Bu derleme, fibrozisi Metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığına (MASLD) bağlı hepatosellüler karsinom riskinin doğrulanmış temeli olarak sunmakta ve stratifikasyon, erken teşhis ile önleme için kanıt düzeyine göre sınıflandırılmış metabolik, mikrobiyel ve immün modifiyeleri değerlendirmektedir.
Derleme makalesi
Fibrozis Ötesinde Metabolik Disfonksiyonla İlişkili Steatotik Karaciğer Hastalığında Hepatosellüler Karsinom: Metabolik, Mikrobiyal ve İmmün Belirleyiciler
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığı (MASLD), hepatosellüler karsinomun (HCC) giderek daha önemli bir nedeni haline gelmektedir. Fibrozis ve siroz, HCC'nin en iyi doğrulanmış öngördürücüleri olmaya devam etmektedir; ancak MASLD ile ilişkili tümörlerin önemli bir azınlığı siroz olmaksızın teşhis edilmektedir. Bu anlatısal inceleme, fibrozisi gereksiz olarak değerlendirmek yerine, risk değerlendirmesi için 'fibrozisin ötesinde' kavramının ne anlama gelmesi gerektiğini değerlendirmektedir. İlk olarak, siroz dışı HCC vakalarının oranını, siroz dışı MASLD popülasyonundaki çok daha düşük olan mutlak HCC insidansından ayırıyoruz. Ardından; lipotoksik ve oksidatif hasar, insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü sinyalleri, bağırsak-karaciğer iletişimi ve immün yeniden yapılanma ile ilgili insan, hayvan ve in vitro kanıtları sentezliyoruz. Olası mekanistik itici güçleri; klinik risk değiştiricilerden, gelecek risk biyobelirteçlerinden, erken teşhis testlerinden ve hastalığın seyrini değiştiren müdahalelerden ayırt ediyoruz. Mevcut kanıtlar, klinik faktörler ve noninvaziv fibrozis ölçümleri kullanılarak yapılan fibrozis odaklı, katmanlı risk stratifikasyonunu desteklerken; genetik, proteomik, mikrobiyal ve immün belirteçler araştırma aşamasında kalmaya devam etmektedir. Resmetirom ve semaglutid, F2–F3 fibrozisi olan seçilmiş siroz dışı hastalarda MASH histolojisini iyileştirmektedir; metabolik ilaçlar veya bariatrik cerrahinin doğrudan HCC önleme etkisine dair kanıtlar ise gözlemsel düzeydedir veya mevcut değildir. İleri evre fibrozisi olmayan MASLD için rutin sürveyans gerekçelendirilmemektedir, ancak F3 hastalığında bireyselleştirilmiş değerlendirme ve çok değişkenli risk modellerinin prospektif validasyonu öncelikler arasındadır.
Giriş
Eskiden alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı kapsamında sınıflandırılan metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığı (MASLD), kardiyometabolik risk varlığındaki hepatik steatoz olarak tanımlanmakta olup obezite ve tip 2 diyabet ile birlikte artış göstermiştir1,2. Hastalık spektrumu steatoz, metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatit (MASH), fibrozis, siroz ve hepatosellüler karsinomu (HCC) içerir. Fibrozis, karaciğerle ilişkili sonuçların en güçlü histolojik öngörücüsü ve HCC risk değerlendirmesi için en pratik temel olmaya devam etmektedir3.
İki farklı epidemiyolojik nicelik sıklıkla birbirine karıştırılmaktadır. MASLD ile ilişkili HCC vakalarının önemli bir azınlığı siroz olmadan ortaya çıkar, ancak sirozsuz MASLD'li tüm bireyler arasında HCC'nin mutlak yıllık insidansı düşüktür. İsveç'teki bir biyopsi kohortunda HCC insidansı; basit steatozda 1.000 kişi-yılına karşılık 0,8'den, nonfibrotik steatohepatitte 1,2'ye, sirozsuz fibroziste 2,3'e ve sirozda 6,2'ye yükselmiştir4. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki geniş bir gazi kohortunda, genel MASLD popülasyon düzeyindeki çok daha düşük orana kıyasla, sirozun HCC insidansını 1.000 kişi-yılına karşılık 10,6'ya yükselttiği görülmüştür5.
Bu ayrım klinik açıdan önem taşımaktadır. Mevcut kılavuzlar, siroz gelişmemiş MASLD'li tüm hastalar için rutin HCC sürveyansını desteklememektedir. Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışma Derneği (AASLD), siroz gelişmemiş MASLD'de rutin sürveyansı önermezken; Avrupa kılavuzu, F3 altındaki evrelerde sürveyansı önermemekte ve F3 hastalığında bireyselleştirilmiş değerlendirmeye izin vermektedir2,6. Bu nedenle, mekanistik olasılık, sürveyansın insidansı düşük olan çok geniş MASLD popülasyonuna desteklenmeyen bir şekilde genişletilmesinden ziyade, daha iyi bir risk sınıflandırmasına ve prospektif doğrulamaya temel oluşturmalıdır.
Belirli bir fibrozis evresinde çeşitli yaralanmalar riski değiştirebilir. Lipid fazlalığı, oksidatif hasar, insülin direnci, hiperglisemi, bağırsak kaynaklı sinyaller ve immün disfonksiyon; DNA hasarını, proliferatif sinyalleşmeyi ve bozulmuş tümör sürveyansını teşvik edebilir7,8. Bunlara dair kanıtlar heterojendir: fibrozis ve metabolik komorbiditeler insan boylamsal çalışmalarıyla desteklenirken, birçok moleküler yolak kesitsel insan dokularına, hayvan modellerine veya in vitro sistemlere dayanmaktadır. Bu nedenle, önerilen her yolak için kanıt düzeyini belirliyoruz ve ilişkilendirmeleri nedensellik kanıtı olarak değerlendirmekten kaçınıyoruz.
Bu derleme, son dönemdeki tanımlayıcı anlatımlara kanıta dayalı bir çerçeve eklemektedir. Fibrozis, kümülatif hasarın doğrulanmış integratif belirteci olarak ele alınmış; ardından ek bilgiler dört kategoriye ayrılmıştır: olası nedensel tetikleyiciler, klinik risk modifiyeleri, gelecekteki risk ile erken tümör tespiti için biyobelirteçler ve uygulanabilir hastalık modifiye edici veya önleyici hedefler.
İnceleme ve perspektif
Fibrozis merkezidir, ancak yeterli değildir
Fibrozis; kronik hepatosit hasarı, inflamasyon, stellat hücre aktivasyonu, vasküler yeniden şekillenme ve onarım girişimlerini kapsar. İlerlemiş fibrozis ve siroz; hipoksi, anormal sertlik, inflamatuar sinyalleşme ile tekrarlayan hücre kaybı ve rejenerasyon oluşturur; bu nedenle HCC sürveyansı için en belirgin klinik durumlar olmaya devam ederler2,6. Bu derlemedeki ‘fibrozisin ötesinde’ ifadesi ‘fibrozis olmadan’ anlamına gelmez. Fibrozis evresine kanıta dayalı modifikasyonların eklenmesi anlamına gelir.
Siroz dışı MASLD-HCC, malign transformasyonun her zaman siroz gerektirmediğini göstermektedir. Ancak, vaka oranları tarama verimliliği olarak yorumlanmamalıdır. Sistematik incelemeler, siroz dışı hastalığın MASLD ile ilişkili HCC vakalarının önemli bir kısmını oluşturduğunu, ancak seçilmemiş siroz dışı MASLD'deki insidansın genellikle sürveyans için kabul edilen maliyet-etkinlik eşiklerinin altında kaldığını bildirmektedir3,9,10.
