Une Seule Dose De L'acide Lysergique Influe Sur Les Profils D'expression Génique Dans Le Cerveau Des Mammifères

Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. May, 2002  |  Pubmed ID: 11927188

Les drogues hallucinogènes comme le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD) ont des effets profonds sur l'homme, y compris les hallucinations et le détachement de la réalité. Ces effets remarquables sur le comportement ont de nombreuses similitudes avec les symptômes débilitants de troubles neuropsychiatriques tels que la schizophrénie. Les effets des hallucinogènes sont censés être médiée par l'activation du récepteur de la sérotonine ; Toutefois, comment ces médicaments provoquent les effets sur le comportement inhabituels reste en grande partie un mystère, malgré beaucoup de recherches. Nous avons entrepris la première analyse complète de l'expression génique, influencée par l'administration aiguë de LSD dans le cerveau des mammifères. Ces études représentent une nouvelle approche pour élucider le mécanisme d'action de cette classe de médicaments. Nous avons identifié un certain nombre de gènes qui devraient pour être impliqués dans les processus de la plasticité synaptique, la signalisation glutamatergique et l'architecture du cytosquelette. Comprendre ces événements moléculaires permettront de mieux comprendre l'étiologie des troubles dont les symptômes comportements ressemblent à des effets temporaires des drogues hallucinogènes et également en fin de compte entraîner nouvelles thérapies.

Yan Réglemente La Pastille Au Cours Du Développement D'yeux De Drosophile

Development Genes and Evolution. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12111211

L'oeil de la drosophile offre une excellente occasion de comprendre les processus de développement générales Comment sont subtilement modifiés pour entraîner des destins cellulaires spécifiques. Plusieurs facteurs de transcription ont été caractérisés dans les yeux en développement. la plupart d'entre eux est actif dans le recoupement des sous-ensembles de cellules. Mécanismes permettant de réglementer les facteurs de transcription agissent à plusieurs niveaux et comprennent la compétition pour les sites de liaison apparentés, post modification translationnelle, régulation transcriptionnelle et disponibilité de cofacteur. Dans les cellules non différenciées du disque imaginal oeil larvaire, le répresseur transcriptionnel Yan surclasse l'activateur de la transcription pointu pour les sites de liaison des ETS sur le prosperoenhancer. Au cours de la différenciation, la cascade de signalisation Ras modifie la dynamique de Yan/Pointed grâce à la phosphorylation des protéines, effectuant un commutateur du développement. De cette façon, Yan et Pointed sont essentiels pour règlement de prospero. Hyperstable Yan (ACT) ne peut pas être phosphorylée et bloque l'expression de prospero. Pastilles est exprimé dans les cellules non différenciées et est nécessaire pour le règlement de prospero. Nous séquencé l'enrichisseur propres yeux de pastille chez trois espèces de Drosophila, s'étendant sur 17 millions d'années d'évolution et conservation complète de trois sites de fixation de consensus ETS. Nous montrons que lozengeexpression augmente à mesure que les cellules se différencient et que Yan (Loi) bloque cette régulation à la hausse au niveau de la transcription. Nous trouvons que l'expression de pastille via un exhausteur de rechange modifie l'expression temporelle de Prospero et est suffisante pour sauver Prospero expression en présence de Yan (Loi). Ces résultats suggèrent que la pastille est impliqué dans la dynamique de Yan/pointu en fonction de la Ras. Nous vous proposons cette sur-exprimés que pastille agit comme un cofacteur d'altérer l'affinité pointue, par un mécanisme qui est récapitulé dans le développement chez les mammifères.

