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Articles by Christopher A. Walsh in JoVE

 JoVE Neuroscience

Isolierung von Liquor aus Rodent Embryonen für die Verwendung mit Dissected Cerebral Kortikale Explantate

1Department of Physical Medicine and Rehabilitation, VA Greater Los Angeles Healthcare System, 2Department of Pharmacology and Physiology, Institute for Neuroscience, The George Washington University School of Medicine and Health Sciences, 3Division of Genetics, Department of Medicine, Boston Children's Hospital, 4Howard Hughes Medical Institute, Boston Children's Hospital, 5Department of Pathology, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School


JoVE 50333

Kammerunterstützungsgerät Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) taucht die neuroepithelialen und zerebralen Kortex Vorläuferzellen während der frühen Entwicklung des Gehirns im Embryo. Hier beschreiben wir die Methode entwickelt, um ventrikuläre CSF aus Nagetier Embryonen unterschiedlichen Alters zu isolieren, um seine biologische Funktion untersucht. Darüber hinaus zeigen wir unsere zerebralen Kortex Explantat Dissektion und Kultur Technik, die für Explantat Wachstum ermöglicht mit minimalem Volumen von Kulturmedium oder CSF.

Other articles by Christopher A. Walsh on PubMed

Eine Autosomal Rezessive Form Der Bilaterale Frontoparietale Polymikrogyrie Ordnet Chromosom 16q12.2-21

Polymikrogyrie ist eine zerebrale kortikale Fehlbildung, die grob gekennzeichnet durch übermäßige kortikale faltbar und mikroskopisch durch abnorme kortikale Schichtung gekennzeichnet. Obwohl Polymikrogyrie eine oder mehrere genetische Ursachen haben scheint, wurden keine Polymikrogyrie Loci identifiziert. Hier beschreiben wir die klinischen und radiologischen Funktionen einer neuen genetischen Form der Polymikrogyrie und das verantwortliche Gen zu lokalisieren. Wir die zwei konsanguine palästinensische Ahnentafeln mit eine autosomal rezessive Form der bilaterale frontoparietale Polymikrogyrie (BFPP), mit Linkage-Analyse untersucht. Fünf betroffene Kinder hatte, Moderate bis schwere geistige Retardierung, Entwicklungsverzögerung und Esotropie, und vier von fünf betroffenen Kindern entwickelt Anfälle. Magnet-Resonanz Bildgebung des Gehirns offenbart Polymikrogyrie, die prominentesten im frontalen und parietalen Lappen wurde aber anderen kortikalen Bereichen beteiligt. Ein Genomewide Gestänge Bildschirm ergab einen einzigen Ort, die Abfahrt in identisch war betroffen Kinder in beiden Familien und zeigte eine einzelne Krankheit-verbundenen Haplotype, schlägt eine gemeinsame Gründer-Mutation. Der Locus für die BFPP ordnet Chromosom 16q12.2-21, mit einer minimalen Abstand von 17 cM. D16S514 maximale gepoolte Zweipunkt LOD Stand 3.98 und die maximale Mehrpunkt-LOD-Score war 4,57. Diese Studie liefert den ersten genetischen Beweis, dass BFPP autosomal-rezessiv vererbt wird und als Ausgangspunkt für die Identifizierung des Gens verantwortlich dient.

Zuordnung Des Gens YWR Maus Zu Einer YAC/BAC Contig Am Proximalen Chromosom 7

Mäuse, die homozygot für die autosomal rezessive Hydrozephalus mit Hop Gang (YWR) Mutation auf Chromosom (Chr) 7 haben angeborene Hydrozephalus zeichnet sich durch eine interhemisphärische Zyste aus dem dritten Ventrikel und Agenesie des Corpus Callosum. Analyse von mehr als 500 Erbgang und Intercross Nachkommen ordnet der YWR Locus proximalen Chr 7, ca. 13 cM Centromerisches auf seinen Standpunkt aus ursprünglich gemeldete Karte. Analyse von Recombinants bei mehreren MIT Microsatellite Markierungen lokalisiert der YWR Locus zwischen D7Mit75 und D7Mit56. Entwicklung von mehreren neuen SSLP Markern konnten wir das YWR Kandidat Intervall eines Bereichs, der durch die Zapfen-Stäbchen-Homeobox (Crx)-Gen spiralig und D7Mit56 distal zu verfeinern. Ein Contig Yeast artificial Chromosome (YAC) klont und bacterial artificial Chromosome (BAC) klont spanning, die gesamte Region entwickelt wurde, und eine Reihe von potenziellen Kandidaten, die Gene für YWR innerhalb dieses Intervalls identifiziert wurden. Gen Inhalt ist zwischen dieser Maus Chr 7 und menschlichen Chr 19q13.3 konserviert. Körperliche Zuordnung der Regionen rund um D7Mit75 und D7Mit56 hat auch bestimmt die Reihenfolge einer Reihe von MIT Markern, die bleiben ungelöst auf Maus-Genom-Datenbank (MGD) Karte. Unsere physische Karte und Transkript Karte möglicherweise nützlich für Positionsklonen von Genen, die in dieser ungewöhnlich gen-reiche Region des Genoms.

Nachweis Der Gemeinsame Vorfahre Und Muster Der Dispersion in Ratte Striatum Und Hirnrinde

Um klonalen Muster im Ratte Striatum mit Erwachsenen neuronale Phänotypen zu korrelieren, wir Striatale Vorläuferzellen zwischen embryonalen 14.Tag (E14) beschriftet und E19 mit Retroviren Bibliothek Codierung alkalischen Phosphatase. Die Mehrheit der E14-markierten Neuronen (87 %) gehörten im Erwachsenen Striatum diskrete horizontale oder radialen Zelle Clustern. Radial-Cluster nur 23 % der Zelle Cluster aber > 34 % der bezeichneten Zellen. Striatale Klone zeigten auch eine unerwartete weit verbreitete Muster der klonalen Dispersion. Die Mehrheit der Striatale Klone wurden weit verstreut im Striatum und 80 % der Klone waren Teil der noch größeren Klone, die kortikale Interneuronen enthalten. Schließlich beobachteten wir, dass PCR-positiven kortikale Interneuronen Mitglieder der Klone waren, enthält sowohl Interneuronen und Pyramiden (44 %), ausschließlich Interneuron Klone (24 %) oder kombinierte Striatale-kortikale Klone (16 %), Einklang mit der Auffassung, dass die kortikale Interneuronen mehrere Ursprünge in differentiell Vorläuferzellen zu Verhalten haben. Unsere Daten stehen auch im Einklang mit der Vorstellung, dass ähnliche Mechanismen Striatale und kortikalen Entwicklung untermauern.

Glatte, Rauhe Und Kopf Neokortikalen Entwicklung

Lissenzephalie, was 'glatte Rinde' bedeutet, wird verursacht durch fehlerhafte neuronale Migration während der Entwicklung der Großhirnrinde und hat verheerende klinische Folgen. 'Klassischen' Lissenzephalie scheint Mutationen im Regulatoren des Microtubule Zytoskeletts, widerspiegeln, während 'Pflasterstein'-Lissenzephalie durch Mutationen in Genen, die notwendig für die Integrität der Basallamina des zentralen Nervensystems verursacht wird. Reelin, die in einer dritten Art von Lissenzephalie mutiert ist möglicherweise dar eine einigende Verbindung weil es eine extrazelluläre Protein kodiert, das regelt der neuronalen Migration und können auch Regeln, die Microtubule Cytoskeleton.