Bu nedenle fibrozis güçlü bir risk amplifikatörüdür ancak tamamen nedensel bir model değildir. Metabolik stres DNA'ya zarar verebilir, insülin direnci büyüme sinyallemesini sürdürebilir, disbiyoz portal inflamatuar girdiyi artırabilir ve lipid açısından zengin dokular immün gözetimi zayıflatabilir. Bu süreçler erken fibrogenez ile örtüşebilir, ancak bunların artımlı klinik değerleri, fibrozis ve yerleşik demografik riskler hesaba katıldıktan sonra kanıtlanmalıdır.
Epidemiyolojik ölçek ve sürveyans sınırı
Yayımlanan tahminler; paydaya, olgu tespitine, sevk ortamına ve coğrafyaya göre farklılık göstermektedir. Meta-analitik tahminler, MASLD ile ilişkili HCC vakalarının yaklaşık dörtte birinin ila üçte birinin siroz içermeyebileceğini göstermektedir ve bazı kohortlar daha yüksek oranlar bildirmiştir3,9. Bu oran HCC vakalarının kompozisyonunu tanımlar; sirozsuz MASLD'li bir bireyin HCC geliştirme olasılığını tanımlamaz.
En iyi histoloji tabanlı veriler; basit steatoz, fibrotik olmayan MASH, siroz dışı fibrozis ve siroz boyunca monotonik bir gradyan göstermektedir, ancak her bir ayrı F0, F1, F2 ve F3 evresi için güçlü havuzlanmış insidans tahminleri henüz mevcut değildir4. Güncel kohortlar ayrıca, mutlak oranlar düşük kalmaya devam etse de, boylamsal olarak yüksek Fibrozis-4 indeksi (FIB-4) değerlerinin daha yüksek riskli siroz dışı grupları tanımladığını göstermektedir11. Bu nedenle, desteklenmeyen evreye özgü oranlar çıkarmak yerine mevcut katmanları bildiriyoruz.
İleri yaş, erkek cinsiyet, tip 2 diyabet, obezite ve kalıcı biyokimyasal hasar HCC riskini artırır ve diyabet, fibrozla ilişkili gradyanı büyütebilir4,5. Ailesel kümelenme ve genetik yatkınlık daha fazla heterojenlik ekler12. Bu düzenleyiciler klinik olarak önemlidir, ancak mutlak katkıları başlangıç fibrozuna, soy hattına, coğrafyaya, rakip mortaliteye ve MASLD tespitine bağlıdır.
Sonuç olarak, kılavuzlar temelden ziyade ayrıntılarda farklılık göstermektedir. Siroz altı aylık takipler gerektirirken, Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışma Derneği (AASLD) sirozsuz MASLD vakalarında rutin takip önermemekte, Avrupa Karaciğer Çalışma Derneği (EASL) F3 evresinde kişiye özel değerlendirmeye izin vermekte ve daha önceki bir Amerikan Gastroenteroloji Derneği uzman incelemesi, iki noninvaziv testin uyumlu bir şekilde ileri fibrozis işaret ettiği durumlarda değerlendirmeye izin vermiştir2,6,13. Bu görüşler, F0–F2 hastalığının genel taramasını değil, ileri fibroziste vaka bazlı değerlendirmeyi desteklemektedir.
Kanıt hiyerarşisi ve düzenleme çerçevesi
HCC gelişiminden önceki kanıtlar için ‘insan boylamsal’, tanı anında veya sonrasında ölçülen kan veya dokular için ‘insan kesitsel’, in vivo mekanistik modeller için ‘hayvan’ ve izole hücreler veya organoidler için ‘in vitro’ terimlerini kullanıyoruz. İnsanlardaki ilişkilendirme otomatik olarak nedensel değildir ve deneysel olarak nedensel bir yolak, otomatik olarak klinik açıdan yararlı bir biyobelirteç veya ilaç hedefi anlamına gelmez.
Çerçeve dört soruyu birbirinden ayırır. Birincisi, bir yolak makul bir şekilde karsinojenezi tetikler mi? İkincisi, fibrosis ve rutin klinik değişkenlerin ötesinde gelecekteki riski değiştirir mi? Üçüncüsü, bir test gelecekteki HCC'yi öngörür mü veya halihazırda mevcut olan erken bir tümörü tespit eder mi? Dördüncüsü, bir müdahale MASH histolojisini iyileştirir mi, gözlemlenen HCC insidansını azaltır mı veya randomize bir çalışmada HCC'yi doğrudan önler mi? Bu soruları ayrı tutmak, önceki versiyonu etkileyen aşırı yorumlamayı azaltır. Bu mekanistik yolakları, risk ölçümlerini ve klinik uygulamaları entegre eden kanıta dayalı derecelendirilmiş bir çerçeve Şekil 1'de özetlenmiştir.
Lipid fazlalığı ve metabolik hasar
Hepatosit hasarı sonrası ER stresi
Besin kaynağı yüksek kalmaya devam ettiğinde, hepatositler serbest yağ asitleri, kolesterol, seramidler, diasilgliseroller ve lipid peroksidasyon ürünleri biriktirir. Doymuş yağ asitleri ve reaktif lipid türleri, katlanmamış protein yanıtının PERK, IRE1 ve ATF6 bileşenlerini aktive eder. Sürekli sinyal iletimi; proteostazı, kalsiyum yönetimini ve mitokondriyal fonksiyonu bozar; ayrıca inflamasyonu, apoptozu veya stresle toleranslı sağkalım programlarını destekleyebilir. Bu yol temel olarak hücre ve hayvan modelleriyle desteklenmektedir; ER stres belirteçlerini insan MASLD-HCC ile ilişkilendiren doğrudan boylamsal kanıtlar sınırlıdır7,14.
ER stresi, inflamatuar transkripsiyonu aktive edebilir, oksidatif basıncı artırabilir ve hepatosit kaybı ile yenilenme döngülerini yoğunlaştırabilir. Sitokinler, lipid mediyatörleri ve insülinle ilişkili büyüme sinyalleri açısından zengin bir karaciğerde, tekrarlanan rejenerasyon, değişmiş klonlar için seçilim fırsatları sağlayabilir. İnsan çalışmaları büyük ölçüde nedensel zamansal kanıtlardan ziyade uyumlu doku imzaları göstermektedir.
Oksidatif DNA hasarı ve genom instabilitesi
Mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu başlangıçta adaptiftir, ancak sürdürülen substrat fazlalığı elektron sızıntısını ve reaktif oksijen türleri üretimini artırabilir. Lipid peroksidasyon ürünleri ile birlikte oksidatif stres; DNA'ya, proteinlere ve membranlara zarar verir; mutajenezi ve genomik instabiliteyi teşvik edebilir. Deneysel modeller bu zinciri desteklemektedir; insan verileri ise öncelikle ilişkilendiricidir ve bağımsız bir nedenden ziyade hastalığın şiddetini yansıtıyor olabilir14,15.
Hasarlı hepatositler ayrıca Kupffer hücrelerini ve yıldız hücrelerini aktive eden ve immün popülasyonları çeken tehlike ile ilişkili moleküler paternler salgılar. Ortaya çıkan bu döngü, kompansatuar proliferasyonu tetiklerken sitokinleri ve oksidatif stresi artırır. Bu durum, siroz öncesinde karsinojenez için biyolojik olarak makul bir yol sunar, ancak fibrozisten bağımsız insan riskinin gözetim gerektirecek kadar yüksek olduğunu kanıtlamaz.