Changements Dynamiques Dans L'expression Des Gènes Cortex Préfrontal Après L'administration De L'acide Lysergique

Brain Research. Molecular Brain Research. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12654518

Acide lysergique (LSD) est une drogue psychoactive qui modifie temporairement la perception humaine, de comportement et d'humeur à des doses extrêmement faibles. Certains aspects du comportement induits par des doses aiguës de LSD étroitement ressembler aux symptômes de troubles mentaux comme la schizophrénie. Caractérisation des profils d'expression génique après qu'est très importante pour comprendre comment il modifie le comportement de LSD et mènera à nouveaux aperçus de troubles comme la schizophrénie, dont les symptômes comportements ressemblent à des effets temporaires des drogues hallucinogènes. Nous avons déjà identifié une petite collection de gènes dans le cortex préfrontal du rat qui répondent à ceux du LSD. Beaucoup de produits de ces gènes sont impliqués dans le processus de la plasticité synaptique. Dans le présent rapport, nous présentons une analyse détaillée de l'expression de ces gènes dans le cerveau en utilisant l'analyse de protection de RNase. Nous trouvons que la réponse de gène de LSD est tout à fait dynamique. L'expression de certains gènes augmente rapidement et diminue rapidement, tandis que d'autres gènes changent plus progressivement. Des études de dose-réponse montrent deux classes d'expression ; expression du gène stimulé au maximum à des doses plus faibles, par rapport à l'expression des gènes qui continue d'augmenter les doses élevées. Le rôle du récepteur dans la médiation de l'augmentation de l'expression des gènes 5-HT(1A) et 5-HT(2A) a été étudié dans une série d'expériences à l'aide d'antagonistes spécifiques des récepteurs. Plupart des augmentations expression étaient due à l'activation du récepteur de la 5-HT(2A), mais l'expression de deux gènes n'avait ni un 5-HT(1A) ni un composant de récepteur 5-HT(2A).

Réponse Génétique Moléculaire De L'acide Lysergique Include L'activation Transcriptionnelle De Carte Kinase Phosphatase-1, C/EBP-bêta Et Oheix-1, Un Nouveau Gène Avec Une Homologie Avec Arrestins

Journal of Neurochemistry. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15255935

Nous avons récemment démontré que la drogue hallucinogène puissant acide lysergique (LSD) influence dynamiquement l'expression d'une petite collection de gènes dans le cortex préfrontal chez les mammifères. Pour générer une meilleure compréhension des effets génétiques moléculaires des hallucinogènes et comment ils peuvent porter sur les modifications de comportement, nous avons identifié et caractérisé les patrons d'expression d'une nouvelle collection de trois gènes a augmenté dans l'expression de l'administration aiguë de LSD. Ces gènes ont été identifiés grâce à des écrans supplémentaires de puces à ADN Affymetrix et examinés au cours d'expériences pour évaluer la relation dose-effet, évolution temporelle et les récepteurs médiant les changements dans l'expression. Le premier gène induit, C/EBP-bêta, est un facteur de transcription. Le second gène, MKP-1, suggère que le LSD active la voie de kinase de carte (protéine activée par les mitogènes). Le troisième gène, oheix-1, montre la similarité de séquence avec l'arrestins. L'augmentation de l'expression de chaque gène a été partiellement médiée par des interactions de LSD au niveau des récepteurs 5-HT2A (sérotonine). Il y a des preuves de l'épissage alternatif du locus oheix-1. En outre, les données suggèrent que plusieurs isoformes d'épissage d'oheix-1 réagissent différemment au niveau transcriptionnel de LSD. Les gènes trouvés jusqu'à présent de répondre à ceux du LSD commencent à donner une image plus complète des événements intracellulaires complexes émanant des hallucinogènes.

Épissage Alternatif Supprime Un Domaine D'interaction Ets De Losange Au Cours Du Développement D'yeux De Drosophile

Development Genes and Evolution. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 15868204

