkenli analiz | Çok değişkenli analiz | |||
| HR (%95 GA) | p değeri | HR (%95 GA) | p değeri | ||
| Yaş | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| VKİ | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| Sigara Kullanımı | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| Alkol | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| Tümör evresi | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| Hastane yatış süresi | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_oranı | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN–γ_oranı | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_oranı | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70_oranı | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_oranı | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β_oranı | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2_oranı | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL-4_oranı | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_oranı | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6_oranı | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_oranı | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_oranı | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
Tablo 3: Kansere özgü sağkalım değerleri için Cox regresyon analizi. Kısaltmalar: HR = risk oranı; 95% CI, %95 güven aralığı. Kalın yazılan değerler istatistiksel olarak anlamlıdır (p < 0.1) veya marjinal olarak anlamlıdır (p < 0.05). Çok değişkenli model altı kovaryantı içermektedir: yaş, hastanede kalış süresi, tümör evresi, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio ve TNF‑α_ratio. IL‑1β oranı, logaritmik dönüşüm uygulanmadan sürekli bir lineer terim olarak girilmiştir.
Ek Tablo 1: Ham veriler. Çalışmada kullanılan kimliksizleştirilmiş veri seti.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Dosya 1: Kaynak kod. Çalışmada kullanılan kaynak kod. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
Bilindiği kadarıyla bu çalışma, CRC'nin radikal rezeksiyonuna tabi tutulan hastalarda postoperatif/preoperatif inflamatuar faktör oranlarının sağkalım sonuçları ile ilişkisini analiz eden ilk çalışmadır. 12 inflamatuar faktörün analizi, yüksek postoperatif-preoperatif IL–1β oranının anlamlı derecede daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. İnflamasyon, CRC gelişiminin şekillenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Sonuç olarak, CRC'deki inflamatuar faktörlerin ekspresyonu araştırmacıların büyük ilgisini çekmiştir. Tek zaman noktalarını inceleyen önceki çalışmalar, IL–612,13, IL–814 ve IL–1011 gibi inflamatuar faktörlerin tümör prognozu ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Ancak, Amicarella ve ark.15 , 1.000'den fazla CRC hastasının yer aldığı çalışmalarında IL–17 düzeyleri ile tümör prognozu arasında herhangi bir korelasyon olmadığını bildirmiştir. Tek zaman noktalı testler basit ve pratik olsa da, birden fazla faktör inflamatuar faktörlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Öngörü etkinliği üzerindeki karıştırıcı etkilerden kaçınmak için, bu retrospektif çalışmaya CRC nedeniyle radikal rezeksiyon geçiren 153 hasta dahil edilmiş ve öngörücü değerlerini araştırmak amacıyla postoperatif/preoperatif inflamatuar faktör oranlarına odaklanılmıştır.
Bulgular, cerrahi sonrası IL–6 ve IL–10 dahil olmak üzere enflamatuar faktör seviyelerinin önemli ölçüde arttığını, buna karşın IFN–γ, IL–12p70, IL–17 ve TNF–α seviyelerinin azaldığını ortaya koymuştur. Perioperatif dönemde stabil seyreden enflamatuar faktörler arasında IL–1β, IL–2 ve IL–8 yer almıştır. Bu faktörlerin postoperatif artışı, cerrahi prosedürlere, anesteziye ve strese karşı yüksek duyarlılıklarına ve yoğunluklarına bağlanabilir; bu durum, sistemik enflamasyon izlemesinde neden yaygın olarak kullanıldıklarını açıklamaktadır. Ancak bu çalışma, yükselen bu faktörler ile tümör prognozu arasında herhangi bir korelasyon saptamamıştır. IL–1β seviyeleri perioperatif dönem boyunca nispeten stabil kalmıştır. Hem tek değişkenli hem de çok değişkenli Cox regresyon analizleri, olay sayısının sınırlı olması nedeniyle bu bulguya ihtiyatla yaklaşılması gerekse de, postoperatif/preoperatif IL‑1β oranının sağkalım için bağımsız bir prognostik faktör olabileceğini göstermiştir. Sağkalım analizi, daha yüksek IL–1β oranlarının daha kötü sonuçlarla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular, postoperatif/preoperatif IL–1β oranının CRC hastalarının prognozunu öngörmede önemli bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.