İnflamazomlar ve kronik düşük dereceli inflamasyon
Lipotoksik hasar, mitokondriyal hasar ve bağırsak kaynaklı ürünler, NOD benzeri reseptör ailesi pirin domaini içeren 3 (NLRP3) inflamozom sinyal yolu da dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık yollarını aktive eder. Kaspaz-1 aktivasyonu ve interlökin-1β salınımı; hepatosit hasarını, inflamatuar hücre göçünü ve doku yeniden şekillenmesini güçlendirebilir. Bu alt olaylar deneysel kanıtlarla güçlü bir şekilde desteklenirken, insan MASLD-HCC çalışmaları çoğunlukla kesitseldir16,17.
Erken dönem inflamasyon hasarlı hücreleri uzaklaştırabilir, ancak kalıcı inflamasyon karaciğeri sitokinler, kemokinler, reaktif oksijen türleri, büyüme faktörleri ve matriks yeniden modelleme sinyalleri ile zenginleştirir. Bu koşullar altında, oksidatif strese tolerans gösteren ve apoptoza direnen klonlar seçici bir avantaj elde edebilir.
Hepatik stellat hücrelerle lipotoksik sinyalleşme
Lipotoksik hepatositler; çözünür mediyatörler, hücre dışı veziküller, lipid metabolitleri ve tehlike sinyalleri aracılığıyla hepatik stellat hücrelerle iletişim kurarlar. Stellat hücreler, sertliği, sinüzoidal mimariyi ve oksijen ile besin gradyanlarını değiştirerek hücre dışı matris biriktirirler. Bu yolak, metabolik hasarı doğrudan fibrozise bağlar ve fibrozisin neden kümülatif karsinojenik stresin integratif bir belirteci olmaya devam ettiğini açıklar8.
Bu etkileşim, ileri evre fibrozis görünür hale gelmeden önce başlar. Erken dönem matris yeniden şekillenmesi, hasarlı hepatositlerin nerede hayatta kalacağını zaten değiştirmiş olabilir; bu nedenle fibrogenez ve fibrotik olmayan metabolik hasar, birbirini dışlayan süreçlerden ziyade örtüşen süreçlerdir.
İnsülin direnci ve büyüme girdisi
IGF sinyalleri ile beraber hiperinsülinemi
İnsülin direnci ve tip 2 diyabet, MASLD-HCC için tutarlı insan risk modifikatörleridir18. Kompansatuar hiperinsülinemi, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) biyovarlığını artırabilir ve insülin veya IGF reseptörlerini etkileyerek; sağkalım, proliferasyon, anjiyogenez ve apoptoz direncini destekleyen fosfoinositid 3-kinaz–protein kinaz B (PI3K-AKT) ve Rat sarkomu-hücre dışı sinyal düzenleyici kinaz (RAS-ERK) programlarını aktive edebilir. Epidemiyolojik ilişki insanlardadır; spesifik downstream nedensel zincir ise önemli ölçüde tümör dokusuna ve deneysel modellere dayanmaktadır19.
Hepatik insülin direnci selektiftir: insülin, lipojenik ve mitojenik yanıtlar devam ederken glukoneogenezi baskılamada başarısız olabilir. Bu nedenle karaciğer, aynı anda hem yağ birikimine hem de büyüme sinyallerine maruz kalabilir. Hiperinsülinemi, doğrulanmış bağımsız bir HCC biyobelirteci olarak değil, hem sistemik metabolik disfonksiyonun bir belirteci hem de makul bir onkojenik girdi olarak değerlendirilmelidir.
IRS-1, PI3K, AKT ve mTOR girdisi
İnsülin reseptör substratlarının anormal fosforilasyonu, PI3K, AKT ve ERK üzerinden mitojenik sinyallemeyi korurken metabolik insülin etkisini zayıflatabilir. Bu yolaklar glukoz kullanımını, lipid sentezini, sağkalımı ve proliferasyonu düzenler20,21. İnsan tümörlerinde bu yolakların aktivasyonu yaygın olarak görülür, ancak bu aktivasyonun siroz dışı MASLD'de HCC'yi bağımsız olarak öngördüğüne dair kanıtlar sınırlı kalmaya devam etmektedir.
mTOR; büyüme faktörü girdilerini, amino asit arzını ve hücresel enerji durumunu entegre eder. Aşırı mTORC1 aktivitesi protein sentezini, lipogenezi ve hücre sağkalımını artırır. Lizozomda yerleşmiş IRTKS kondensatlarının mTORC1 aktivasyonu, MASLD ve HCC ile deneysel olarak bağlantılı olduğu gösterilmiş ve besin duyarlılığı bu yolak içerisine yerleştirilmiştir; terapötik hazırlık aşamaları ise preklinik düzeydedir22.
Glikozla ilişkili metabolik yeniden yapılandırmada AKR1B1
Yüksek glikoz, lipid fazlalığı ve insülin direnci; büyümeyi ve redoks dengesini sürdüren glikolitik ve lipojenik programları destekler. İnsan materyalleri, hücre sistemleri ve fare modelleriyle yapılan analizler sonucunda AKR1B1, MASLD ile ilişkili HCC'de hiperglisemi kaynaklı metabolik yeniden programlama ile ilişkilendirilmiştir23. Bu çok düzeyli kanıtlar AKR1B1'i olası bir hedef haline getirmektedir, ancak herhangi bir klinik kemoprevensiyon verisi mevcut değildir.
Tip 2 diyabet HCC riskini artırdığı için bu yolak klinik açıdan önem taşımaktadır; ancak enzim, valide edilmiş bir prediktör olarak değerlendirilmemelidir. Translasyon için farmakolojik özgünlük, güvenlik verileri ve yolağın inhibisyonunun kanser insidansını değiştirdiğine dair prospektif kanıtlar gereklidir.
Diyabetik karaciğer hasarında AGE-RAGE sinyal yolu
Hiperglisemi, proteinlerin ve lipidlerin enzim dışı glikasyonunu teşvik eder. İleri glikasyon son ürünleri-ileri glikasyon son ürünleri reseptörü (AGE-RAGE), NF-κB ile ilişkili inflamatuar ve oksidatif sinyallemeyi aktive edebilir. Bu yol mekanistik olarak makul görünmektedir, ancak MASLD-HCC'ye özgü insan kanıtları yetersizdir; bu nedenle, doğrulanmış bir terapötik hedeften ziyade aday bir sürücü olarak sınıflandırılmalıdır.
Hiperglisemik karaciğerde, insülin ve IGF sinyalleri; oksidatif stres, inflamasyon ve metabolik yeniden yapılandırma ile birleşir. Bu birleşim, fibrozis hesaba katıldığında diyabetin HCC riskini neden değiştirdiğini kısmen açıklayabilir ve aynı zamanda tek yollu bir biyobelirtecin neden yeterli olmasının düşük bir ihtimal olduğunu örneklendirir.