Les caractéristiques physiques et fonctionnelles de la famille RUNX de facteurs de transcription sont conservées entre les vertébrés et les protéines Drosophila losange. Le domaine d'homologie de l'avorton responsable de la liaison de l'ADN et aussi l'extrémité C-terminale sont presque identiques entre les deux protéines. Le heterodimerize de protéines de mammifères et de voler avec une protéine liant le non-ADN de partenaire pour former un facteur obligatoire de base essentiel pour la régulation des gènes au cours de la différenciation cellulaire. La protéine chez les mammifères RUNX1 (AML1/PEBP2alphaB) interagit avec le facteur de transcription Ets-1 pour augmenter l'attache d'ADN et de transactivation potentielle. L'épissage alternatif de le RUNX1 mammifères supprime un domaine requis pour la transactivation de cette coopération. Dans ce travail nous déterminer la structure de l'unité de transcription en losange et carte 21 mutations. Nous montrons que la transcription de la pastille est alternativement épissée pendant le développement d'oeil pour supprimer un domaine d'interaction de Ets. L'accent est mis sur le pointu l'homologue drosophile la protéine Ets-1 vertébrés ; les pastilles et pointus de protéines sont nécessaires pour l'activation de l'expression de prospero. Nous utilisons dirigée mutagenèse et levure analyse-hybride pour montrer que les acides aminés conservés dans l'exon Lozenge remplaçant sont importants pour l'interaction avec le pointu. En outre, l'expression ectopique de la pastille est suffisante pour sauver l'expression Prospero en présence du concurrent pointu, Yan(ACT). Nous montrons que les deux isoformes de la pastille sont exprimés au cours du développement de le œil et que le ratio relatif des transcriptions pour deux isoformes est sensible aux changements dans l'activité de la Ras. Nous suggérons que durant le développement de le œil, pastille isoformes fonction dans des rôles divergents, soit en interaction avec pointu sur les cibles en aval ou en fonctionnant indépendamment pour établir des destins cellulaires distincts.

Neurobiologie De Drosophila Melanogaster, Neuropharmacologie, Et Comment La Mouche Peut Indiquer à La Découverte De Médicaments Du Système Nerveux Central

Pharmacology & Therapeutics. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 16935347

Découverte de médicaments du système nerveux central (SNC) dans l'ère post-génomique évolue rapidement. Méthodes empiriques plus anciennes cèdent la place à des technologies plus récentes qui incluent la bio-informatique, biologie structurale, génétique et approches informatiques modernes. Dans la recherche de nouveaux traitements médicaux et à des traitements particuliers pour les troubles du système nerveux central, il y a eu une reconnaissance croissante que l'identification d'une cible biologique unique est peu susceptible d'être la recette du succès ; une perspective plus large est nécessaire. Biologie des systèmes est une telle approche et plus en plus reconnue comme une zone très importante de la recherche, car il place des cibles moléculaires spécifiques dans un contexte d'action biochimique dans l'ensemble. Comprendre les interactions complexes entre les composants dans un système biologique donné qui mènent aux modifications de sortie, tels que les changements de comportement ou de développement, peut-être être importantes avenues de découverte afin d'identifier de nouvelles thérapies. Une avenue à la découverte de médicaments qui recèle un énorme potentiel est l'utilisation des organismes génétiques des modèles comme la drosophile, Drosophila melanogaster. La similitude entre le mode d'action des médicaments, le comportement et réaction de gène chez d. melanogaster et systèmes mammaliens, combinés avec le pouvoir de la génétique, ont récemment fait à la volée un système très attrayant pour étudier les processus fondamentaux neuropharmacologiques relative aux maladies humaines. La promesse qu'offre l'utilisation d'organismes modèles comme la mouche est la vitesse, haut débit et réduit considérablement les coûts globaux qui ensemble devraient se traduire par un taux majoré de la découverte.

Récepteurs 5-HT2 Chez La Drosophile Sont Exprimés Dans Le Cerveau Et Modulent Les Aspects Des Comportements Circadiens