Regulierung Der Zerebrale Kortikale Größe Durch Kontrolle Des Zellzyklus Ausfahrt Neuronale Grundstoffen

Transgene Mäuse auszudrücken eine stabilisierte Beta-Catenin neuronale Grundstoffen entwickeln erweiterten Gehirne mit erhöhte zerebrale kortikale Fläche und Falten, die Furchen und Windungen der höheren Säugetiere. Gehirne von transgenen Tieren haben Seitenventrikel, gesäumt von Gliazellen Vorläuferzellen, reflektieren eine Ausweitung der Vorläufer Bevölkerung erweitert. Im Vergleich zu Wildtyp Vorstufen, ein größerer Teil der transgenen Vorstufen geben den Zellzyklus nach der Mitose. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Beta-Catenin funktionieren kann, in die Entscheidung der Vorläufer zu vermehren oder während der Säugetier-neuronal Entwicklung zu unterscheiden und deuten darauf hin, dass das Beta-Catenin zerebrale kortikale Größe regulieren kann, durch die Kontrolle der Generation der neuronalen Vorläuferzellen.

Doublecortin Wird in Mäusen Zur Laminierung Des Hippocampus, Aber Nicht Der Neocortex Erforderlich

Doublecortin (DCX) is a microtubule-associated protein that is required for normal neocortical and hippocampal development in humans. Mutations in the X-linked human DCX gene cause gross neocortical disorganization (lissencephaly or "smooth brain") in hemizygous males, whereas heterozygous females show a mosaic phenotype with a normal cortex as well as a second band of misplaced (heterotopic) neurons beneath the cortex ("double cortex syndrome"). We created a mouse carrying a targeted mutation in the Dcx gene. Hemizygous male Dcx mice show severe postnatal lethality; the few that survive to adulthood are variably fertile. Dcx mutant mice show neocortical lamination that is largely indistinguishable from wild type and show normal patterns of neocortical neurogenesis and neuronal migration. In contrast, the hippocampus of both heterozygous females and hemizygous males shows disrupted lamination that is most severe in the CA3 region. Behavioral tests show defects in context and cued conditioned fear tests, suggesting that deficits in hippocampal learning accompany the abnormal cytoarchitecture.

ASPM Ist Ein Ausschlaggebender Faktor Für Zerebrale Kortikale Größe

Einer der wichtigsten Trends in Säugetier-Entwicklung ist die massive Zunahme der Größe der Großhirnrinde, vor allem bei Primaten. Menschen mit autosomal rezessive primäre Mikrozephalie (MCPH) zeigen eine kleine aber ansonsten grob normale Hirnrinde, die leichte bis moderate geistige Retardierung zugeordnet. Gene im Zusammenhang mit dieser Bedingung Angebot potentiellen Einblicke in die Entwicklung und die Entwicklung der Großhirnrinde. Hier zeigen wir, dass die häufigste Ursache von MCPH homozygote Mutation des ASPM, die menschlichen Ortholog Drosophila Melanogaster abnorme Spindel gen (Asp), die für normale mitotische Spindel-Funktion im embryonalen Neuroblasten unabdingbar ist. Das Maus-gen Aspm wird speziell in der primären Standorten der pränatalen zerebrale kortikale Neurogenese ausgedrückt. Insbesondere codieren die vorhergesagten ASPM-Proteine systematisch größere Zahlen von wiederholten 'IQ'-Domains zwischen fliegen, Mäusen und Menschen, mit dem vorherrschenden Unterschied zwischen Aspm und ASPM wird eine einzelne große eingefügt, die Codierung für IQ-Domänen. Unsere Ergebnisse und evolutionäre Überlegungen zufolge Gehirngröße teilweise durch Modulation der mitotischen Spindel-Aktivität in neuronalen Vorläuferzellen gesteuert wird.

Mutationen Im Gen O-Mannosyltransferase POMT1 Geben Anlass Zu Der Schwere Der Neuronalen Migration Störung Walker-Warburg-Syndrom

Walker-Warburg-Syndrom (WWS) ist eine autosomal rezessive Entwicklungsstörung, gekennzeichnet durch kongenitale Muskeldystrophie und komplexen Fehlbildungen von Gehirn und Auge. Eine ähnliche Kombination von Symptomen wird von zwei anderen menschlichen Krankheiten, Muskel-Auge-Gehirn-Krankheit (MEB) und Fukuyama kongenitale Muskeldystrophie (FCMD) vorgestellt. Obwohl die FCMD (Fukutin) und MEB (POMGnT1) zugrunde liegenden Gene geklont wurden, blieben die Loci für WWS trügerisch. Die Protein-Produkte von POMGnT1 und Fukutin haben beide in Glykosylierung verwickelt. Um die genetische Grundlage für WWS zu entwirren, führten wir zunächst eine Genomewide Linkage-Analyse 10 blutsverwandten Familien mit WWS. Die Ergebnisse zeigten die Existenz von mindestens drei WWS Loci. Anschließend haben wir einen Kandidaten-Gen-Ansatz in Kombination mit der Zuordnung der Syndroms in 15 blutsverwandten Familien mit WWS verabschiedet. Kandidatengene wurden auf der Grundlage der Rolle der Gene FCMD und MEB ausgewählt. Da POMGnT1 ein O-Mannoside-N-Acetylglucosaminyltransferase codiert, analysierten wir die mögliche Auswirkung des O-kodiert Glykan-Synthese im WWS. Analyse des Orts für O-Mannosyltransferase 1 (POMT1) ergab Syndroms in 5 von 15 Familien. Die POMT1-Gen ergab Mutationen in 6 der 30 nicht verwandten Patienten mit WWS. Von fünf Mutationen identifiziert zwei sind Unsinn-Mutationen sind zwei Frameshift-Mutationen und eine ist eine Missense-Mutation. Immunohistochemical Analyse der Muskel von Patienten mit POMT1-Mutationen bestätigt den O-Mannosylation-defekt, wie durch das Fehlen der Glykosylierung von Alpha-Dystroglycan beurteilt. Die Implikation der O-Mannosylation in MEB und WWS schlägt neue Linien der Studie die molekulare Basis der neuronalen Migration zu verstehen.

Filamin A Und B Werden Innerhalb Filamin Neuronen in Zeiten Der Neuronalen Migration Coexprimiert Und Kann Physisch Interagieren

Mutations in the X-linked gene Filamin A (FLNA) lead to the human neurological disorder, periventricular heterotopia (PH). Although PH is characterized by a failure in neuronal migration into the cerebral cortex with consequent formation of nodules in the ventricular and subventricular zones, many neurons appear to migrate normally, even in males, suggesting compensatory mechanisms. Here we characterize expression patterns for FlnA and a highly homologous protein Filamin B (FlnB) within the nervous system, in order to better understand their potential roles in cortical development. FlnA mRNA was widely expressed in all cortical layers while FlnB mRNA was most highly expressed in the ventricular and subventricular zones during development. In adulthood, widespread but reduced expression of FlnA and FlnB persisted throughout the cerebral cortex. FlnA and FlnB proteins were highly expressed in both the leading processes and somata of migratory neurons during corticogenesis. Postnatally, FlnA immunoreactivity was largely localized to the cell body with FlnB in the soma and neuropil during neuronal differentiation. In adulthood, diminished expression of both proteins localized to the cell soma and nucleus. Moreover, the putative FLNB homodimerization domain strongly interacted with itself or the corresponding homologous region of FLNA by yeast two-hybrid interaction, the two proteins co-localized within neuronal precursors by immunocytochemistry and the existence of FLNA-FLNB heterodimers could be detected by co-immunoprecipitation. These results suggest that FLNA and FLNB may form both homodimers and heterodimers and that their interaction could potentially compensate for the loss of FLNA function during cortical development within PH individuals.