Bağırsak kaynaklı portal sinyaller
Hepatik immün aktivasyonla birlikte bariyer sızıntısı
Karaciğer, portal kanı sürekli olarak örnekler. MASLD'de, bariyer defektleri bakteriyel ürünlerin ve mikrobiyal metabolitlerin Kupffer hücrelerine, stellat hücrelere, endotelyal hücrelere ve hepatositlere ulaşmasına izin verebilir. İnsan mikrobiyom ve metabolit çalışmaları ilişkiler göstermektedir, ancak hayvan transfer ve perturbasyon çalışmaları daha güçlü nedensel destek sağlamaktadır; ilaç kullanımı, diyet, coğrafya ve sekanslama yöntemleri temel karıştırıcı faktörler olmaya devam etmektedir16,17.
Bariyer disfonksiyonu; sıkı bağlantıların bozulmasını, mukus değişikliklerini, diyetsel stresi, safra asidi dengesizliğini ve disbiyozu takiben gelişebilir. Mikrobiyal ürünler lipid hasarlı bir karaciğere ulaştığında, doğuştan gelen immün aktivasyonu sürdürebilir ve MASH, fibrogenez ve tümör oluşumuna izin veren yeniden şekillenmeyi teşvik edebilir.
TLR4 ile endotoksin algılaması
Gram-negatif bakteri membran bileşeni olan lipopolisakkarit (LPS), Kupffer hücreleri ve diğer hepatik hücrelerdeki Toll benzeri reseptör 4'ü (TLR4) aktive eder. Kalıcı LPS-TLR4 sinyali sitokinleri ve kemokinleri indükler, inflamatuar hücreleri çeker, hepatositlere zarar verir ve stellat hücreleri aktive eder. Aşağı akış zinciri deneysel sistemlerde kurulmuştur; insanlardaki dolaşımdaki LPS ölçümleri değişkendir16.
Kalıcı LPS-TLR4 sinyal iletimi; inflamasyonu, sağkalım sinyallemesini ve rejeneratif proliferasyonu sürdürerek HCC'yi destekleyebilir. Bu yolak sirozdan önce de çalışabildiği için mekanistik olarak siroz dışı HCC ile uyumludur, ancak henüz hiçbir mikrobiyota yönelimli müdahale randomize HCC önlemi sağlamamıştır.
Safra asidi sinyalleşmesinde FXR ve TGR5
Bağırsak mikrobiyomu, primer safra asitlerini sekonder safra asitlerine dönüştürür ve disbiyoz, farnesoid X reseptörü (FXR) ve Takeda G proteini kenetli reseptör 5 (TGR5) üzerinden gerçekleşen sinyalleşmeyi değiştirebilir. Bu reseptörler lipid ve glukoz metabolizmasını, inflamasyonu ve bağışıklık yanıtlarını düzenler. İnsan çalışmaları üzerinde değişmiş safra asidi profillerini gösterirken, karsinogenez üzerindeki mekanistik etkiler temel olarak hayvan ve hücresel modellerle desteklenmektedir17.
Sekonder safra asitleri yaşlanmayı, DNA hasarı yanıtlarını ve inflamasyonu etkileyebilir. Safra asidi dengesinin yeniden sağlanması biyolojik olarak cazip görünmektedir, ancak klinik kanıtlar MASLD'de HCC önlenmesi için henüz bir safra asidi belirtecini veya reseptör odaklı bir tedaviyi desteklememektedir.
Mikrobiyal lif metabolitleri ve bağışıklık dengesi
Bağırsak bakterileri, diyet liflerini asetat, propionat ve bütirata dönüştürür. Bu kısa zincirli yağ asitleri, epitel bariyer bütünlüğünü destekler ve bağışıklık tonusunu düzenler. MASLD vakalarında bolluk veya dağılımda değişiklikler bildirilmiştir, ancak yönelim ve insan HCC ile nedensel ilişkisi belirsizliğini korumaktadır17.
Diyetle ilgili, prebiyotik, probiyotik ve diğer mikrobiyota yönelimli yaklaşımların bariyer fonksiyonu, endotoksin maruziyeti ve inflamasyon üzerindeki etkileri test edilebilir. Bunlar HCC önlemi için halen araştırma aşamasındadır ve kanıtlanmış önleyici tedavi olarak sunulmamalıdır.
Yağlı karaciğerde immün yeniden şekillenme
Kupffer hücrelerinde hasardan baskılanmaya
Kupffer hücreleri hepatosit hasarını, mikrobiyal ürünleri, lipid metabolitlerini ve sitokinleri tespit eder. Erken evre MASLD enflamatuar programları indükleyebilirken, hastalığın ilerlemesi makrofajları toplar ve heterojen baskılayıcı veya tümör destekleyici durumlara yol açar. İnsan dokusu bu heterojenliği desteklemektedir, ancak soy hattına özgü nedensel roller öncelikle deneysel modellerde tanımlanmıştır24.
İnflamatuar makrofajlar oksidatif ve rejeneratif baskı oluşturur; daha sonraki süpresif durumlar ise antitümör T hücrelerini kısıtlayabilir. Bu nedenle, makrofaj plastisitesi metabolik hasar ile immün kaçış arasında güvenilir bir köprüdür, ancak makrofajların geniş çaplı hedeflenmesi konakçı savunmasını ve onarımını da bozabilir.
Lipid açısından zengin karaciğerde MAIT hücre kaybı
Mukozal ilişkili invariant T (MAIT) hücreleri, hepatik mikrobiyal savunmaya ve tümör gözetimine katkıda bulunur. Translasyonel çalışmalar, çoklu doymamış yağ asitlerinin tetiklediği lipid peroksidasyonunu, insan örnekleri ve mekanistik deneylerle desteklenen MAIT hücresi metabolik tükenmişliği ve ferroptozu ile ilişkilendirmektedir15. MAIT hücrelerinin korunmasının insan HCC'sini önleyip önlemediği ise bilinmemektedir.
Bu yolak, lipid kompozisyonunu bağışıklık yetmezliğiyle ilişkilendirmekte ve ileri düzey fibrozis öncesindeki tümör geçirgenliği için test edilebilir bir açıklama sunmaktadır. Bu yolak, klinik olarak hazır bir müdahaleden ziyade, aday bir immünopreventif hedef olmayı sürdürmektedir.
Tim-3 ile ilişkili dendritik hücre ferroptozu
Dendritik hücreler tümör antijenlerini sunar ve sitotoksik T-hücresi yanıtlarını hazırlar. İnsan HCC dokusu, hücre sistemleri ve steatohepatit ile ilişkili fare modelleri; T-hücresi immünoglobulin ve müsin domaini içeren-3'ü (Tim-3), dendritik hücre ferroptozu, azalmış antijen sunumu ve bozulmuş CD8+ T-hücresi immünitesi ile ilişkilendirmektedir25. Bu nedenle Tim-3 blokajı, yerleşik bir önleme yöntemi olarak değil, preklinik olarak desteklenmektedir.
Yağlı karaciğerin belirgin immün kusurları olduğu için bu yolak immünoterapi yanıtını da etkileyebilir. Çeviri çalışmaları, dendritik hücre canlılığının geri kazandırılmasının, hepatik inflamasyonu artırmadan klinik sonuçları iyileştirdiğine dair kanıt gerektirecektir.
Düzenleyici T hücreleri ve CD8+ T hücresi inhibisyonu
Düzenleyici T hücreleri toleransı korur ancak antitümör immüniteyi baskılayabilir. İnsan dokusu ve deneysel çalışmalar, MASH ve MASLD ile ilişkili HCC genişlemesinin, sitokin aracılı ve temas bağımlı mekanizmalar yoluyla CD8+ sitotoksik T hücrelerini kısıtlayabileceğini göstermektedir26. Kanıtlar, doğrulanmış bir dolaşım risk markörünü değil, biyolojik olasılığı desteklemektedir.