Developmental Neurobiology. May, 2007  |  Pubmed ID: 17443822

Le dérèglement de la fonction des récepteurs 5-HT(2) a été fortement impliqué dans nombreux troubles neuropsychiatriques, y compris la schizophrénie. À l'heure actuelle, les mécanismes moléculaires qui relie l'activation des récepteurs 5-HT(2) de comportements n'est pas bien comprise. Dans les efforts pour élucider ces processus, la drosophile, Drosophila melanogaster, est proposé pour servir comme un puissant organisme génétiquement tractable modèle pour étudier la fonction des récepteurs 5-HT(2). Données sont présentées ici sur l'expression de la mouche orthologue du récepteur de la 5-HT(2) chez les mammifères, 5-HT (2) Dro, dans le cerveau larvaire et adult de la mouche et sur l'implication de ces circuits dans certains comportements circadiens. Dans le cerveau adulte, 5-HT (2) le scrutateur s'exprime dans le protocérébron et corps ellipsoïde, zones croit que de participer à des comportements d'ordre supérieurs y compris l'apprentissage, la locomotion et la perception sensorielle. Dans la troisième larve de stade, expression des récepteurs 5-HT (2) Dro est détecté selon un modèle spécifique qui passe nettement du début à la fin troisième stade. Pour sonder la fonction de ce récepteur, nous avons examiné les effets de l'agoniste des récepteurs spécifiques 5-HT(2) que Doi dans le type sauvage et 5-HT (2) Dro hypomorphic vole sur les comportements de rythme circadiens. DOI s'est avéré augmenter l'activité début du jour, d'éliminer le comportement anticipatif et réduire la viabilité. Les effets du DOI ont été significativement diminués dans une souche hypomorphic 5-HT (2) Dro. Identifiant de la 5-HT (2) un circuit récepteur Dro et comportements sont-ils médiate des mesures significatives pour le développement de ce système modèle pour étudier les mécanismes moléculaires conservés qui sous-tendent les comportements médiés par les récepteurs 5-HT(2) dans les systèmes mammaliens.

Identification Des Composés Neuroprotecteurs De Caenorhabditis Elegans Certains Neurones Contre 6-OHDA

Journal of Molecular Neuroscience : MN. 2007  |  Pubmed ID: 17478886

Maladie de Parkinson (MP) est un trouble grave et invalidante, caractérisé par la dégénérescence des neurones dans le substantia nigra pars compacta dopaminergique progressive et sélective (DAergic). Bien que les traitements pharmacologiques actuels sont efficaces dans les premiers stades de la maladie, avec le temps, la plupart des patients ne parviennent pas à répondre aux médicaments et de développer des complications graves de moteurs. Par conséquent, formera le roman et thérapeutique efficace qui traitent non seulement les symptômes de la MP, mais aussi la cause, sont d'une grande importance. Malheureusement, beaucoup d'obstacles est associés avec les recherches actuelles de PD dans des systèmes axés sur les mammifères, qui limitent le taux d'avancement. Une solution consiste à étudier les mécanismes de PD dans le modèle des organismes génétiques comme Caenorhabditis elegans. En général, les similitudes frappantes et profondes sous-tendent les processus cellulaires et moléculaires fondamentaux entre le ver et l'homme. L'utilisation de c. elegans, sur les systèmes traditionnels basés sur les mammifères tient la promesse d'un taux majoré de découverte, une réduction des coûts associés. Ici, nous avons utilisé des elegans de Caenorhabditis pour une variété de composés, y compris spécifique dopamine (DA), GABA, l'écran et agonistes des récepteurs NMDA, ainsi qu'antagonistes pour identifier celles qui protègent contre la toxicité induite par la 6-OHDA des DAergic. Deux agonistes des récepteurs D2 de la DA, bromocriptine et quinpirole, trouvées pour protéger contre la toxicité de la 6-OHDA de manière dose-dépendante. Étonnamment, ces effets protecteurs semblent impliquer des mécanismes indépendants du récepteur. Étant donné le haut degré de conservation des processus cellulaires entre le ver et systèmes mammaliens, ces résultats sont probables pertinents et importants vers la compréhension des mécanismes potentiellement roman menant à la neuroprotection DAergic dans les systèmes mammaliens et, finalement, nouvelles thérapeutiques pour PD.