İnflamatuar yanıtların temel bir düzenleyici faktörü olan IL–1β; tümör yeniden şekillenmesi, immün kaçış, anjiyogenez, metastaz ve kemoterapi direnci dahil olmak üzere çok sayıda patolojik süreç aracılığıyla CRC gelişiminde merkezi bir rol oynamaktadır16,17,18,19. Dan Nicolae Florescu ve arkadaşları tarafından yürütülen önceki bir çalışma, CRC hastalarının sağlıklı bireylere kıyasla anlamlı derecede daha yüksek serum IL–1β seviyeleri sergilediğini ortaya koymuş20, böylece IL–1β'nin CRC tanısı ve prognoz öngörüsündeki rolüne işaret etmiştir. Marko Vukovic ve arkadaşları21, immünohistokimyasal analizler yoluyla IL–1β protein ekspresyonunun mesane kanseri dokularında anlamlı bir prognostik değer taşıdığını bildirmiştir. Ayrıca, Gurcan Tunalı ve arkadaşları, IL–1β'nin NF–κB ve STAT3 sinyal yolları üzerinden kendini güçlendiren mekanizmaları sürdürerek triple-negatif meme kanserinde inflamatuar bir ortamın gelişimini desteklediğini ve tümör progresyonunu ilerlettiğini göstermiştir22. Bu çalışma ayrıca, ameliyat sonrası ile ameliyat öncesi periferik kan IL‑1β oranındaki artışın CRC kansere özgü sağkalım ile ilişkili olabileceğini öne sürmektedir, ancak bu ilişkinin daha büyük kohortlarda doğrulanması gerekmektedir. Bu gösterge, perioperatif inflamatuar durumdan ve diğer tümör dışı karıştırıcı faktörlerden etkilenebilse de, sonuçlar halen IL‑1β'nin bir prognostik belirteç potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir, fakat bunun uygun güçteki çalışmalarda teyit edilmesi gerekir. Ek olarak, IL–1β'yi hedefleyen canakinumab olarak bilinen insan monoklonal antikoru, klinik çalışmalarda antitümör etkinlik göstermiştir. Örneğin, CANTOS çalışması bu antikoruyla akciğer kanseri insidansının anlamlı derecede azaltılabileceğini ortaya koymuştur23; ayrıca IL–1β blokajı, akciğerlerdeki tümör yükünü anlamlı derecede azaltabilmekte ve mevcut K–ras-mutant akciğer adenokarsinomu tedavisine alternatif bir tedavi olarak da kullanılabilmektedir24, bu durum aynı zamanda IL–1β inhibisyonuna dayalı CRC tedavi stratejileri için yeni bir fikir sunmaktadır.
Özellikle, Huihui Xiang ve ark.25 IFN–α'nın, hastaların kötü sonuçlarıyla ilişkili olan NK2R gen ekspresyonunu yukarı düzenleyerek CRC progresyonunu desteklediğini göstermiştir. Bununla birlikte, tek değişkenli Cox regresyon analizi, ameliyat sonrası yüksek IFN–α seviyelerinin sağkalımla anlamlı bir şekilde ilişkili kalmaya devam ettiğini ortaya koyarak, bu sitokinin CRC gelişimine katkıda bulunabileceğini düşündürmüştür. Ancak, çok değişkenli Cox regresyon analizinde klinik değişkenler için düzeltme yapıldıktan sonra, bu korelasyon istatistiksel anlamlılığını yitirmiştir. Güncel çalışmalar, IFN–α'nın potansiyel bir immünoterapi adjuvanı olduğunu; özellikle melanoma hücrelerinde PD–1 ekspresyonunu indüklediğini26 ve immün yanıtı artırdığını27 göstermiştir. Dahası, IFN–α blokajı anti–PD–1 tedavisinin etkinliğini ortadan kaldırmaktadır28. IFN–α sinyal yolunun gerçek fonksiyonel durumu muhtemelen bağıl konsantrasyondaki değişikliklerden daha ağır basmaktadır, bu da izole IFN–α ölçümlerinin CRC prognozunun güvenilir değerlendirmesi için yetersiz olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, IFN–α'nın CRC'deki spesifik mekanizmalarını ve prognostik bir biyobelirteç olarak potansiyel değerini aydınlatmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Bununla birlikte, bu çalışmanın birkaç kısıtlılığı bulunmaktadır. Kritik bir nokta olarak, toplam ölüm sayısı yalnızca 21'dir ve çok değişkenli model altı kovaryant içerdiğinden, değişken başına olay (EPV) oranı yaklaşık 