Bilaterale Periventrikuläre Heterotopie Aufgrund Filamin 1 Genmutation: Weit Verbreitete Glomeruloid Mikrovaskuläre Anomalie Und Dysplastische Cytoarchitecture in Der Hirnrinde

Bilaterale periventrikuläre noduläre Heterotopie (BPNH) ist eine der neuronalen Migration-Erkrankung, die durch Subependymal Knötchen der grauen Substanz gekennzeichnet ist. Kürzlich wurde eine ursächliche Gen für BPNH, Filamin 1, erkannt, und mögliche Rollen des übersetzten Proteins in der Zelle Migration und Blutgefäß Entwicklung vorgeschlagen worden. Wir berichten hier die histopathologische Merkmale einer Autopsie-Fall von BPNH mit weit verbreiteten Glomeruloid mikrovaskuläre Anomalie und dysplastische Cytoarchitecture in der Hirnrinde, in denen wir eine neuartige Exon 11 (Val528Met) Filamin 1 Mutation gefunden. Innerhalb der periventrikulären Knötchen waren Liposarkom pyramidale Neuronen zufällig ausgerichtet. Ein kleiner Teil der Neuronen wurden Immunolabeled mit Antikörpern gegen Calbindin D - 28 k, Parvalbumin oder Calretinin. Wir haben eine Carbocyanine Farbstoff (DiI) Ablaufverfolgung Technik untersuchen, inwieweit der Faser Projektionen innerhalb und außerhalb der Knötchen. Die beschrifteten Fasern gebildet Bündel, die in der umgebenden weißen Substanz erweitert. Verbindungen zwischen benachbarten Knötchen waren erkennbar. Verbindungen zwischen den Knötchen und Großhirnrinde wurden auch gesehen, mit einer kleinen Anzahl von beschrifteten Fasern der Hirnrinde zu erreichen. In der Hirnrinde lief eng gepackte Boote in paralleler Weise in alle Schichten. Bestätigt, der innere Rand des einzelnen Schiffes Lumina war gekennzeichnet durch einen Antikörper gegen Faktor VIII und der Gefäßwand durch Antikörper gegen Aktin und Laminin beschriftet wurden. Gliazelle Prozesse, beschriftet mit einem Antikörper zu Gliazellen fibrilläre sauren Protein, drangen diese vaskulären Kanäle. Elektronenmikroskopisch, zeigte sich ein Netz von basalen Lamina Materialien mit Endothelzellen ausgekleidet. Die Cytoarchitecture der Großhirnrinde war gestört, insofern die Säulenartige neuronale Anordnung um die fehlerhaften Schiffe verzerrt wurde. In diesem Fall scheint ein Beispiel für BPNH manifestiert sich weit verbreitete Entwicklungsanomalien innerhalb der Blutgefäße und der kortikalen Cytoarchitecture in das Großhirn darstellen.

Kryptische T(1;12)(q44;p13.3) Translokation in Ein Zuvor Beschriebenen Syndrom Mit Polymikrogyrie, Segregieren Scheinbar X-chromosomal Vererbt

Wir berichten über die multistep Verlauf auf die richtige genetische Diagnose in einem anscheinend neuen Syndrom von Geistesverlangsamung und multiple kongenitale Anomalien, einschließlich Hypogenitalismus und Polymikrogyrie. Wir hatten zuvor berichtet, es als X-chromosomal vererbt (drei Rüden und eine Hündin)-vier Mitglieder einer Familie betroffen [Zollino Et Al., 1992: Am J Med Genet 43:452-457]. Zwei der vier Patienten, beide Männer, dargestellt mit einem Gehirn-Anomalie, die zunächst als Pachygyrie, beschrieben wurde und die restlichen zwei (ein Männchen und ein Weibchen) nicht. Unsere vorliegende Studie bietet einen klinischen Follow-up auf den Patienten, neuroradiologischen Überprüfung von einem Patienten-, X Gestänge Studien und X-Inaktivierung Analysen und schließlich Molekulare Zytogenetik, ermöglichte uns definitiv die genetischen Ursachen der Erkrankung zu etablieren. Nachdem die Erkennung von einer subtilen t(1;12)(q44;p13.3) Translokation in gesunden ausgeglichen, wurden zwei unsymmetrische Rassentrennung Produkte bei verschiedenen Patienten, wodurch 1q44qter Monosomie und 12p13.3pter Trisomie bei Patienten mit Polymikrogyrie und schwere psychomotorische Retardierung, 12p13.3pter Monosomie und 1q44qter Trisomie in die anderen beiden Patienten ohne Polymikrogyrie, mit weniger schwerer geistiger Retardierung und weniger markante körperliche Anomalien beobachtet. So ist diese Bedingung nicht mehr X-chromosomale, anzusehen aber das Ergebnis der kryptischen autosomal Ungleichgewicht. Diese Studie identifiziert darüber hinaus ein etwa 14 Mb-Intervall in 1q44qter Pathogenetisch mit Bezug zu Polymikrogyrie.

Reelin in Zubehör Olfaktorischen Systems Angegeben, Jedoch Ist Keine Führung Veranlasste Vomeronasal Axone

Reelin ist eine extrazelluläre Matrix-Protein, das in den Entwicklungsländern Hirnrinde und Axon Auswuchs im Hippocampus der neuronalen Migration regelt. In Entwicklungsländern Vomeronasal System Reelin mRNA in ausgedrückt perineurales Zellen in der Nähe der Vomeronasal Nerv sowie die Vomeronasal Organ, olfaktorischen Epithel und Olfaktorische und Zubehör Bulbus olfactorius, was darauf hindeutet, dass es Axon Anleitung oder Fasiculation regulieren kann. Wir testeten diese Hypothese vom Grenzübergang Reeler-Mäuse mit VN12-IRES-Tau-LacZ-Mäuse, die Rolle der reelin zu untersuchen. Die Vomeronasal Nerven sind ununterscheidbar in Normal und Walzen Mutante Mäuse, stark darauf hindeutet, dass Reelin keine Anleitung-Cue Vomeronasal Axone vorsieht.

Charakterisierung Von Foxp2 Und Foxp1 MRNA Und Protein Im Gehirn Entwickeln Und Reifen

Foxp2 und Foxp1 sind kürzlich identifizierten Mitglieder der Familie Fox geflügelte-Helix/Forkhead Transkription Faktor Gene. Eine aktuelle Studie hat festgestellt, dass Mutationen in menschlichen FOXP2 eine schwere Sprache-Erkrankung. Da Foxp2 wichtig, Sprache erscheint, wollten wir den Ausdruck dieses Gen und Homologe Gene, Foxp1, in das sich entwickelnde Gehirn zu erkunden. In der vorliegenden Studie untersuchten wir den zeitlichen Verlauf und die Lokalisierung von Foxp2 und Foxp1 mRNA und Protein-Ausdruck in der Entwicklung und adulten Maus mit in-situ-Hybridisierung und Immunhistochemie. Foxp2 und Foxp1 werden so früh wie E12.5 ausgedrückt, und bis ins Erwachsenenalter beibehalten. Foxp2 und Foxp1 waren am höchsten in den Basalganglien entwickeln und Reifen ausgedrückt. Ausdruck von Foxp2 wurde auch in der Hirnrinde (Schicht 6), Kleinhirn (Purkinje Neuronen) und Thalamus beobachtet. Foxp1 Ausdruck wurde in der Hirnrinde (3-5 Schichten), Hippocampus (CA1) und Thalamus beobachtet. Sehr wenig ventrikuläre Zone Ausdruck wurde für Foxp2 und Foxp1 beobachtet und der Ausdruck von beiden dieser Gene aufgetreten ist, nach der neuronalen Migration, was auf eine Rolle für diese Gene bei postmigratory neuronale Differenzierung. Darüber hinaus zeigten wir den Ausdruck von FOXP2 in menschlichen fetalen Gehirns durch RT-PCR, in der linken und rechten Hemisphären perisylvische Bereich sowie in der frontal und occipital Cortices. Insgesamt erschwert der weit verbreitete Ausdruck des Foxp2 in das sich entwickelnde Gehirn bestimmte Schlüsse darüber, welche Bereiche von Foxp2 Ausdruck sind entscheidend für die menschliche Sprache-Funktion.