Récepteurs De La Sérotonine

Chemical Reviews. May, 2008  |  Pubmed ID: 18476671

L'activation Du Récepteur De Sérotonine 5-hydroxytryptamine(2A) Supprime L'inflammation Induite Par Le Facteur De Nécrose Tumorale-alpha Avec Une Puissance Extraordinaire

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18708586

La sérotonine couplés aux protéines G 5-hydroxytryptamine (5-HT)(2A) récepteur est principalement reconnu pour son rôle dans la neurotransmission cérébrale, où il intervient dans une grande variété de fonctions, y compris certains aspects de la cognition. Cependant, il y a une expression significative de ce récepteur dans les tissus périphériques, où son importance est largement inconnue. Maintenant, nous avons découvert que l'activation des récepteurs 5-HT(2A) dans les fibres musculaires lisses aortiques primaire fournit un inconnu et extrêmement puissante inhibition du facteur de nécrose tumorale (TNF) - alpha - médiée par l'inflammation. Stimulation des récepteurs 5-HT(2a) avec l'agoniste (R)-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane [(R)-DOI] inhibe rapidement une variété de marqueurs proinflammatoires TNF-alpha-médiation, y compris de la molécule d'adhérence intracellulaire 1 (ICAM-1), molécule d'adhérence vasculaire 1 (VCAM-1) et l'expression des gènes de-6 interleukine (IL), activité d'oxyde nitrique synthase et translocation nucléaire du facteur nucléaire kappaB, avec IC (50) les valeurs de 10 à 20 h. Il est significatif que pro-inflammatoires marqueurs peuvent aussi être inhibées par heures (R)-DOI après traitement avec le TNF-alpha. À l'exception de quelques toxines naturelles, sans médicaments actuels ou thérapeutique de petite molécule démontrer une puissance comparable pour n'importe quel effet physiologique. La cascade inflammatoire induite par la TNF-alpha ont été fortement impliquée dans un certain nombre de maladies, y compris l'athérosclérose, l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, diabète de type II, dépression, la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer. Nos résultats indiquent que l'activation des récepteurs 5-HT(2A) représente un roman et extraordinairement puissant avenue thérapeutique potentielle pour le traitement de maladies impliquant l'inflammation induite par la TNF-alpha. Notez que parce que (R)-DOI peut inhiber significativement les effets du TNF-alpha plusieurs heures après l'administration de thérapies de TNF-alpha, potentiels pourraient viser non seulement à prévenir l'inflammation, mais aussi le traitement des lésions inflammatoires qui a déjà eu lieu ou sont en cours.

Antérograde Traite Des G Protein-coupled Receptors : Fonction Du 6LL Motif C-terminal F (X) Dans L'exportation Du Réticulum Endoplasmique

Molecular Pharmacology. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19118123

Nous avons rapporté précédemment que le motif LL f (x) (6) dans la gare de termini C est essentiel pour l'exportation d'alpha (2 b)-(alpha(2B)-AR) et l'angiotensine II de type 1 récepteurs adrénergiques (AT1Rs) du réticulum endoplasmique (ER). Ici, nous démontrons plus loin que la mutation du motif f (x) (6) LL aboli de même l'expression de la surface cellulaire d'alpha (2 b) - alpha (1 b) de l'AR, AT1R, - AR et bêta 2-AR, suggérant que le motif LL f (x) (6) joue un rôle général dans l'exportation ER des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Mutation de Phe de Val, Leu, Trp et Tyr et la mutation de LL à FF et VV, alpha inhibé de façon marquée (2 b)-Transports de l'AR, indiquant que la fonction f (x) (6) LL ne peut être entièrement substituée par d'autres résidus hydrophobes. L'analyse structurale a révélé que le résidu de Phe dans le motif de f (x) (6) LL est enterré dans les domaines transmembranaires et éventuellement interagit avec Ile58 en bêta 2-AR et Val42 en alpha (2 b)-AR, considérant que le motif LL est exposé à l'espace cytosolique. En effet, mutation de Ile58 dans la version bêta 2-AR et Val42 en alpha (2 b)-AR sensiblement perturbé transports de surface cellulaire des récepteurs. Il convient de noter que les résidus de Val et Ile sont très conservés parmi les RCPG portant le motif LL f (x) (6). En outre, le mutant Phe présentait une plus forte interaction avec ER chaperons et a été secouru plus puissamment par traitements physiques et chimiques que le mutant LL. Ces données suggèrent que le résidu Phe est probablement impliqué dans le repliement de l'alpha (2 b)-2-AR AR et bêta, éventuellement par une interaction avec les autres résidus hydrophobes dans le pays voisin de domaines. Ces données fournissent également la première preuve impliquant un rôle crucial des terminus du C, éventuellement par le biais de moduler plusieurs événements antérograde traite des RCPG.