3,5 olarak belirlenmiştir; bu değer, genel olarak önerilen 10 eşiğinin oldukça altındadır. Ayrıca, IL–1β oranını dikotomize etmek için kullanılan kesme değeri, harici bir doğrulama yapılmaksızın aynı veri setinden türetilmiştir; bu durum, prognostik performansın aşırı iyimser tahmin edilmesine ve ciddi bir aşırı uyum (overfitting) riskine yol açabilir. Dahası, bu araştırmada kansere özgü mortaliteyi izole etmek için son nokta olarak CSS kullanılmış olsa da, CSS, ağırlıklı olarak erken evre kohortundan (69,3% evre I–II) oluşan bu grup için ideal bir son nokta değildir; çünkü kanser dışı ölümleri hariç tutar ve böylece standart kansere özgü sağkalım analizleri ile karşılaştırılabilirliği sınırlar; DFS/RFS istatistiksel olarak daha tercih edilebilir olurdu, ancak retrospektif kayıt sisteminde nüks verileri toplanmadığı için böyle bir analiz yapılamamıştır. Post-hoc evre I–III alt grup analizi (n = 141, 16 olay), yönsel olarak tutarlı ancak anlamlı olmayan 1,04'lük bir HR (95% CI 0,99–1,10, p = 0,11) göstermiştir ki bu durum mevcut veri setinin sınırlı gücünü pekiştirmektedir. Bu sınırlı istatistiksel güç, yüksek riskli alt gruptaki düşük olay sayısı (n = 5) ile birlikte, bulguların kesin sonuçlar yerine keşifsel ve hipotez oluşturucu olarak yorumlanması gerektiğini ve daha büyük bağımsız kohortlarda doğrulanmasının gerekliliğini göstermektedir.
Ek olarak, adjuvan kemoterapi, cerrahi yaklaşım, MSI durumu, cerrahi travma derecesi, anestezi yöntemleri ve antibiyotik kullanımı dahil olmak üzere postoperatif inflamasyonun ve uzun vadeli sağkalımın birçok önemli belirleyicisi bu retrospektif analizde kaydedilmemiş veya düzeltilmemiştir. Bu faktörler hem IL‑1β oranını hem de hasta sonuçlarını etkileyebileceğinden, bu araştırma önemli düzeyde kalıntı konfondör etkileri dışlayamaz ve gözlemlenen ilişki güvenle IL‑1β oranının kendisine atfedilemez. İlk olarak, ne preoperatif ne de postoperatif kan örnekleri cerrahi prosedüre göre sabit, standardize edilmiş zaman noktalarında toplanmamıştır ve gerçek zaman aralıkları retrospektif veri setinde tutarlı bir şekilde kaydedilmemiştir. Perioperatif sitokin seviyeleri yüksek derecede zamana bağlı olduğundan ve oran ana maruziyet olduğundan, bu standardizasyon eksikliği IL‑1β oranının hastalar arasındaki geçerliliğini ve karşılaştırılabilirliğini doğrudan tehlikeye atmaktadır; hiçbir istatistiksel düzeltme bu içsel ölçüm hatasını yeterince gideremez ve bu değişkenlik prognostik tahmini önemli ölçüde etkilemiş olabilir. Sınırlı örneklem boyutu ve eksik zaman aralığı kayıtları nedeniyle, bu araştırma zaman heterojenliğinin güvenilir bir sensitivite analizini gerçekleştirememiştir ve bunu belirgin bir kısıtlılık olarak kabul etmektedir. Bulguların tekrarlanabilirliğini ve klinik faydasını doğrulamak için önceden tanımlanmış postoperatif örnekleme pencerelerine sahip gelecekteki prospektif çalışmalar gereklidir. İkinci olarak, cerrahi travma derecesi29, anestezi yöntemleri30 ve antibiyotik kullanımı31,32, gibi temel etkileyici faktörler analizde tabakalandırılmamış, bu da bunların prognoz ile olan ilişkilerinin kapsamlı bir değerlendirmesini sınırlandırmıştır. Son olarak, tek merkezli, retrospektif tasarım ve nispeten küçük örneklem boyutu seçim yanlılığına yol açmış olabilir ve böylece çalışma sonuçlarının genellenebilirliğini etkileyebilir. Bulguları doğrulamak, bu inflamatuar biyobelirteçlerin prognostik önemini daha fazla aydınlatmak ve sonuçların sağlamlığını ve klinik uygulanabilirliğini artırmak için gelecekte geniş ölçekli, çok merkezli prospektif çalışmalar yapılması gereklidir.