Den DCX-Domäne-Tandems Der Doublecortin Und Doublecortin-wie Kinase

Die Doublecortin-ähnlichen Domänen (DCX), die in der Regel paarweise auftreten, sind neuartige Microtubule-Bindung-Module. DCX-Tandems findet sich in Doublecortin, ein 360-Rückstand-Protein ausgedrückt in Migration von Neuronen; die Doublecortin-wie Kinase (DCLK); das Produkt aus der RP1-gen, das für eine Form der vererbten Blindheit verantwortlich ist; und mehrere andere Proteine. Mutationen im Gen für Doublecortin verursachen Lissenzephalie in Männer und das 'Doppel-Kortex-Syndrom' in den Frauen. Wir berichten hier eine Lösungsstruktur von der N-terminalen DCX-Domäne des menschlichen Doublecortin und eine 1,5 A Auflösung Kristallstruktur der entsprechenden Domäne aus menschlichen DCLK. Beide zeigen eine stabile, Ubiquitin-wie tertiäre Falte mit unterschiedlichen strukturellen Ähnlichkeiten zu GTPase bindenden Domänen. Wir zeigen auch, dass die C-terminale DCX-Domänen der beiden Proteine nur teilweise gefaltet werden. Bei funktionellen Assays bindet die N-terminalen DCX-Domäne des Doublecortin nur an montierten Mikrotubuli während die C-terminalen Domäne an Mikrotubuli und Unpolymerisiertes Tubulin bindet.

Bilaterale Frontoparietale Polymikrogyrie: Klinische Und Radiologische Merkmale in 10 Familien Mit Bindung Auf Chromosom 16

Polymikrogyrie ist eine häufige Fehlbildung der kortikalen Entwicklung zeichnet sich durch eine übermäßige Anzahl von kleinen Windungen und abnorme kortikale Laminierung. Mehrere Syndrome des regionsspezifischen bilaterale symmetrische Polymikrogyrie sind berichtet worden. Zuvor haben wir zwei Familien mit bilaterale frontoparietale Polymikrogyrie (BFPP), eine autosomal-rezessive-Syndrom beschrieben, die wir ein Locus auf Chromosom 16q12-21 zugeordnet. Hier erweitern wir unsere Beobachtungen auf 19 Patienten aus 10 Geschlechter, aller gelinkten, der Locus Chromosoms 16q, distale ermöglicht es uns, die klinischen und radiologischen Merkmale der BFPP im Detail zu definieren. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch allgemeine Entwicklungsverzögerung zumindest moderaten Schweregrad, Krampfanfälle, Dysconjugate Blick und bilaterale pyramidale und zerebelläre Zeichen. Magnetresonanz-Bildgebung zeigte symmetrischen Polymikrogyrie frontoparietale Regionen am stärksten beeinflussen, sowie Ventrikulomegalie, bilaterale weißen Substanz Signal ändert, und kleine Hirnstamm und Kleinhirn Strukturen. Wir haben unsere genetische Zuordnung verfeinert und beschreiben zwei scheinbare Gründer-Haplotypen, von denen in zwei Familien mit BFPP und zugehörigen Mikrozephalie vorhanden ist. Weil 11 unserer Patienten zunächst mit anderen Fehlbildungen klassifiziert wurden, erscheint das Syndrom der BFPP häufiger als früher erkannt und können häufig falsch diagnostiziert.

Marker Der Zelluläre Proliferation Werden in Kortikale Knollen Ausgedrückt

p34cdc2, collapsin Antwort Mediator Protein 4 (CRMP4), Doublecortin (DCX), HuD, und NeuN Ausdruck in Knolle bewertet wurde (n = 16) und Subependymal giant Zelle Astrozytom (SEGA; n = 6) Exemplare in komplexen Tuberöse Sklerose, die Entwicklungsstörungen Phänotyp und Abstammung der Riesenzellen (CGs) in diese Läsionen zu definieren. Viele GCs ausgestellt HuD und NeuN Immunolabeling schlägt einen differenzierten neuronalen Phänotyp. Riesenzellen in Knollen, SEGAs und Subependymal Knötchen in der Eker-Rattenmodell für TSC CRMP4 und DCX ausgedrückt. Knollen und SEGAs Ausstellen einer heterogenen Profil der Differenzierung und eine gemeinsame zelluläre Linie teilen können. Knollen können einer Teilgesamtheit neu generierten Zellen enthalten.

Erhöhte Neuronale Produktion, Erweiterten Forebrains Und Cytoarchitectural Verzerrungen Bei Beta-Catenin überexprimierenden Transgene Mäusen

Beta-Catenin kann in der Entscheidung des neuronalen Vorstufen zu vermehren oder während der Säugetier-neuronal Entwicklung zu unterscheiden und zerebrale kortikale Größe durch die Kontrolle der Generation der neuronalen Vorläuferzellen regulieren kann. Mäuse zum Ausdruck bringen hohe eine stabilisierte Beta-Catenin-Transgene neuronale Grundstoffen entwickeln erweiterten Gehirne mit erweiterten Vorläufer Populationen, erhöhte zerebrale kortikale Fläche und Falten, die Furchen und Windungen der höheren Säugetiere, die bei der Geburt vorhanden. Hier berichten wir über die Auswirkungen bei Erwachsenen Mäusen niedrigere Ebenen von der gleichen stabilisierte Beta-Catenin-Transgene neuronale Grundstoffen zum Ausdruck zu bringen. Erwachsene transgene Tiere entwickeln erweiterten Forebrains mit dünnen zerebrale Cortices mit erhöhter Fläche, erweiterte subventrikuläre Zone mit subkortikalen Aggregationen von Neuronen und erweiterten, verzerrten Hippokamp. Die Gehirne von transgenen Mäusen zeigen auch scheinbare Verhaftung der neuronalen Migration und dramatischen Desorganisation der die Schichtung der Großhirnrinde. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass Beta-Catenin kann verursachen Ausbau der Vorläufer-Pool, was erhöhte neuronale Produktion und größere Gehirngröße und weisen eine entscheidende Rolle für Beta-Catenin in der neuronalen Migration und kortikale Laminierung.

Entwicklungspsychologie Genetischer Missbildungen Des Zerebralen Kortex

Cortical malformations give rise to severe clinical manifestations such as epilepsy and mental retardation, but sometimes to more subtle problems like dyslexia. From a clinical standpoint, such structural abnormalities are diagnosed by radiographic and histologic findings, with disease classifications often based on these observations. Using this categorization, many of the responsible genes have been determined and now provide a means of understanding the molecular basis of the neurologic disorders. This review discusses the known genetic developmental syndromes in the context of the observed cortical malformations, the expression and function of the responsible genes, and their potential roles during the various stages of central nervous system development.

Das Kürzen Von Protein Mutationen Im ASPM Verursachen Variable Reduzierung in Gehirngröße

Mutationen im Gen ASPM am MCPH5-Locus dürften die häufigste Ursache für menschliche autosomal rezessive primäre Mikrozephalie (MCPH), ein Zustand, in dem es ist ein Versagen der normale fetale Gehirnentwicklung, was angeborene Mikrozephalie und geistige Retardierung. Wir haben den ersten Bildschirm umfassende Mutation des Gens ASPM-10.4KB durchgeführt, alle 19 Mutationen in einer Kohorte von 23 blutsverwandten Familien identifizieren. Mutationen aufgetreten, während die ASPM-Gen und wurden alle voraussichtlich Protein kürzen. Phänotypische Variation in der 51 betroffenen ereignete sich der Grad der Mikrozephalie (5-11 SDs niedriger als Normal) und geistige Retardierung (leichte bis schwere) aber unabhängig von Mutation Standpunkt erschienen.