Terapötik dengeyi sağlamak zordur: gelişigüzel azalma karaciğer hasarını şiddetlendirebilirken, aşırı baskılama tümör gözetimini zayıflatabilir. Herhangi bir müdahalenin, biyobelirteç kılavuzluğunda hasta seçimi gerektirmesi gerekir.
Supresif miyeloid hücreler ve immünoterapiye yanıt
Miyeloid kökenli baskılayıcı hücreler, T hücresi aktivasyonunu kısıtlar, reaktif oksijen türleri üretir, amino asit metabolizmasını değiştirir ve tümör progresyonunu destekler. Yağlı, iltihaplı karaciğerde birikerek makrofajlar, regülatör T hücreleri ve tümör hücreleri ile etkileşime girerler. MASLD ile ilişkili HCC'ye dair kanıtlar temel olarak doku tabanlı ve deneyseldir27.
Baskılayıcı miyeloid niş, immünoterapi yanıtlarının düzensiz olmasına katkıda bulunabilir. Rekrütmanın veya fonksiyonun engellenmesi deneysel olarak caziptir, ancak karaciğer inflamasyonunun kötüleşme riski ve önleme çalışmalarının eksikliği, terapötik hazırlığı düşük tutmaktadır. Aday mekanizmalar, destekleyici kanıtlar, insan doğrulaması kapsamı ve terapötik hazırlık Tablo 1'de özetlenmiştir.
| Aday mekanizma | Birincil kanıt | İnsan doğrulaması | Yorumlama | Terapötik hazırbulunuşluk |
| Lipotoksisite, ER stresi, oksidatif DNA hasarı | Hücre ve hayvan modelleri; insan dokusu imzaları | Kesitsel; boylamsal doğrulama sınırlı | Fibrogenezle örtüşen olası sürücü | Klinik öncesi |
| İnsülin/IGF-PI3K-AKT-mTOR sinyal yolu | İnsan metabolik epidemiyolojisi ile tümör ve deneysel biyolojisi | Diyabet bir risk modifikasyonu faktörü olarak doğrulanmıştır; yolak aktivitesi tek başına bir öngörücü değildir | Risk değiştirici ve olası sürücü | Kardiyometabolik tedavi yöntemleri kesinleşmiştir; HCC önlemlerinin etkinliği henüz kanıtlanmamıştır |
| AKR1B1 ve hiperglisemik yeniden yapılandırma | İnsan örnekleri, hücre sistemleri ve fare modelleri | Erken dönemle ilgili translasyonel kanıtlar | Diyabetle ilişkili olası sürücü | Preklinik |
| Bağırsak bariyer yetmezliği ve LPS-TLR4 | İnsan mikrobiyomu/metabolit ilişkileri; hayvan pertürbasyon çalışmaları | Diyet, ilaçlar, coğrafya ve yöntemlerle etkilenen (karışık etkiler içeren) | Makul portal inflamatuar girdi | Doğrulanmış bir HCC önleyici müdahale yoktur |
| Safra asitleri, FXR/TGR5 ve mikrobiyal metabolitler | İnsan profillemesi artı hayvan/hücre modelleri | Asosyatif ve heterojen | Aday modifiye edici; nedensellik belirsiz | Araştırma amaçlı |
| Makrofaj yeniden şekillendirme | İnsan dokusu ve hayvan modelleri | Fenotipik heterojenlik onaylandı; öngörücü değer belirsiz | Enflamatuar ve baskılayıcı roller evreye göre farklılık gösterir | Preklinik; güvenlik endişesi |
| MAIT ve dendritik hücre ferroptozu | Mekanistik hücre/fare çalışmalarının eşlik ettiği insan örnekleri | Translasyonel ancak prospektif olmayan | Lipid stresini immün kaçışla ilişkilendirir | Klinik öncesi |
| Düzenleyici T hücreleri ve baskılayıcı miyeloid hücreler | İnsan dokusu ve deneysel modeller | Doğrulanmış bir dolaşım karar eşiği bulunmamaktadır | Tümör permisif immün yeniden şekillenme | Preklinik; bağlama bağlı toksisite |
Tablo 1: Aday mekanizmalar, kanıt düzeyi, insan doğrulaması ve terapötik hazırlık. Kısaltmalar: AKR1B1, aldo-keto redüktaz ailesi 1 üyesi B1; AKT, protein kinaz B; ER, endoplazmik retikulum; FXR, farnesoid X reseptörü; HCC, hepatosellüler karsinom; IGF, insülin benzeri büyüme faktörü; LPS, lipopolisakkarit; MAIT, mukozayla ilişkili invaryant T; mTOR, rapamisin hedefli mekanik hedef; PI3K, fosfoinositid 3-kinaz; TGR5, Takeda G proteini kenetli reseptörü 5; TLR4, Toll benzeri reseptör 4.
Risk tahmini, erken teşhis ve önleme
Yerleşik klinik ve fibroz merkezli risk ölçümleri
Risk değerlendirmesi, fibrozis evresi ve rutin olarak mevcut klinik faktörlerle başlamalıdır. FIB-4, fibrozis riskini sınıflandırmak için ucuz ve yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir; tekrarlayan yüksek değerler, gelecekte daha yüksek HCC insidansına sahip bir grubu da belirleyebilir11. Geliştirilmiş karaciğer fibrozis (ELF) testi, vibrasyon kontrollü geçici elastografi ve manyetik rezonans elastografi, ileri evre fibrozis değerlendirmesini hassaslaştırır, ancak bunlar öncelikle tümöre özgü bir yoldan ziyade kümülatif karaciğer hasarını ölçerler2.
Yaş, cinsiyet, tip 2 diyabet, obezite, karaciğer enzimleri, trombosit sayısı ve aile öyküsü, fibrozisle birlikte değerlendirilebilir. Yaş-erkek-ALBI-trombositler (aMAP) skoru, kronik karaciğer hastalıkları genelinde geniş bir HCC riski validasyonuna sahiptir, ancak viral olmayan hastalığı olan nispeten az sayıda hastayı içermektedir28. Yaş, cinsiyet, diyabet, obezite, alanin aminotransferaz ve γ-glutamil transferaz kullanan Koreli bir siroz dışı NAFLD modeli, makul düzeyde dahili ve harici performans göstermiştir; ancak coğrafi aktarılabilirlik ve maliyet etkin gözetim eşikleri daha fazla validasyon gerektirmektedir29.
Gelecekteki risk için genetik ve çok-omik yaklaşımlar
Patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren 3 (PNPLA3), transmembran 6 süperfamilyası üyesi 2 (TM6SF2), glukokinaz regülatörü (GCKR) ve membranla bağlantılı O-açiltraferez alanı içeren 7 (MBOAT7) varyantları karaciğer yağlanması veya hastalık riskini artırırken, HSD17B13 varyantları koruyucu olabilir. Bu lokusları birleştiren poligenik bir skor, ağır fibrozu olmayan bazı hastalar da dahil olmak üzere yağlı karaciğer kohortlarında HCC ile ilişkilendirilmiştir; ancak duyarlılık sınırlıydı ve soy hattına özgü kalibrasyon gereksinimi devam etmektedir30. Genetik analizler yaşam boyu yatkınlığı netleştirebilir; ancak mevcut bir tümörü saptamaz.