Récepteurs Couplés Aux Protéines G Machinés Sont De Puissants Outils Pour étudier Les Processus Biologiques Et Les Comportements

Frontiers in Molecular Neuroscience. 2009  |  Pubmed ID: 19893765

Comprendre comment les tissus discrets et circuits neuronaux fonctionnent par rapport à l'ensemble de l'organisme pour réguler des comportements et des processus physiologiques est un objectif fondamental de la science biologique moderne. Puissants et importants de nouveaux outils dans ce processus de découverte sont mis à jour le récepteurs G-protéine a couplé (RCPG) appelées « Récepteurs activés uniquement par des Ligands synthétiques (RASSLs) » et « Designer récepteurs exclusivement activé par une drogue (DREADDs) ». Collectivement, Voici les RCPG modifiée soit par une conception rationnelle (RASSLs) ou évolution moléculaire dirigée (DREADDs), qui ne répond pas aux ligand natif, mais fonctionnellement répondre uniquement aux ligands synthétiques. Ce qui est important, l'utilité de ces récepteurs n'est pas limitée à l'examen du rôle des voies de transduction de signal couplé GPCR effecteur. En raison de l'expression quasie omniprésente des RCPG dans tout l'organisme, cette technologie, combinée avec des animaux transgéniques pour sélectivement les expression cible, a la capacité de réguler l'activité des tissus discrets et des circuits neuronaux par la modulation voie effectrice pour étudier la fonction et le comportement dans l'ensemble de l'organisme. Avantages par rapport aux autres systèmes actuellement utilisés pour modifier la fonction in vivo incluent la capacité de manipuler des voies de transduction du signal définis tant à court terme et études à long terme et pas besoin d'équipement spécialisé, suite à un traitement systémique commode avec l'activation de ligand rapidement, de manière sélective et réversible.

Fonction Des Récepteurs 5-HT(2A) Sérotonine Comme Un Facteur Contribuant Aux Maladies Neuropsychiatriques Tant Cardiovasculaires

Cardiovascular Psychiatry and Neurology. 2009  |  Pubmed ID: 20029624

Il y a des niveaux élevés de comorbidité entre les troubles neuropsychiatriques et cardiovasculaires. Une molécule clé centrale de la fonction cognitive tant cardiovasculaire est la sérotonine de la molécule. Dans le cerveau, la sérotonine module l'activité neuronale et est activement impliquée dans la médiation de plusieurs fonctions cognitives et les comportements. En périphérie, la sérotonine est impliquée dans la vasoconstriction, l'inflammation et la croissance des cellules, entre autres procédés. Il est possible qu'une des composantes du système sérotoninergique, récepteur de la 5-HT(2A), sont une commune et contribué aspects sous-jacents de la comorbidité entre les troubles neuropsychiatriques et cardiovasculaires. Dans le cerveau de ce récepteur participe au processus tels que la cognition et la mémoire de travail, été impliqué dans des affections comme la schizophrénie efficaces et médiate les principaux effets de drogues hallucinogènes. En périphérie, les récepteurs 5-HT(2A) ont été liés à la vasoconstriction et l'hypertension et à des processus inflammatoires qui peuvent conduire à l'athérosclérose.