Zuordnen Von Form Und Funktion Im Menschlichen Gehirn: Dem Aufstrebenden Gebiet Der Funktionelle Neuroimaging in Kortikalen Fehlbildungen

Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung (MCDs) werden zunehmend als eine häufige Ursache für Epilepsie in Fällen, die zuvor als kryptogene empfunden anerkannt wird. MCDs auftreten, wenn der normale Entwicklungsprozess zerebrale kortikale gestört wird und Störungen des neuronalen Proliferation, Migration und Organisation umfassen. Viele haben eine genetische Grundlage, und die für einige MCDs verantwortlichen Gene identifiziert wurden. MCDs darstellen einen einzigartigen und wertvollen Substrat in funktionalen Gehirn Zuordnung Studien seit als Entwicklungsstörungen Läsionen bieten sie ergänzende Informationen zu Studien bei Patienten mit erworbenen Gehirn Läsionen. In den letzten Jahren berechneten vermehrt funktionelle Neuroimaging Methoden, einschließlich der Positronen-Emissions-Tomographie, single-Photon-Emission-Tomographie, Magnetresonanz-Spektroskopie und funktionelle Kernspintomographie, Patienten mit MCDs angewendet wurden. In diesen Bericht beleuchten wir einige der prominenten Ergebnisse in diesem aufstrebenden Bereich präsentiert die funktionelle Neuroimaging-Eigenschaften des ausgewählten MCDs.

Mutationen in ARFGEF2 Implizieren Vesikeltransport in Neuralen Vorläuferzellen Proliferation Und Migration in Der Menschlichen Großhirnrinde

Disruption of human neural precursor proliferation can give rise to a small brain (microcephaly), and failure of neurons to migrate properly can lead to an abnormal arrest of cerebral cortical neurons in proliferative zones near the lateral ventricles (periventricular heterotopia). Here we show that an autosomal recessive condition characterized by microcephaly and periventricular heterotopia maps to chromosome 20 and is caused by mutations in the gene ADP-ribosylation factor guanine nucleotide-exchange factor-2 (ARFGEF2). By northern-blot analysis, we found that mouse Arfgef2 mRNA levels are highest during embryonic periods of ongoing neuronal proliferation and migration, and by in situ hybridization, we found that the mRNA is widely distributed throughout the embryonic central nervous system (CNS). ARFGEF2 encodes the large (>200 kDa) brefeldin A (BFA)-inhibited GEF2 protein (BIG2), which is required for vesicle and membrane trafficking from the trans-Golgi network (TGN). Inhibition of BIG2 by BFA, or by a dominant negative ARFGEF2 cDNA, decreases cell proliferation in vitro, suggesting a cell-autonomous regulation of neural expansion. Inhibition of BIG2 also disturbed the intracellular localization of such molecules as E-cadherin and beta-catenin by preventing their transport from the Golgi apparatus to the cell surface. Our findings show that vesicle trafficking is an important regulator of proliferation and migration during human cerebral cortical development.

Die Mutation YWR Deckt Rollen Für Alpha Snap in Apikale Proteinlokalisation Und Kontrolle Der Neuronalen Zelle Schicksal

Die Maus YWR (Hydrozephalus mit Hop Gang) zeigt eine deutlich kleiner Großhirnrinde bei der Geburt und postnatal von progressive Erweiterung der das Ventrikelsystem stirbt. Hier zeigen wir, dass der kleine YWR Kortex veränderte Zelle Schicksal widerspiegelt. Neuronalen Vorläuferzellen zurückzutreten vorzeitig vom Zellzyklus, produzieren mehr frühen geboren, tief-Schicht zerebralen kortikalen Neuronen aber zum Abbau des kortikalen Ahnen-Pools, so dass spät geboren, oberen Schichten kortikale Neuronen Erstellen einer kleinen Hirnrinde underproduced sind. YWR Mäuse tragen eine hypomorphen Missense-Mutation in der Gen-Napa Codierung löslichen N-Ethylmaleimid-Sensitive Faktor (NSF) Anlage Protein Alpha (Alpha Snap), beteiligt SNAP-Rezeptor (SNARE)-Vesikel Schmelzverfahren in vielen zellulären zusammenhängen vermittelt. Eine gezielte null Napa-Mutation ist im Embryonialstadium tödlich. Veränderte neuronale Zelle Schicksal wird begleitet von abnormen Lokalisierung von vielen apikalen Proteine verwickelt in Regulation des neuronalen Zelle Schicksal, einschließlich E-Cadherin, Beta-Catenin, atypische Proteinkinase C (aPKC) und INADL (Inaktivierung-keine-Afterpotential D-ähnliche, auch bekannt als Protein Lin7 oder Pals1 zugeordnet). Apikale Lokalisierung von der SNARE-Vamp7 ist auch gestört. Daher unbedingt Alpha Snap apikale Protein Lokalisierung und Zelle Schicksal Bestimmung in Gliazellen Zellen.

Entwicklung

G-Protein Gekoppelten Rezeptor-abhängigen Entwicklung Des Frontalen Cortex

The mammalian cerebral cortex is characterized by complex patterns of anatomical and functional areas that differ markedly between species, but the molecular basis for this functional subdivision is largely unknown. Here, we show that mutations in GPR56, which encodes an orphan G protein-coupled receptor (GPCR) with a large extracellular domain, cause a human brain cortical malformation called bilateral frontoparietal polymicrogyria (BFPP). BFPP is characterized by disorganized cortical lamination that is most severe in frontal cortex. Our data suggest that GPCR signaling plays an essential role in regional development of human cerebral cortex.

Beschleunigte Evolution Auf Die ASPM-Gen Steuernde Gehirngröße Beginnt Vor Der Erweiterung Des Menschlichen Gehirns

Primäre Mikrozephalie (MCPH) ist eine Erkrankung Neurodevelopmental mit globalen Verringerung des zerebralen kortikalen Volumens. Das mikrozephale Gehirn hat ein Volumen, die vergleichbar mit der frühen Hominiden, erhöhen die Möglichkeit, dass einige Gene MCPH evolutionäre Ziele zum Ausbau der Großhirnrinde bei Säugetieren und vor allem Primaten gewesen sein mag. Mutationen im ASPM, das die menschlichen Homolog eines fliegen Proteins notwendig für Spindel-Funktion codiert, sind die am häufigsten als Ursache von MCPH. Hier haben wir große genomische Klone, das komplette ASPM-Gen, einschließlich Projektträger Regionen und Introns, vom Schimpansen, Gorilla, Orang-Utan und Rhesus-Makaken durch Transformation-assoziierte Rekombination Klonen in der Hefe isoliert. Wir haben diese Klone sequenziert und zeigen, dass viel von der Reihenfolge der ASPM erheblich unter den Primaten konserviert wird, bestimmte Segmente unterliegen hohen Ka/Ks-Werte (nonsynonymous/Synonym DNA-Veränderungen) mit starken positiven Auswahl für evolutionäre Veränderungen sind. Die ASPM-Gen-Sequenz zeigt beschleunigte Entwicklung in die afrikanischen hominoid Klade, und dies wird Hominid Gehirn Erweiterung von mehreren Millionen Jahren. Gorilla und menschlichen Übertragungslinien zeigen besonders beschleunigte Entwicklung in der IQ-Domäne des ASPM. Darüber hinaus sind die ASPM-Regionen unter positive Selektion bei Primaten auch, die meisten Regionen zwischen Primaten und Nonprimate Säugetiere sehr auseinandergelaufen. Wir berichten die erste direkte Anwendung von Teer Klonens zum Studium der menschlichen Evolution. Unsere Daten zeigen, dass evolutionäre Auswahl von bestimmten Segmenten der ASPM-Sequenz stark auf Unterschiede in der zerebrale kortikale Größe bezieht.

Genetische Grundlage Der Entwicklungsdefekte Der Großhirnrinde

Weit verbreitete Nutzung von nicht-invasive Gehirn bildgebenden Verfahren in bestimmten Kernspintomographie, führte zu erhöhte Anerkennung von genetischen Erkrankungen der kortikalen Entwicklung in den letzten Jahren. Durch eine Kombination von klinischen und radiologischen Detailanalysen und Molekulare genetische Ansätze wurden die ursächlichen Gene für viele dieser Erkrankungen festgestellt. Diese Krankheit-Gene sind gefunden worden, um verschiedene Schritte der kortikalen Entwicklung, einschließlich der Verbreitung von neuronalen Progenitorzellen, der neuronalen Migration, und Wahrung der Integrität der ist Oberfläche zu beeinflussen. In vielen Fällen sind Syndrome mit ähnlichen klinischen Phänotypen durch Gene mit biochemischen Funktionen verursacht. In diesem Artikel schauen wir uns die jüngsten Fortschritte in der molekularen genetischen Studien an den Störungen der kortikalen Entwicklung. Identifizierung und funktionelle Untersuchungen der Gene zugeordnet werden diese Entwicklungsstörungen, die wahrscheinlich zur Verbesserung der Diagnostik führen und unser Verständnis der Mechanismen der kortikalen Entwicklung erleichtern.