Proteomik, transkriptomik, metabolomik, lipidomik ve mikrobiyom imzaları aktif araştırma alanlarıdır. Prognostik bir karaciğer sekretom paneli, ileri evre fibroziste uzun vadeli risk sınıflamasının yapıldığını göstermiştir, ancak etiyolojik heterojenlik ve sınırlı MASLD'ye özgü doğrulama anlık kullanımını kısıtlamaktadır31. Büyüme diferansiyasyon faktörü 15, anjiyopoietin benzeri protein 8, apolipoprotein oranları, safra asidi profilleri ve mikrobiyal imzalar, fibrozis ve klinik değişkenlerin ötesindeki artımlı değerleri henüz kanıtlanmadığı için keşifsel olarak sunulmalıdır32,33,34.
Erken HCC tespiti farklı bir görevdir
Gelecekteki risk biyobelirteçleri, yıllar içinde kimlerin HCC geliştirebileceğini tahmin eder; erken tespit testleri ise mevcut olan, genellikle asemptomatik bir tümörü arar. Halihazırda sürveyans kriterlerini karşılayan hastalarda, ultrason ve α-fetoprotein standart yaklaşım olmaya devam etmektedir6. Obezite, ultrasonla görüntülemeyi azaltabilir ve görüntülemenin yetersiz olduğu durumlarda alternatif görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç duyulabilir.
GALAD; cinsiyet, yaş, α-fetoprotein, α-fetoprotein-L3 ve des-γ-karboksi protrombin değerlerini birleştirir ve NASH kohortlarında erken tespit performansı göstermiştir35. GALAD, HCC Erken Tespit Tarama algoritmaları ve dolaşımdaki hücre dışı DNA panelleri, henüz doğrulama aşamasında olan erken tespit araçlarıdır; bunlar uzun vadeli risk skorlarıyla karıştırılmamalı veya bazal insidansın çok düşük olduğu bir popülasyonda sürveyansı gerekçelendirmek için kullanılmamalıdır.
Katmanlı modeller için doğrulama gereklilikleri
Yararlı bir model; cinsiyet, yaş, diyabet, obezite, soy ve coğrafya genelinde kalibrasyon ve ayrım gücü göstermeli; fibrozis ötesinde katma değer sağlamalı; gözetim faydasıyla ilişkili bir karar eşiği tanımlamalı ve prospektif eksternal doğrulamadan geçmelidir. Olgu-kontrol örneklemleriyle geliştirilen modeller spektrum yanlılığına karşı savunmasızdır; mikrobiyom ve multiomik sinyaller ise standartlaştırılmış preanalitik süreçler ve analiz platformları gerektirir.
Bu nedenle, acil klinik fırsat konservatif katmanlandırmadır: öncelikle fibrozis ve yerleşmiş klinik değişkenler kullanın, deneysel belirteçleri araştırmalar için saklayın ve her aşamada gelecek risk skorunu erken teşhis analizinden ayırt edin. Temel risk belirteçleri ve modelleri, bunların kullanım amaçları, doğrulama durumları ve temel sınırlamaları Tablo 2'de özetlenmiştir.
| Markör veya model | Kullanım amacı | Doğrulama durumu | Temel kısıtlılık |
| Histolojik fibrozis evresi | Gelecekteki HCC riski | En iyi şekilde doğrulanmış temel | Biyopsi gerektirir; örnekleme değişkenliği |
| FIB-4 ve boylamsal FIB-4 | Fibrozis triyajı ve gelecekteki risk zenginleştirmesi | Fibrozis için yaygın olarak valide edilmiştir; HCC risk gradyanı bildirilmiştir | Yaşa bağlılık; düşük pozitif öngörü değeri |
| ELF, VCTE, MRE | İleri evre fibrozis değerlendirmesi ve gelecekteki risk zenginleştirmesi | Fibrozis evrelemesi/sonuçları için valide edilmiştir | Tümör spesifik değildir; erişim ve eşik değerleri değişkenlik gösterir |
| Yaş, cinsiyet, T2D, obezite, karaciğer testleri | Klinik gelecek risk belirleyicileri | Tutarlı kohort kanıtı | Mutlak risk fibrozise bağımlı kalmaya devam etmektedir |
| aMAP | Gelecekteki HCC riski | Geniş kapsamlı çok etiyolojik doğrulama | Sınırlı MASLD-spesifik temsil |
| Siroz dışı NAFLD-HCC klinik modeli | Gelecekteki HCC riski | Kore genelinde geliştirme ve hastane doğrulaması | Uluslararası prospektif validasyon gerektirmektedir |
| PNPLA3/TM6SF2/GCKR/MBOAT7/HSD17B13 PRS | Kalıtımsal gelecek yatkınlığı | Retrospektif kohortlar | Soyağacı kalibrasyonu ve sınırlı duyarlılık |
| PLSec ve diğer proteomik/multiomik paneller | Gelecekteki HCC riski | Erken kohort doğrulaması | Analiz standardizasyonu; sınırlı MASLD-spesifik veri |
| GDF15, ANGPTL8, ApoB/A1, lipid/safra asidi/mikrobiyom profilleri | Keşifsel gelecek risk zenginleştirmesi | Çoğunlukla kesitsel veya küçük kohortlar | Artımlı değer ve eşik değerler kanıtlanmamıştır |
| Ultrason ve AFP | Erken HCC saptama | Sürveyans için uygun hastalarda kılavuz standardı | Obezitede azalmış görselleştirme |
| GALAD ve diğer kan panelleri | Erken HCC saptama | Vaat edici vaka-kontrol ve kohort verileri | Doğrulanmış sürveyans stratejisinin yerini tutmaz |
Tablo 2: Kullanım amacına, doğrulama durumuna ve kısıtlamalara göre risk belirteçleri ve modelleri. Kısaltmalar: AFP, alfa-fetoprotein; ANGPTL8, angiopoietin-benzeri protein 8; ApoB/A1, apolipoprotein B/apolipoprotein A1 oranı; aMAP, yaş-erkek-ALBI-trombositler; ELF, gelişmiş karaciğer fibrozisi; FIB-4, Fibrozis-4 indeksi; GALAD, cinsiyet, yaş, AFP-L3, AFP ve des-gamma-karboksiprotrombin; GDF15, büyüme farklılaşma faktörü 15; HCC, hepatoselüler karsinom; MASLD, metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığı; MRE, manyetik rezonans elastografi; NAFLD, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı; PLSec, prognostik karaciğer sekretom imzası; PRS, poligenik risk skoru; T2D, tip 2 diyabet; VCTE, titreşim kontrollü geçici elastografi; GCKR, glukokinaz regülatörü; HSD17B13, hidroksisteroid 17-beta dehidrogenaz 13; MBOAT7, membranla ilişkili O-asiltransferaz alanı içeren 7; PNPLA3, patatin-benzeri fosfolipaz alanı içeren 3; TM6SF2, transmembran 6 süperaile üyesi 2.
Kanser riskinin yüksek olduğu MASLD vakalarında önleme
Yaşam tarzı ve kilo kaybı
Diyet kalitesi, fiziksel aktivite, sürdürülebilir kilo kaybı, alkol kullanımı sınırlandırması ile diyabet, dislipidemi ve hipertansiyonun optimal yönetimi, MASLD bakımında birinci basamak tedavi olmaya devam etmektedir2. Bu müdahaleler; kiloyu, insülin duyarlılığını, steatozu ve kardiyometabolik sonuçları iyileştirir ve fibrozisi yavaşlatabilir. HCC önlenmesine yönelik doğrudan randomize kanıt bulunmamaktadır.