Bu bulgular, radikal rezeksiyon uygulanan CRC hastalarında ameliyat sonrası/ameliyat öncesi IL‑1β oranı ile sağkalım arasında potansiyel bir keşifsel ilişki olduğunu göstermektedir. Ancak, tek merkezli retrospektif tasarım nedeniyle, temel perioperatif karıştırıcı faktörlerin (cerrahi travma, anestezi, antibiyotikler, adjuvan tedavi ve MSI durumu dahil) düzeltilmemesi ve (DFS/RFS analizini engelleyen) nüks verilerinin eksikliği nedeniyle, bu ilişki güvenle IL‑1β oranının kendisine atfedilemez. Bu ön gözlemleri doğrulamak için kapsamlı kovaryat toplama ve standardize edilmiş örnekleme protokollerine sahip prospektif çok merkezli çalışmalar gereklidir.
Açıklamalar
Yazarların beyan edecekleri herhangi bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.
YAZARLARIN KATKILARI:
Donghui Gao ve Zhenzhou Chen veri toplama sürecine katkıda bulundu. Jie Zhang veri toplama ve şekillerin hazırlanmasına katkıda bulundu. Zongyue Zeng veri toplama sürecine katkıda bulundu. Xingye Wu ve Li Zeng kavramlaştırma, veri analizi, taslak incelemesi ve süpervizyona katkıda bulundu. Makalenin orijinal taslağı Donghui Gao tarafından yazıldı. Tüm yazarlar final taslağını inceledi ve onayladı.
Teşekkürler
Bu çalışma, Chongqing Bilim ve Teknoloji Bürosu Doğa Bilimleri Vakfı Projesi (Hibe No. cstc2020jcyj–msxmX0360); Chongqing Genç ve Orta Yaşlı Kıdemli Tıbbi Yetenekler Programı (Chongqing, Çin), Chongqing Sağlık Komisyonu ve Chongqing Bilim ve Teknoloji Komitesi (Hibe No. 2020GDRC009, Chongqing, Çin) ve Chongqing Belediye Sağlık Komisyonu’nun Bayu Genç Qihuang Akademisyenleri Destek Programı tarafından desteklenmiştir.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Multiplex sitokin tespit kiti | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 ve TNF-alpha tespiti |
| Serum kan toplama tüpleri | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Ameliyat öncesi ve sonrası serum toplama |
| Akış sitometresi | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Akış sitometrisi ile sitokin kantifikasyonu |
| Santrifüj | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Gerektiğinde serum hazırlama |
| SPSS Statistics, versiyon 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | İstatistiksel analiz |
| Elektronik sağlık kayıtları sistemi | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | Hasta taraması ve retrospektif klinik veri elde etme |
Kaynaklar
- Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
- Fan A, Wang B, Wang X, Zhang Y, Liu H, Li J. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021;17(14):3837-3849.
- Leowattana W, Leowattana P, Leowattana T. Systemic treatment for metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2023;29(10):1569-1588.
- Sawicki T, Ruszkowska M, Danielewicz A, Niedźwiedzka E, Arłukowicz T, Przybyłowicz KE, et al. A review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms, and diagnosis. Cancers (Basel). 2021;13(9):2025.
- Taniguchi K, Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol. 2014;26(1):54-74.
- Long AG, Lundsmith ET, Hamilton KE. Inflammation and colorectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep. 2017;13(4):341-351.
- Cheng E, Shi Q, Shields AF, Nixon AB, Shergill A, Ma C, et al. Association of inflammatory biomarkers with survival among patients with stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2023;9(3):404-413.
- Feng S, Li Z, Liu M, Wang Y, Chen H, Zhang L. Postoperative serum interleukin-6 levels correlate with survival in stage I-III colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):156.
- Brattinga B, Rutgers A, De Haan JJ, Van der Wal BC, Van der Laan L, De Bock GH, et al. Preoperative inflammatory markers as a predictor of three-year cancer‑specific survival in older cancer patients undergoing oncologic surgery. Cancers (Basel). 2021;13(8):1824.
- Park JW, Chang HJ, Yeo HY, Han YD, Cho YB, Kim HC, et al. The relationships between systemic cytokine profiles and inflammatory markers in colorectal cancer and the prognostic significance of these parameters. Br J Cancer. 2020;123(4):610-618.
- Avisar A, Cohen M, Aharon A, Brenner B, Barshack I, Ron I, et al. Positive affect and fatigue as predictors of anti-inflammatory IL-10 concentrations among colorectal cancer patients during adjuvant chemotherapy. J Psychosom Res. 2023;167:111162.
- Hung CH, Lee TL, Huang AY, Chen YC, Shih LY, Chang YJ, et al. A positive regulatory feedback loop between EKLF/KLF1 and TAL1/SCL sustaining the erythropoiesis. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8024.