Ätiologische Heterogenität Der Familiären Periventrikuläre Heterotopie Und Hydrocephalus

Periventricular heterotopia (PH) represents a neuronal migration disorder that results in gray matter nodules along the lateral ventricles beneath an otherwise normal appearing cortex. While prior reports have shown that mutations in the filamin A (FLNA) gene can cause X-linked dominant PH, an increasing number of studies suggest the existence of additional PH syndromes. Further classification of these cortical malformation syndromes associated with PH allows for determination of the causal genes. Here we report three familial cases of PH with hydrocephalus. One pedigree has a known FLNA mutation with hydrocephalus occurring in the setting of valproic acid exposure. Another pedigree demonstrated possible linkage to the Xq28 locus including FLNA, although uncharacteristically a male was affected and sequencing of the FLNA gene in this individual revealed no mutation. However, in the third family with an autosomal mode of inheritance, microsatellite analysis ruled out linkage with the FLNA gene. Routine karyotyping and fluorescent in situ hybridization using BAC probes localized to FLNA also showed no evidence of genomic rearrangement. Western blot analysis of one of the affected individuals demonstrated normal expression of the FLNA protein. Lastly, sequencing of greater than 95% of the FLNA gene in an affected member failed to demonstrate a mutation. In conclusion, these findings demonstrate the etiological heterogeneity of PH with hydrocephalus. Furthermore, there likely exists an autosomal PH gene, distinct from the previously described X-linked and autosomal recessive forms. Affected individuals have severe developmental delay and may have radiographic findings of hydrocephalus.

Genetik Der Störungen Der Kortikalen Entwicklung

Seit der Einführung des Herrn sind Bildbearbeitung, kortikale Fehlbildungen eine zunehmend anerkannte Ursache für Epilepsie und neurologische Beeinträchtigung geworden. Verbesserte radiologische Charakterisierung der kortikalen Fehlbildungen ist Voraussetzung für die Festlegung ihrer Genetik gewesen und ein großer Teil dieser Störungen sind bekannt, dass eine genetische Grundlage haben. Aufdeckung genetische Ursachen hat Einblick in phänotypische Vielfalt offenbart die Bedeutung von de-Novo-Mutationen und führte zu verbesserten radiologischen genetischen Korrelation. Dieser Artikel bietet eine Übersicht über wichtige kortikale Hirnfehlbildungen und konzentriert sich auf die genetischen Mechanismen, die ihre Verursachung.

Ein Roman, Der Signalisierung Mechanismus in Der Entwicklung Des Gehirns

Abnormer Zerebelläre Entwicklung Und Axonale Decussation Durch Genmutationen in AHI1 Joubert-Syndrom

Joubert-Syndrom ist eine angeborene Gehirn-Fehlbildung des Kleinhirnwurms und Hirnstamm mit Anomalien der axonalen Decussation (Überfahrt im Gehirn) Beeinträchtigung der kortikospinalen Trakts und überlegene zerebelläre Stielen. Personen mit Joubert-Syndrom haben motor und verhaltensbezogenen Abnormitäten, einschließlich die Unfähigkeit, aufgrund schwerer Ungeschicklichkeit und 'Spiegel' Bewegungen und kognitiven und verhaltensbezogenen Störungen gehen. Hier haben wir festgestellt, ein Locus assoziiert mit Joubert-Syndrom, JBTS3, auf Chromosom 6q23.2-q23.3 und drei schädliche Mutationen in AHI1, das erste Gen Joubert-Syndrom zugeordnet werden. AHI1 drückt sich höchst im Gehirn, insbesondere in den Neuronen, die die Axone der Überquerung des kortikospinalen Trakts und überlegene zerebelläre Stielen hervorrufen. Vergleichende genetische Analyse der AHI1 zeigt, dass es positive evolutionäre Auswahl entlang der menschlichen Linie durchgemacht hat. Daher können Änderungen im AHI1 in der Entwicklung der Mensch-spezifische motorische Verhaltensweisen wichtig gewesen.

Die Expression Von Cux-1 Und Cux-2 in Der Subventrikularzone Und Oberen Schichten II-IV Der Großhirnrinde

Little is known about how neurons in the different layers of the mammalian cerebral cortex are specified at the molecular level. Expression of two homologues of the Drosophila homeobox Cut gene, Cux-1 and Cux-2, is strikingly specific to the pyramidal neurons of the upper layers (II-IV) of the murine cortex, suggesting that they may define the molecular identity of these neurons. An antibody against Cux-1 labels the nucleus of most of the postmitotic upper layer neurons but does not label parvoalbumin-positive cortical interneurons that derive from the medial ganglionic eminence. Cux-1 and Cux-2 represent early markers of neuronal differentiation; both genes are expressed in postmitotic cortical neurons from embryonic stages to adulthood and in the proliferative regions of the developing cortex. In precursors cells, Cux-1 immunoreactivity is weak and diffuse in the cytoplasm and nucleus of ventricular zone (VZ) cells, whereas it is nuclear in the majority of bromodeoxyuridine (BrdU)-positive subventricular zone (SVZ) dividing cells, suggesting that Cux-1 function is first activated in SVZ cells. Cux-2 mRNA expression is also found in the embryonic SVZ, overlapping with BrdU-positive dividing precursors, but it is not expressed in the VZ. A null mutation in Pax-6 disrupts Cux-2 expression in the SVZ and Cux-1 and Cux-2 expression in the postmigratory cortical neurons. Thus, these data support the existence of an intermediate neuronal precursor in the SVZ dedicated to the generation of upper layer neurons, marked specifically by Cux-2. The patterns of expression of Cux genes suggest potential roles as determinants of the neuronal fate of the upper cortical layer neurons.

Mitotische Spindel Verordnung Durch Nde1 Steuert Zerebrale Kortikale Größe

Ablation des Proteins LIS1-Interaktion Nde1 (ehemals mNudE) in der Maus erzeugt ein kleines Gehirn (Mikrozephalie), mit den dramatischsten Reduzierung für die Großhirnrinde. Während kortikale Laminierung meist beibehalten wird, hat der Mutante Kortex weniger Neuronen und sehr dünne oberflächliche kortikalen Schichten (II bis IV). BrdU Birthdating offenbart zurückgeblieben und bescheiden unorganisiert neuronalen Migration; jedoch wurden noch dramatischer Defekte auf mitotische Fortschreiten, mitotische Orientierung und mitotischen Chromosomen Lokalisierung in kortikalen Vorläuferzellen in Nde1 mutant Embryonen beobachtet. Kleine Großhirnrinde scheint beide Stammvater Zellteilung reduziert und verändert neuronale Zelle Schicksale widerspiegeln. In-vitro-Analyse zeigte, dass Nde1 Zentrosom Vervielfältigung und mitotische Spindel Montage notwendig ist. Unsere Daten zeigen, dass die mitotische Spindel-Funktion und Ausrichtung notwendig für die normale Entwicklung der Säugetier-Hirnrinde sind.

Die Vielen Gesichter Der Filamin: Eine Vielseitige Molekulare Gerüst Für Zelle Motilität Und Signalisieren

Filamins wurden als erste Angehörige nicht-Muskel Aktin-verbindliches Protein entdeckt. Sie sind Lage zytoplasmatische Proteine, die kortikale Aktin in eine dynamische dreidimensionale Struktur sich vernetzen. Filamins wurden auch berichtet Interaktion mit einer großen Anzahl von zellulären Proteinen von großen Funktionsvielfalt, darauf hindeutet, dass sie ungewöhnlich vielseitige Signalisierung Gerüsten sind. Vor kurzem wurden genetische Mutationen im Filamin A und B berichtet, verursachen eine Vielzahl von Krankheiten beim Menschen, was darauf hindeutet, dass verschiedene Krankheiten unterschiedliche Filamin Interaktionen markieren.