Metabolik bariatrik cerrahi, önemli ölçüde kilo kaybı ve MASH'te iyileşmeler sağlayabilir. Fibrotik MASH hastalarından oluşan gözlem kohortlarında, cerrahinin daha az majör olumsuz karaciğer sonucuyla ilişkili olduğu görülmüştür, ancak HCC olayları nadirdir ve kanser önleme, bileşik sonucun diğer bileşenlerinden ayrı tutulamaz36.
MASH hedefli ve inkretin tabanlı tedaviler
MASH, özellikle F2–F3 fibrozisinin mevcut olduğu durumlarda, MASLD içerisinde klinik olarak müdahale edilebilir bir inflamatuar evredir. Faz 3 randomize çalışmalar, bir tiroid hormonu reseptör-β agonisti olan resmetirom ile bir glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti olan semaglutidin, F2–F3 fibrozisi olan siroz dışı MASH vakalarında önceden belirlenmiş histolojik sonlanım noktalarını iyileştirdiğini göstermiştir37,38. Bu sonuçlar, endikasyon uygunluğu olan hastalarda hastalığı modifiye eden tedaviyi desteklemektedir, ancak her iki çalışma da HCC önlenmesini kanıtlamamıştır.
Tirzepatid, faz 2 randomize bir çalışmada MASH rezolüsyonunu ve fibrozisle ilişkili sekonder sonlanım noktalarını iyileştirmiştir39. Sodyum-glukoz kotransporter-2 inhibitörü kullanımı, MASLD ve tip 2 diyabeti olan hastalardan oluşan geniş bir retrospektif kohortta daha düşük HCC insidansı ile ilişkilendirilmiştir, ancak kalıntı karıştırıcı faktörlerin etkisi hala mümkün görünmektedir40. Bu nedenle histolojik etkinlik, metabolik fayda ve gözlemlemiş HCC ilişkisi, ayrı kanıt düzeyleri olarak raporlanmalıdır.
Deneysel kemopreventif hedefler
Lipid peroksidasyonunun azaltılması, MAIT veya dendritik hücre fonksiyonunun korunması, AKR1B1'in inhibe edilmesi veya mTORC1'in modüle edilmesi, mekanistik çalışmalardan türetilen aday yaklaşımlardır15,22,23,25. Bunların hiçbiri rutin HCC kemoprevensiyonu için henüz hazır değildir. Metabolik veya immün yolaklara yönelik geniş kapsamlı müdahaleler, konakçı savunmasını veya karaciğer onarımını bozabilir ve önleyici çalışmalar yüksek riskli zenginleştirme ile uzun süreli takip gerektirecektir.
Kanıta dayalı bir endikasyon veya klinik araştırma dışında, şu an için yalnızca MASLD ile ilişkili HCC'yi önlemek amacıyla hiçbir farmakolojik ajan reçete edilmemelidir. Kemopreventif araştırmalar; hedef popülasyonu, rakip riskleri, toksisite toleransını ve kansere özgü sonlanım noktasını tanımlamalıdır41.
Riske göre uyarlanmış sürveyans
Siroz, standart sürveyans eşiği olmaya devam etmektedir. F3 hastalığı için bireyselleştirilmiş değerlendirmede yaş, cinsiyet, diyabet, obezite, aile öyküsü, noninvaziv test uyumu ve evrelemesi düşük yapılmış fibroz şüphesi dikkate alınabilir. F0–F2 MASLD için, mekanistik risk faktörleri mevcut olduğunda bile, mevcut kanıtlar rutin sürveyansı desteklememektedir2,6.
Prospektif çalışmalar, katmanlı modellerin, yıllık HCC insidansı ve sürveyans faydasının kabul edilen eşikleri aştığı bir alt grubu tanımlayıp tanımlamadığını test etmelidir. Bu çalışmalar kalibrasyonu, maliyet etkinliğini, yalancı pozitif testlerin zararlarını ve farklı coğrafi ve demografik gruplar arasındaki performansı raporlamalıdır.
Sonuçlar
Fibrozis, MASLD ile ilişkili HCC riskinin doğrulanmış temeli olmaya devam etmektedir. Sirrotik olmayan tümörler, fibrozisin her vakada gerekli bir son adım olmadığını göstermektedir; ancak seçilmemiş sirrotik olmayan MASLD vakalarındaki düşük mutlak insidans, genel bir tarama önerisinin mekanistik makuliyetini sınırlandırmaktadır.
Lipotoksik ve oksidatif hasar, insülin ve IGF sinyalleri, bağırsak kaynaklı inflamasyon ve immün yeniden şekillenme, her biri farklı kanıt düzeylerine sahip olası katkı faktörleridir. İnsanlarda boylamsal kanıtlar, fibrozis ve klinik metabolik modifikasyonlar için en güçlü olanlardır; birçok moleküler yolak ise doku çalışmaları, hayvan modelleri veya in vitro deneylerle desteklenmeye devam etmektedir. Gelecekteki riskler için biyobelirteçler, erken tümör tespiti için yapılan testlerden ayrı tutulmalıdır.
Güncel uygulamalar, HCC önlemeye yönelik kanıtlanmamış iddialardan kaçınarak, fibroz merkezli, katmanlı değerlendirmeler ve kanıta dayalı MASH tedavileri kullanmalıdır. Öncelikler; çok değişkenli risk modellerinin prospektif validasyonu, standardize edilmiş multiomik analizler ve belirgin şekilde zenginleştirilmiş popülasyonlarda kansere özgü sonlanım noktalarına sahip önleme çalışmalarıdır.