Un Modèle Animal De La Schizophrénie, Basé Sur L'administration Chronique De LSD: Vieille Idée, De Nouveaux Résultats

Neuropharmacology. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21352832

Beaucoup de gens qui prennent le LSD éprouvent une deuxième phase temporelle de l'intoxication de LSD qualitativement différente, et a été décrit par Daniel Freedman comme « clairement un État paranoïaque. » Nous avons déjà montré que les effets de la stimulation discriminatif du LSD chez des rats se produisent également en deux phases temporelles, avec des effets initiaux médiées par l'activation des récepteurs 5-HT(2A) (LSD30), et la phase temporelle la plus tard médiée par la dopamine récepteurs D2-like (LSD90). Étonnamment, nous avons trouvé maintenant que non-compétitif antagonistes NMDA produit de substitution complète chez le rat LSD90, mais seulement chez les animaux plus âgés, tandis que dans LSD30, ou chez les animaux plus jeunes, ces médicaments imite pas de LSD. L'administration chronique de faibles doses de LSD (> 3 mois, 0,16 mg/kg tous les deux jours) induit un état comportemental caractérisé par une hyperactivité et hyperirritability, augmentation de l'activité locomotrice, anhédonie et altération des interactions sociales qui persiste dans le même ordre de grandeur au moins trois mois après l'arrêt du traitement de LSD. Ces comportements, qui ressemblent étroitement à celles associées à la psychose chez les humains, ne sont pas induites par le retrait du LSD ; au contraire, ils sont le résultat de neuroadaptive changements qui surviennent dans le cerveau pendant l'administration chronique de LSD. Ces comportements persistants sont transitoirement renversées par l'halopéridol et olanzapine, mais sont insensibles à la MDL-100907. Données d'expression analyse montrent que le traitement chronique de LSD produit des changements significatifs dans plusieurs gènes liés au système de neurotransmetteurs, y compris ceux de la sérotonine et la dopamine. Ainsi, nous proposons que le traitement chronique des rats avec de faibles doses de LSD peut servir comme un nouveau modèle animal de la psychose qui peut imiter le développement et l'évolution de la schizophrénie, comme modèle la maladie établie mieux que les modèles actuels de l'administration de médicamenteuses en utilisant des amphétamines ou des antagonistes NMDA comme PCP.

Modèles De Maladies Humaines Drosophila Melanogaster Et Le Rôle De La Mouche Dans La Découverte De Médicaments Thérapeutiques

Pharmacological Reviews. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21415126

La commune drosophile, Drosophila melanogaster, est un organisme modèle génétique bien étudié et très docile pour la compréhension des mécanismes moléculaires des maladies humaines. De nombreuses propriétés biologiques, physiologiques et neurologiques fondamentale sont conservées entre les mammifères et de d. melanogaster, et presque les 75 % des gènes pathogènes humains sont soupçonnés d'avoir un homologue fonctionnel à la volée. Dans le processus de découverte pour les thérapies, les approches traditionnelles emploient de criblage à haut débit pour les petites molécules qui repose essentiellement sur la culture cellulaire in vitro, essais enzymatiques ou récepteur tests de liaison. La plupart des hits positifs identifiés par le biais de ces types d'écrans in vitro, malheureusement, s'avèrent inefficaces ou toxiques dans des expériences de validation subséquente dans des modèles animaux entiers. Plateformes et nouveaux outils sont nécessaires dans le domaine de la découverte de surmonter ces limitations. L'incorporation de d. melanogaster dans le processus de découverte thérapeutique détient mène une promesse énorme pour un taux majoré de la découverte d'une qualité supérieure. D. melanogaster modèles de maladies humaines fournissent plusieurs fonctionnalités uniques telles que génétique puissante et hautement conservée de la maladie des voies très bas coûts comparatifs. La mouche efficacement peut être utilisée que pour les écrans de drogue de bas à haut-débit ainsi comme la détection de cible. Ici, nous passons en revue la biologie fondamentale de la mouche et de discuter des modèles de maladies humaines et les possibilités de découvertes thérapeutiques pour les troubles du système nerveux central, troubles inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, le cancer et le diabète. Nous fournissons également des informations et ressources pour ceux intéressés à poursuivre mouches modèles de maladies humaines, ainsi que ceux qui sont intéressés à l'aide de d. melanogaster dans le processus de découverte de médicaments.