Gerichtete Wanderung Von Neuralen Stammzellen Zu Den Orten Der ZNS-Verletzung Durch Die Stromazellen Abgeleiteten Faktor 1alpha/CXC Chemokinrezeptor 4-Weg

Migration toward pathology is the first critical step in stem cell engagement during regeneration. Neural stem cells (NSCs) migrate through the parenchyma along nonstereotypical routes in a precise directed manner across great distances to injury sites in the CNS, where they might engage niches harboring local transiently expressed reparative signals. The molecular mechanisms for NSC mobilization have not been identified. Because NSCs seem to home similarly to pathologic sites derived from disparate etiologies, we hypothesized that the inflammatory response itself, a characteristic common to all, guides the behavior of potentially reparative cells. As proof of concept, we show that human NSCs migrate in vivo (including from the contralateral hemisphere) toward an infarcted area (a representative CNS injury), where local astrocytes and endothelium up-regulate the inflammatory chemoattractant stromal cell-derived factor 1alpha (SDF-1alpha). NSCs express CXC chemokine receptor 4 (CXCR4), the cognate receptor for SDF-1alpha. Exposure of SDF-1alpha to quiescent NSCs enhances proliferation, promotes chain migration and transmigration, and activates intracellular molecular pathways mediating engagement. CXCR4 blockade abrogates their pathology-directed chain migration, a developmentally relevant mode of tangential migration that, if recapitulated, could explain homing along nonstereotypical paths. Our data implicate SDF-1alpha/CXCR4, representative of the inflammatory milieu characterizing many pathologies, as a pathway that activates NSC molecular programs during injury and suggest that inflammation may be viewed not simply as playing an adverse role but also as providing stimuli that recruit cells with a regenerative homeostasis-promoting capacity. CXCR4 expression within germinal zones suggests that NSC homing after injury and migration during development may invoke similar mechanisms.

Mutations in POMT1 Are Found in a Minority of Patients with Walker-Warburg Syndrome

Walker-Warburg syndrome (WWS) is an autosomal recessive disorder of infancy characterized by hydrocephalus, agyria, retinal dysplasia, congenital muscular dystrophy, and over migration of neurons through a disrupted pial surface resulting in leptomeningeal heterotopia. Although previous work identified mutations in the o-mannosyl transferase, POMT1, in 6 out of 30 WWS families [Beltran-Valero de Bernabe et al., 2002], the incidence of POMT1 mutations in WWS is not known. We sequenced the entire coding region of POMT1 in 30 consecutive, unselected patients with classic WWS. Two novel heterozygous mutations were found in two patients from non-consanguineous parents, whereas 28 other patients failed to show any POMT1 mutations. One patient was found to be heterozygous for a transition, g.1233T > A, which predicts p.Y352X. A second patient was found also to be heterozygous for a transition g.1790C > G, which predicts p.S537R. As an additional determination of the frequency of the POMT1 mutations in WWS, we tested for linkage of WWS to POMT1 in six consanguineous families. All six demonstrated heterozygosity and negative LOD scores at the POMT1 locus. From these data we show that POMT1 is an uncommon cause of WWS, the incidence of coding region mutations in this population of WWS being less than 7%. We conclude that while the incidence of POMT1 mutations in WWS can be as high as 20% as reported by Beltran-Valero de Bernabe et al. [2002] and it can be as low as approximately 7%, as reported here.

Ein Centrosomal Verfahren Ein, CDK5RAP2 Und CENPJ Steuert Gehirngröße

Autosomal rezessive primäre Mikrozephalie ist ein Modell in der Forschung von Genen, die im menschlichen Gehirn Wachstum. Wir zeigen, dass zwei Formen der Erkrankung in homozygote Mutationen in den Genen CDK5RAP2 und CENPJ. Wir fanden Gliazellen Ausdruck der Gene während der pränatalen Neurogenese und Protein-Lokalisierung an die Spindel-Polen der mitotischen Zellen, was darauf hindeutet, dass ein centrosomal Mechanismus Neuron Nummer in das sich entwickelnde Säugetier-Gehirn steuert.

Gezielte Störung Des Tgif, Die Maus-Ortholog Eines Menschlichen Holoprosenzephalie-Gens, Führt Nicht Zu Holoprosenzephalie Bei Mäusen

Faktor 5'-TG-3'-Interaktion oder transforming-Growth-Faktor-Beta (TGF-Beta)-induzierter Faktor (TGIF) gehört zu einer Familie der evolutionär konservierte Proteine, die durch eine atypische 3-amino-Säure-Schleife Erweiterung Homöodomäne auszeichnen. In vitro Studien haben TGIF verwickelt, als transkriptionelle Verdränger und Corepressor in Retinoid und TGF-Beta-Signalwege, die mehrere wichtige biologische Prozesse regulieren. Heterozygote Unsinn und Missense-Mutationen des menschlichen Gens, TGIF wurden Holoprosenzephalie, die häufigste angeborene Fehlbildung des Stirnhirns zugeordnet. Bei Mäusen Tgif-mRNA in der linksventrikulären Neuroepithelium embryonalen Tag 10.5 (E10) ubiquitär angegeben, jedoch zeigt eine Medial um Farbverlauf in Entwicklungsländern Großhirnrinde bei E12.5 lateral. Der Ausdruck sinkt schnell durch E14.5. Das raumzeitliche Ausdruck-Profil des Tgif ist seine Beteiligung an der Mittellinie Stirnhirn Entwicklung vereinbar. Zum besseren Verständnis die Funktion des Tgif in Stirnhirn Musterung und Vermehrung in-vivo erzielten wir mit Mäusen fehlt Tgif durch gezielte Streichung des Exons 2 und 3, die 98 % der Aminosäuren codieren. Tgif(-)(/)(-) Mäuse hatte keine nachweisbaren Tgif-Protein durch Westliches Beflecken. Überraschenderweise waren jedoch solche Mäuse, lebensfähig und fruchtbar. Darüber hinaus gab es keine erkennbaren Derangements in eines der wichtigsten Organsysteme, einschließlich das Stirnhirn. Unsere Ergebnisse zeigen insgesamt eine mögliche funktionelle Redundanz von Tgif, potentiell durch die nah verwandten Tgif2 bereitgestellt.

EMX2-unabhängige Familiäre Schizenzephalie: Klinische Und Genetische Analysen

Schizenzephalie ist eine menschliche Gehirn Fehlbildung unterschieden von voll-Dicke unilateral oder bilateral Risse durch Neocortex. Heterozygote Mutationen in der EMX2-Locus werden berichtet, um Schizenzephalie hervorrufen. Jedoch ist die umfassende Ermittlung der ursächlichen genetischen Loci durch einen Mangel an großen Stammbäume und genomweiten Linkage-Analysen ausgeschlossen. Hier präsentieren wir Ihnen einen großen türkischen Stammbaum mit drei Personen mit Schizenzephalie. Die Ähnlichkeit der klinischen Zeichen in die betroffenen empfiehlt dringend eine genetische Ursache; jedoch genomweiten Linkage-Analyse schließt EMX2-Bindung und schlägt stattdessen zusätzlichen Kandidaten Loci. Diese Ergebnisse zeigen, dass genetische Formen der Schizenzephalie heterogen sein dürften.