Şekil 1: Fibrozis ötesi MASLD ile ilişkili HCC için kanıt düzeyine göre sınıflandırılmış çerçeve. Merkezi yolak, HCC'nin siroz olmadan da gelişebileceği gerçeğini kabul ederek, metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığından (MASLD), metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatit (MASH), fibrozis/siroz ve hepatosellüler karsinoma (HCC) doğru ilerlemeyi göstermektedir. (A) Metabolik inflamasyon ve lipotoksisite; endoplazmik retikulum (ER) stresini, reaktif oksijen türlerini (ROS), DNA hasarını ve NLRP3 inflamozom sinyallenmesini içerir. (B) İnsülin direnci ve onkogenik sinyallenme; insülin benzeri büyüme faktörü-1 reseptörünü (IGF-1R), insülin reseptör substratı-1'i (IRS-1), fosfoinozitid 3-kinazı (PI3K), protein kinaz B'yi (AKT), rapamisin mekanistik hedefi kompleks 1'i (mTORC1), aldo-keto redüktaz ailesi 1 üyesi B1'i (AKR1B1), ileri glikasyon son ürünü-ileri glikasyon son ürünü reseptörünü (AGE-RAGE) ve metabolik yeniden programlamayı içerir. (C) Bağırsak disbiyozisi ve bağırsak-karaciğer ekseni; lipopolisakkarit (LPS)–Toll benzeri reseptör 4 (TLR4), farnesoid X reseptörü (FXR) ve Takeda G proteini kenetli reseptör 5 (TGR5) sinyallenmesini içerir. (D) İmmün yeniden şekillenme; Kupffer hücresi durumlarını, mukozayla ilişkili invaryant T (MAIT) ve doğal öldürücü T (NKT) hücrelerini, regülatör T (Treg) hücrelerini, CD8+ T hücrelerini, dendritik hücre ferroptozisini ve miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücreleri (MDSC'ler) içerir. (E) Klinik translasyon, gelecek risk ölçümlerini erken teşhis testlerinden ve hastalık modifiye edici müdahalelerden ayırır; mevcut metabolik tedaviler için doğrudan HCC önlenmesi henüz kanıtlanmamıştır. Kısaltmalar: AGE, ileri glikasyon son ürünleri; AKR1B1, aldo-keto redüktaz ailesi 1 üyesi B1; AKT, protein kinaz B; AFP, alfa-fetoprotein; CD8+, küme farklılaşma 8-pozitif; ELF, gelişmiş karaciğer fibrozisi; ER, endoplazmik retikulum; FIB-4, Fibrozis-4 indeksi; FXR, farnesoid X reseptörü; GALAD, cinsiyet, yaş, AFP-L3, AFP ve des-gamma-karboksiprotrombin; HCC, hepatosellüler karsinom; IGF-1R, insülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörü; IRS-1, insülin reseptör substratı 1; LPS, lipopolisakkarit; MAIT, mukozayla ilişkili invaryant T; MASLD, metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığı; MASH, metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatit; MDSCs, miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücreler; MRE, manyetik rezonans elastografi; mTORC1, rapamisin mekanistik hedefi kompleks 1; NKT, doğal öldürücü T; NLRP3, NOD benzeri reseptör ailesi pirin alanı içeren 3; PI3K, fosfoinozitid 3-kinaz; PRS, poligenik risk skoru; RAGE, ileri glikasyon son ürünleri reseptörü; ROS, reaktif oksijen türleri; TGR5, Takeda G proteini kenetli reseptör 5; TLR4, Toll benzeri reseptör 4; Treg, regülatör T hücresi; VCTE, titreşim kontrollü geçici elastografi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Açıklamalar
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir. Revizyon sırasında yazarlar, Şekil 1'in oluşturulmasına yardımcı olması için Figurelabs (https://chat.figurelabs.ai/) kullanmışlardır. Yazarlar, bilimsel iddiaları ve referansları bağımsız olarak doğrulamış olup nihai içeriğin tüm sorumluluğunu üstlenmektedirler.
Teşekkürler
Bu çalışma için herhangi bir finansman alınmamıştır.
Kaynaklar
- Rinella ME, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986.
- European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
- Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R. Global epidemiology of NAFLD-related hepatocellular carcinoma: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(4):223-238.
- Simon TG, et al. Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Hepatology. 2021;74(5):2410-2423.
- Kanwal F, et al. Risk of hepatocellular cancer in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2018;155(6):1828-1837.e2.
- Singal AG, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965.
- Li D, Zhang X. From mechanisms to management: early detection and improved treatment of MASLD and its related hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(12):e0846.
- Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10.
- Orci LA, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(2):283-292.e10.
- Behari J, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease without cirrhosis or advanced liver fibrosis. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00183.
- Cholankeril G, et al. Longitudinal changes in fibrosis markers and the risk of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2023;78(3):493-500.
- Ebrahimi F, et al. Familial coaggregation of MASLD with hepatocellular carcinoma and adverse liver outcomes: nationwide multigenerational cohort study. J Hepatol. 2023;79(6):1374-1384.
- Loomba R, et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology. 2020;158(6):1822-1830.
- Saha S, et al. Proteomic analysis reveals USP7 as a novel regulator of palmitic acid-induced hepatocellular carcinoma cell death. Cell Death Dis. 2022;13(6):563.
- Deschler S, et al. Polyunsaturated fatty acid-induced metabolic exhaustion and ferroptosis impair the antitumour function of MAIT cells in MASLD. J Hepatol. 2025;83(6):1364-1378.
- Benedé-Ubieto R, Cubero FJ, Nevzorova YA. Breaking the barriers: the role of gut homeostasis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Gut Microbes. 2024;16(1):2331460.
- Che Z, et al. Regulatory role and biomarker potential of gut microbiota metabolites in the progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease to hepatocellular carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2025;16(12):e00914.
- Caturano A, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, insulin resistance and hepatocellular carcinoma: a deadly triad. Eur J Clin Invest. 2026;56(1):e70132.
- Bisht S, Sharma U, Gupta S. Role of insulin-like growth factor/receptor signaling in hepatocellular carcinoma. Hepatol Forum. 2026;7(1):59-68.
- Pei J, Wang B, Wang D. Current studies on molecular mechanisms of insulin resistance. J Diabetes Res. 2022;2022:1863429.
- Jørgensen SH, et al. Multi-layered proteomics identifies insulin-induced upregulation of the EphA2 receptor via the ERK pathway which is dependent on low IGF1R level. Sci Rep. 2024;14(1):28856.
- Xie C, et al. Lysosome-localized IRTKS condensates promote mTORC1 activity leading to MASLD and HCC. Cell Rep. 2026;45(2):116893.
- Syamprasad NP, et al. AKR1B1 drives hyperglycemia-induced metabolic reprogramming in MASLD-associated hepatocellular carcinoma. JHEP Rep. 2024;6(2):100974.
- Huang G, Li D. The macrophage opera: from metabolic prolog to oncogenic crescendo in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Front Med (Lausanne). 2026;13:1751290.
- Li N, et al. Tim-3 facilitates dendritic cell ferroptosis and impairs antitumor immunity in steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2026;85(2):331-344.
- Wang H, Tsung A, Mishra L, Huang H. Regulatory T cell: a double-edged sword from metabolic-dysfunction-associated steatohepatitis to hepatocellular carcinoma. EBioMedicine. 2024;101:105031.
- Jin J, et al. Immunotherapy resistance in MASLD-related hepatocellular carcinoma: special immune microenvironment and gut microbiota. Int J Biol Sci. 2025;21(13):5666-5690.
- Fan R, et al. aMAP risk score predicts hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis. J Hepatol. 2020;73(6):1368-1378.
- Kim GA, et al. A risk prediction model for hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease without cirrhosis. Liver Int. 2024;44(3):738-748.
- Bianco C, et al. Non-invasive stratification of hepatocellular carcinoma risk in non-alcoholic fatty liver using polygenic risk scores. J Hepatol. 2021;74(4):775-782.
- Fujiwara N, et al. A blood-based prognostic liver secretome signature and long-term hepatocellular carcinoma risk in advanced liver fibrosis. Med. 2021;2(7):836-850.e10.
- Myojin Y, Hikita H. Growth differentiation factor 15: from stress response to clinical utility in chronic liver diseases. J Gastroenterol. 2026;61(2):117-130.
- Abdelhameed F, et al. Circulating angiopoietin-like protein 8 and steatotic liver disease related to metabolic dysfunction: an updated systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1574842.
- Park KJ. Associations between apolipoprotein B/A1 ratio, lipoprotein(a), and the risk of metabolic-associated fatty liver diseases in a Korean population. Lab Med. 2023;54(6):633-637.
- Best J, et al. GALAD score detects early hepatocellular carcinoma in an international cohort of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(3):728-735.e4.
- Aminian A, et al. Association of bariatric surgery with major adverse liver and cardiovascular outcomes in patients with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis. JAMA. 2021;326(20):2031-2042.
- Harrison SA, et al. A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509.
- Sanyal AJ, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099.
- Loomba R, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.
- Soong RS, et al. SGLT2 inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with MASLD and type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2025;51(6):101698.
- Schwenk S, Kaplan DE. Chemoprevention of hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(11):e0836.