Le Récepteur De La Sérotonine 5-HT7Dro Est Exprimé Dans Le Cerveau De La Drosophile Et Est Essentiel Pour La Normale Parade Nuptiale Et L'accouplement

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21674056

Le récepteur 5-HT(7) demeure l'un des moins les récepteurs de la sérotonine bien caractérisé. Même s'il a été démontré d'être impliqués dans la régulation de l'humeur, le sommeil et les rythmes circadiens, ainsi que la relaxation des muscles lisses vasculaires chez les mammifères, les mécanismes précis qui sous-tendent ces fonctions restent largement inconnus. La drosophile, Drosophila melanogaster, est un organisme modèle pour étudier les processus moléculaires, neuropharmacologiques et comportements qui sont en grande partie conservées avec les mammifères. Drosophile expriment un homologue du récepteur 5-HT(7) chez les mammifères, mais aussi des homologues pour les mammifères 5-HT(1A) et 5-HT(2), les récepteurs. Chacun voler des couples de récepteurs à la même voie d'effecteur que leur équivalent chez les mammifères et ont été démontrés à la médiation des réponses comportementales semblables. Nous rapportons ici, sur l'expression et la fonction du récepteur de la 5-HT (7) Dro chez la drosophile. Dans le système nerveux central larvaire, expression est détectée postsynaptique en cellules discrètes et des circuits neuronaux. Dans le cerveau adulte, il y a forte expression dans tous les neurones de R grand champ qui innervent le corps ellipsoïde, ainsi que dans un petit groupe de cellules ce cluster avec les neurones LNvs PDF-positif qui médient l'activité circadienne. À la suite des approches génétiques et pharmacologiques, nous avons trouvé que 5-HT (7) Dro activité est essentielle pour la normale parade nuptiale et l'accouplement des comportements chez la mouche, où il apparaît à la médiation des niveaux d'intérêt chez les mâles et les femelles. Il s'agit de la première preuve rapportée de l'implication directe d'un sous-type de récepteur de sérotonine particulière dans la parade nuptiale et l'accouplement chez la mouche.

Les Cellules Productrices D'insuline Dans Le Cerveau De La Drosophile Adulte Sont Réglementés Par Les Récepteurs De La Sérotonine 5-HT1A

Cellular and Molecular Life Sciences : CMLS. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 21818550

Signalisation de l'insuline régule la durée de vie, la reproduction, l'homéostasie métabolique et résistance au stress dans l'organisme adulte. Chez la drosophile, on compte sept insulin-like peptides (DILP1-7). Trois de ces (DILP2, 3 et 5) sont produites en cellules neurosécrétrices médianes du cerveau, désigné PISC. Les travaux précédents a suggéré que la production ou le rejet de DILPs dans IPCs peut être réglée par un facteur sécrétée par le tissu adipeux, ainsi que par les neurones GABA ou court neuropeptide F. Il semble également que les neurones sérotoninergiques peuvent réglementer PISC. Ici, nous avons étudié les mécanismes par lequel la sérotonine peut réglementer l'IPCs. Nous montrons que le PISC chez les mouches adultes exprimer le 5-HT(1A), mais pas les récepteurs HT ou 5-HT(7) et que les processus de neurones sérotoninergiques empiètent sur les branches de la CIB. Précipitation de 5-HT(1A) dans PISC de l'interférence ARN (ARNi) ciblée conduit à une sensibilité accrue à la chaleur, prolongées de récupération après précipitation froide et diminué la résistance à la famine. Peut aussi influer sur le métabolisme des lipides, mais aucun effet sur la croissance a été observée. De plus, nous montrons que DILP2-immunolevels dans IPCs augmenter après précipitation 5-HT(1A) ; Ceci est accentué par la famine. Hétérozygotes mouches mutantes de 5-HT(1A) affichent le même phénotype dans tous les essais, comme on le voit après 5-HT(1A) ciblées RNAi et mouches nourris l'antagoniste 5-HT(1A) WAY100635 Affichage réduit la durée de vie à la famine. Nos résultats suggèrent que la sérotonine agit sur le cerveau PISC via le récepteur de la 5-HT(1A), ce qui affecte leur activité et probablement l'insuline de signalisation. Ainsi, nous avons identifié une deuxième voie inhibitrice, régulation de l'activité dans le cerveau de la drosophile par IPC.