- Lu CC, Kuo HC, Wang FS, Jou MJ, Wu CC, Chang CH, et al. Upregulation of TLRs and IL-6 as a marker in human colorectal cancer. Int J Mol Sci. 2014;16(1):159-177.
- Pecqueux M, Brückner F, Oehme F, Weitz J, Rahbari NN, Distler M, et al. Preoperative IL-8 levels as prognostic indicators of overall survival: an extended follow-up in a prospective cohort with colorectal liver metastases. BMC Cancer. 2024;24(1):90.
- Amicarella F, Muraro MG, Hirt C, Cremonesi E, Padovan E, Mele V, et al. Dual role of tumor-infiltrating T helper 17 cells in human colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):692-704.
- Pretre V, Papadopoulos D, Regard J, Pelletier M, Borges da Silva H. Interleukin-1 (IL-1) and the inflammasome in cancer. Cytokine. 2022;153:155850.
- Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1α in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-137.
- Zhang Z, Chen Y, Pan X, Wang L, Liu S, Li Q, et al. IL-1β mediates Candida tropicalis-induced immunosuppressive function of MDSCs to foster colorectal cancer. Cell Commun Signal. 2024;22(1):408.
- Zhou J, Tulotta C, Ottewell PD. IL-1β in breast cancer bone metastasis. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e11.
- Florescu DN, Boldeanu MV, Șerban RE, Biciușcă V, Ciurea ME, Gheonea IA, et al. Correlation of the pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-6, and TNF-α, inflammatory markers, and tumor markers with the diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Life (Basel). 2023;13(12):2261.
- Vukovic M, Chamlati JM, Hennenlotter J, Stenzl A, Todenhöfer T, Bedke J, et al. Interleukin-1β/Interleukin (IL)-1-receptor-antagonist (IL1-RA) axis in invasive bladder cancer—an exploratory analysis of clinical and tumor biological significance. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2447.
- Tunali G, Yanik H, Ozturk SC, Acikgoz E, Demir K, Yilmaz D, et al. A positive feedback loop driven by fibronectin and IL-1β sustains the inflammatory microenvironment in breast cancer. Breast Cancer Res. 2023;25(1):27.
- Lee JM, Tsuboi M, Kim ES, Besse B, Ahn MJ, Rizvi NA, et al. Overcoming immunosuppression and pro-tumor inflammation in lung cancer with combined IL-1β and PD-1 inhibition. Future Oncol. 2022;18(27):3085-3100.
- Yuan B, Clowers MJ, Velasco WV, Zhou L, Wang H, Zhang Y, et al. Targeting IL-1β as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCI Insight. 2022;7(11):e157788.
- Xiang H, Toyoshima Y, Shen W, Wang X, Murayama T, Suzuki H, et al. IFN-α/β-mediated NK2R expression is related to the malignancy of colon cancer cells. Cancer Sci. 2022;113(8):2513-2525.
- Holzgruber J, Martins C, Kulcsar Z, Schmidinger M, Berghoff AS, Zielinski CC, et al. Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2024;15(1):7165.
- Sharif E, Nezafat N, Ahmadi FM, Mohit E. In silico design of CT26 polytope and its surface display by ClearColi-derived outer membrane vesicles as a cancer vaccine candidate against colon carcinoma. Appl Biochem Biotechnol. 2024;196(12):8820-8847.
- Chen J, Sun HW, Yang YY, Wang Y, Li X, Zhang H, et al. Reprogramming immunosuppressive myeloid cells by activated T cells promotes the response to anti-PD-1 therapy in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):4.
- Takakura Y, Hinoi T, Egi H, Shimizu T, Ohdan H, Suzuki H, et al. Procalcitonin as a predictive marker for surgical site infection in elective colorectal cancer surgery. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(6):833-839.
- Huh J, Hwang W. The role of anesthetic management in lung cancer recurrence and metastasis: a comprehensive review. J Clin Med. 2024;13(22):6681.
- Mutavhatsindi H, Manyelo CM, Snyders CI, Malherbe ST, Walzl G, Chegou NN, et al. Baseline and end-of-treatment host serum biomarkers predict relapse in adults with pulmonary tuberculosis. J Infect. 2024;89(1):106173.
- Eckmann C, Aghdassi SJS, Brinkmann A, Kresken M, Meyer E, Naber KG, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis—indications and modalities for the prevention of postoperative wound infection. Dtsch Arztebl Int. 2024;121(7):233-242.