亚慢性和温和的社会失败应激的小鼠模型理解应激诱导行为和生理赤字
November 24th, 2015
这里，为了开发亚慢性和轻度社会败应力的小鼠模型中的方法描述和用于研究抑郁症的致病特性，包括hyperphagia-和烦渴样症状以下增加体重。
该程序的总体目标是建立亚慢性和轻度社交失败压力或 S-C-S-D-S 的小鼠模型，以研究压力诱导症状的机制。这是通过首先使个体雄性黑六小鼠和 ICR 小鼠适应环境来实现的。第二步是筛选和选择侵袭性 ICR 小鼠。
接下来，将 S-C-S-D-S 小鼠分别暴露于黑色 6 只小鼠，重复数天。最终测量的社会行为评分、体重、食物摄入量和水摄入量都揭示了 S-C-S-D-S 小鼠模型中压力诱导的变化。为了找到人类各种类型抑郁症的生物标志物并开发客观的抽动物，建立几种不同的恶化动物模型非常重要。
对于该演示，使用 7 周龄雄性黑六小鼠和年长的雄性 ICR 小鼠。有两组十几只黑色六只老鼠和一组十几只 ICR 老鼠 独立地将各组移动到饲养设施。一组黑色六组用于筛选 ICR 小鼠，另一组用于开发 S-C-S-D-S 模型。
在标准条件下将小鼠单独饲养一周，笼子之间的相对湿度约为 40%。放置不透明的白色路障，这样老鼠每天都看不到彼此。测量每只动物的食物和水摄入量以及每只动物的体重。
在适应周之后，在下午三点左右以 ICR 小鼠作为居民进行居民入侵者测试。在测试期间在住房房间进行 300 次观察下的测试三分钟，记录攻击的潜伏期和咬合快速运动的持续时间，这定义了攻击 每次试验后，检查黑色的六只老鼠是否有撕裂伤。将其用作 ICR 小鼠中高攻击性行为的指数，以获得第一个攻击性指数。
使用攻击延迟小于 30 秒的试用比率。选择最具侵袭性且没有高度侵袭性的 ICR 小鼠。在 S-C-S-D-S 模型中使用这些鼠标。
每天重复测试三次，连续 5 天。12 只 ICR 小鼠中的每只都应该至少与 12 只黑色 6 只小鼠中的每只相遇一次。将黑色的 6 只测试鼠标引入住房室。
挡住了邻居老鼠的视线。让他们像这样习惯七天。研究中每只侵袭性 ICR 小鼠需要两只黑色 6 小鼠。
在实验开始前三天，将侵袭性 ICR 小鼠移至每个 SD 笼的一个隔室中。SD 笼包含一个可移动的亚克力隔板。SD 笼子都应该被封锁起来，这样邻居就看不到了。
下一个房子，无应激控制黑色六只小鼠，使每对小鼠每天占据 SD 笼的相对隔间。在试验的第一天监测所有小鼠的体重、换水和食物消耗量。进行常规测量后，将受试者黑色 6 鼠标放入 ICR 鼠标占用的隔间中。
在下午中午和住房室的 300 个锁以下进行此作。第一次攻击完成后，开始对攻击进行评分，持续 5 分钟。统计针对入侵鼠标背部或侧面的攻击次数。
五分钟后，取出黑色的 six 鼠标并检查是否有伤口。然后将黑色 6 鼠标放入同一只 ICR 鼠标的对面隔间中，直到下一个测试日。因此，黑六鼠标仍然能够看到、听到和闻到 ICR 鼠标，从而全天候承受累积的压力。
在进行体重测量后的第二天，将每只黑色 6 小鼠引入不同的 ICR 小鼠区域。第一次发作后，让小鼠互动 4 分半钟。进行与第一天相同的测量。
交互后，检查 black six 鼠标上的伤口。将其放回同一个笼子，但与攻击性鼠标相反。每连续一天测试。
在最后一次会话中，将鼠标之间的交互时间减少 30 秒。交互时间仅为第一次攻击后的 30 秒。如果在 5 分钟后的任何一天没有攻击 ICR 小鼠，请将其从研究中删除并替换为备用鼠标。
在第 11 天的今天早上的同一测试中将黑六鼠介绍给那只备用老鼠，在开始前半小时在空地上对所有黑六鼠进行测试。将控制黑六和主题黑六的笼子放在架子上，在不到一锁的照明下，房间照明应在竞技场附近 20 锁左右。保留一只不熟悉的攻击性 ICR 鼠标。
通过将黑色 6 鼠标放在带有空交互框的空场框中 2 分半钟来开始试用。该行为应由自动化系统进行监控。两分半钟后，将黑色 6 鼠标放回其主笼中，并将 ICR 鼠标放入空旷场地的交互框中。
该鼠标是目标，是空旷区域中目标区域的中心点。然后将黑色 6 重新引入带有目标的空地上，持续两分半钟。试验完成后，将两只小鼠放回它们的家笼并清洁开阔的场地。
之后继续为每只黑色六老鼠提供此体验。根据这些值确定黑色 6 只鼠标在每个交互区域和角落区域中花费的时间。使用所述协议计算社交互动分数。
对 10 天的攻击进行评分。早期存在相当大的可变性，但这是实现一致性的途径。小鼠每天互动的时间较少。
因此呈下降趋势。由于身体接触的持续时间从 5 分钟减少到 30 秒，因此受到攻击咬伤的平均次数随着时间的推移而逐渐减少。应激小鼠在 10 天内似乎比对照小鼠增加了更多的体重。
食物消费没有太大差异。然而，压力小鼠消耗的水量是其两倍，这在 10 天压力状态后进行的社交互动测试中非常重要。正如预期的那样，对照小鼠和应激小鼠之间存在显着差异。
当目标小鼠存在时，对照小鼠更具探索性。使用小鼠的亚慢性社会疾病应激模型是有利的，因为这种模型小鼠可以帮助我们进一步了解应激诱导体重增加和多浸和食欲亢进症状的潜在机制。
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概述
本文描述了开发亚慢性和轻度社会失败压力小鼠模型（S-C-S-D-S）的方法，以研究压力诱导症状的机制。该模型用于研究抑郁症的特征，包括体重增加后的食欲亢进和多饮症状。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 行为科学
- 精神病学
背景
- 了解压力诱导的症状对于开发有效的抑郁症治疗至关重要。
- 动物模型对于研究精神健康障碍的潜在机制至关重要。
- 社会失败压力是一种已认可的在啮齿动物中诱导抑郁样症状的方法。
- 识别抑郁症的生物标志物可以帮助诊断和治疗该疾病。
研究目的
- 建立可靠的S-C-S-D-S小鼠模型。
- 研究与压力诱导的抑郁相关的行为和生理变化。
- 探索人类抑郁症的潜在生物标志物。
使用的方法
- 使雄性黑六和ICR小鼠适应环境。
- 筛选和选择具有攻击性的ICR小鼠。
- 在几天内反复让S-C-S-D-S小鼠接触黑六小鼠。
- 测量社交行为评分、体重、食物摄入量和水分摄入量。
主要结果
- 在S-C-S-D-S小鼠中观察到社交行为评分的显著变化。
- 暴露于社会失败压力后体重增加。
- 在模型中记录到食欲亢进和多饮症状。
- 研究结果支持使用该模型研究与抑郁症相关的机制。
结论
- S-C-S-D-S小鼠模型有效地模拟了压力诱导的抑郁症状。
- 该模型可用于识别抑郁症的生物标志物。
- 进一步的研究可能导致更好地理解和治疗人类抑郁症。
常见问题
Executive Industry Relevance
Establishing reliable preclinical models of stress-induced behavioral and physiological changes is critical for de-risking target validation in neuropsychiatric drug discovery. The subchronic and mild social defeat stress (sCSDS) mouse model provides a disease-relevant system to study mechanisms underlying atypical depression phenotypes such as hyperphagia and polydipsia, supporting mechanistic de-risking and predictive confidence in early discovery. This model enables translational biomarker exploration and pathway clarification, facilitating portfolio triage and reducing late-stage biological risk in CNS therapeutic development.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogate therapeutic hypotheses related to stress-induced feeding and drinking behaviors through measurable changes in food and water intake.
- Operational Value: Enable biological de-risking by validating target engagement in a model exhibiting face validity for atypical depression symptoms.
- Predictive Value: Support predictive confidence by quantifying stress-induced physiological changes that correlate with clinical phenotypes.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepare validated biological systems for downstream compound screening by establishing consistent baseline and stress-induced phenotypes.
- Operational Value: Address assay standardization and reproducibility through longitudinal monitoring of body weight, food intake, and water intake as quantitative endpoints.
- Scalability: Highlight platform reuse across multiple study days and cohorts to enable reliable compound evaluation in discovery workflows.
Translational & Preclinical Research
- Disease Relevance: Discuss the model’s alignment with atypical depression in humans through stress-induced overeating and overdrinking following body weight gain.
- Translational Continuity: Describe continuity from discovery through preclinical validation by measuring social behavior scores, body weight, food intake, and water intake as translational readouts.
- Risk-Adjusted Advancement: Address how the model supports go/no-go decisions by providing measurable, reproducible outputs linked to stress pathophysiology.
Pipeline & Workflow Integration
The sCSDS model fits within the discovery continuum from target validation through lead identification to preclinical evaluation, enabling hypothesis testing and biological de-risking before compound investment.
- Discovery Biology: Explain how the model supports hypothesis testing of stress pathways and clarification of mechanisms underlying stress-induced behavioral changes.
- Screening: Describe assay readiness through reproducible quantitative outputs in food and water intake that allow comparison across treatment conditions.
- Analytics: Highlight measurements of social interaction scores, body weight, food consumption, and water consumption as key readouts for comparing experimental and control groups.
- Translational Research: Connect the model to preclinical continuity through its utility in identifying biomarkers and validating target mechanisms relevant to human depression subtypes.
- Enterprise Reuse: Frame the model as a reusable capability for multiple discovery teams studying stress-related disorders, reducing redundant model development.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target validation through mechanistic insight into stress-induced physiological responses.
- Operational Value: Standardization and reproducibility via defined stress exposure protocols and longitudinal phenotypic monitoring.
- Strategic Value: Better go/no-go decisions by reducing uncertainty in target biology related to stress pathophysiology.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization of compounds based on efficacy in reversing stress-induced behavioral and physiological deficits.
Implementation Considerations
- Required expertise in rodent handling, behavioral testing, and stress model validation.
- Instrumentation needs include housing systems with dividers, monitoring equipment for food/water intake, and behavioral scoring systems.
- Cross-team standardization requires consistent aggression screening, stress exposure duration, and measurement timing across sites.
- Adaptation considerations include adjusting for mouse strain, age, and housing conditions when translating the model to other facilities.
- Practical limitations include variability in aggressor behavior and the need for careful monitoring to prevent injury while maintaining social defeat efficacy.