Frühe Asymmetrie Der Gen-Transkription in Embryonalen Menschlichen Linken Und Rechten Hirnrinde

Die menschlichen linken und rechten Hemisphären sind anatomisch und funktionell asymmetrisch. Um zu testen, ob menschliche kortikale Asymmetrie eine molekulare Basis hat, studierte wir Gen Stufen zwischen den linken und rechten embryonalen Hemisphären mit serielle Analyse der Genexpression (SAGE). Wir identifiziert und überprüft 27 differentiell exprimierten Genen, was darauf hindeutet, dass die menschliche kortikale Asymmetrie von frühen, markierte transkriptionelle Asymmetrien begleitet wird. LMO4 konsequent mehr hoch drückt sich in richtige perisylvische menschlichen Großhirnrinde als Links und ist wichtig für kortikale Entwicklung bei Mäusen, was darauf hindeutet, dass menschliche links-rechts-Spezialisierung asymmetrische kortikale Entwicklung in frühen Stadien widerspiegelt.

Zytoplasmatische LEK1 Ist Ein Regulator Der Microtubule Funktion Durch Seine Wechselwirkung Mit Den LIS1-Weg

LIS1 und nukleare Verteilung gen E (nackt) sind Partner Proteine in einen konservierten Weg regulieren die Funktion von Dynein und Mikrotubuli. Hier präsentieren wir Daten die zytoplasmatische LEK1 (cytLEK1), einer großen Protein mit einer Spektrin wiederholen und mehrere Leucin Reißverschlüsse, ist eine Komponente von diesem Weg durch die direkte Interaktion mit nackt, wie von einem Hefe-zwei-Hybrid-Bildschirm bestimmt. Wir identifizieren die Bindung-Domains in jedem Molekül und Coimmunoprecipitation und Kolokalisation Studien bestätigten die Spezifität der Interaktion zwischen cytLEK1 und nackt. Konfokale Entwindung Analyse ergab, dass dieser cytLEK1 Kolokalisation mit endogenen nackt und mit den bekannten NudE Bindung-Partnern, LIS1 und Dynein aufweist. Durch die Lokalisierung der nackt-Bindung-Domäne des cytLEK1 zu einer kleinen Domäne innerhalb des Moleküls, konnten wir mithilfe eines dominierenden negativen Ansatzes neben LEK1 Niederschlag cytLEK1 Funktion zu stören und so untersuchen die Rolle der cytLEK1-NudE-Interaktion in den Zellen. In Übereinstimmung mit einen Defekt in der LIS1-Pathway, ergab Unterbrechung der cytLEK1 Veränderung des Microtubule-Organisation und zellulären Form. Das Microtubule-Netzwerk der Zellen wurde eng um den Atomkern konzentriert und in Form eines abgerundeten Zelle geführt. Darüber hinaus stellte Zellen eine schwere Unfähigkeit, ihre Microtubule-Netze nach Nocodazole Challenge repolymerize. Zusammengenommen ergab unsere Studien, dass diese cytLEK1 für Zellfunktionen durch die LIS1-Pathway geregelt ist.

Das Mikrozephalie ASPM-Gen Wird Im Wuchernden Geweben Ausgedrückt Und Kodiert Für Ein Protein Mitotische Spindel

Die häufigste Ursache für primäre autosomal rezessive Mikrozephalie (MCPH) scheint Mutationen im Gen ASPM, die in der Verordnung der Neurogenese beteiligt ist. Das vorhergesagte Genprodukt enthält zwei vermeintliche N-terminalen Calponin-Homologie (CH) Domänen und einem Block von vermeintlichen Calmodulin-Bindung IQ Domänen in der Aktin-bindende Zytoskelett und signalisierende Proteine. Frühere Studien in Maus zufolge ASPM bevorzugt in das sich entwickelnde Gehirn ausgedrückt wird. Unsere Analysen zeigen, dass ASPM weithin im fetalen und adulten Geweben und herraufreguliert in malignen Zellen ausgedrückt wird. Alternativ gespleißte Varianten Kodierung vermeintliche ASPM-Isoformen mit einer unterschiedlichen Anzahl von IQ-Motiven wurden identifiziert. Das wichtige ASPM-Transkript enthält 81 IQ-Domänen, die meisten davon in eine höhere Ordnung wiederholen (HOR) Struktur organisiert sind. Eine andere prominenter gespleißte Form enthält eine in-Frame-Deletion von Exon 18 und codiert 14 IQ-Domänen, die nicht organisiert in ein Hor. Diese Variante ist in Maus konserviert. Andere gespleißten Varianten fehlt CH Domänen und ein Teil der IQ-Motive wurden auch gefunden, was auf die Existenz von Isoformen mit möglicherweise unterschiedliche Funktionen. Um die biochemische Funktion des menschlichen ASPM zu erhellen, entwickelten wir Peptid-spezifische Antikörper, die N - und C-Termini des ASPM. In einer westlichen Analyse der Proteine von kultivierten Menschen und Maus Zellen die Antikörper wird Bänder mit Mobilitäten entspricht dem vorhergesagten ASPM-Isoformen erkannt. Immunfärbung der kultivierten menschlichen Zellen mit Antikörpern ergab, dass während der Mitose ASPM in die Spindel-Polen lokalisiert ist. Dieser Befund legt nahe, dass MCPH die Folge eine Wertminderung in mitotische Spindel Verordnung in kortikalen Vorläuferzellen durch Genmutationen ASPM ist.

Charakterisierung Von Rho-GDIgamma Und Rho-GDIalpha-mRNA Im Gehirn Entwickeln Und Reifen Mit Einer Analyse Der Mäuse Mit Gezielten Deletionen Der Rho-GDIgamma

Rho-GDIs sind eine Familie von Rho BIP-Dissoziation-Inhibitoren, die in der Modulation der Aktivität der kleinen GTPasen und Cdc42 RhoA entscheidend sind. Zwei Rho-GDI-Isoformen werden im Gehirn, Rho-GDIgamma und Rho-GDIalpha ausgedrückt. Hier beschreiben wir den Ausdruck dieser beiden diese Isoformen im Gehirn entwickeln und Reifen. Die mRNA Ausdrucksmuster des Rho-GDIgamma und Rho-GDIalpha waren mit Ausdruck in der Entwicklung und Reife Großhirnrinde Striatum und Hippocampus im Gehirn fast identisch. Darüber hinaus haben wir Mäuse mit gezielte Löschungen von Rho-GDIgamma, die sind lebensfähig und fruchtbar und haben keine offensichtlichen phänotypischen Anomalien generiert. Mutant Gehirne sah histologisch normal und demonstrierte normalen Muster der Dendritogenesis und neuronale Schichtung festgelegt durch Golgi-Färbung. Mutant Mäuse hatte normale Schlaf-Wach-Muster und Schlaf-EEGs und normalen hippocampal-abhängige lernen zeigte, wie von der Morris-Wasser-Labyrinth-Aufgabe normalisiert. Auf der Grundlage der Koexpression von Rho-GDIalpha und Rho-GDIgamma in identischen Populationen von Zellen im Gehirn, kann die mangelnde Phänotyp durch gezielte Löschung von Rho-GDIgamma verursacht nicht überraschend, da die Rho-GDIalpha für den Verlust von Rho-GDIgamma kompensieren kann. Ob Löschen von Rho-GDIalpha und Rho-GDIgamma, wodurch alle GDI-Aktivität im Gehirn führen würde, bleibt eine beobachtbare Phänotyp ermittelt werden.

Molekulare Einblicke in Die Entwicklung Des Menschlichen Gehirns

Rasch voranschreitende Kenntnis der Genom-Struktur und Reihenfolge ermöglicht neue Möglichkeiten für die Analyse der spezifischen DNA-Änderungen, die die Unterschiede zwischen dem menschlichen Gehirn und anderen Säugetieren zugeordnet. Jüngste Studien implizieren evolutionären Veränderungen im Kurier RNS und Protein-Ausdruck-Ebene, als auch DNA-Veränderungen, die die Aminosäure-Sequenzen zu verändern. Wir rechnen, die ein systematischer Katalog von DNA in der Linie zu Menschen ändert, sondern eine ständige Herausforderung werden diese Änderungen auf die anatomischen und funktionellen Unterschiede zwischen unser Gehirn und unsere alten und neueren Vorfahren betreffend.

Genotyp-Phänotyp-Analyse Der Menschlichen Frontoparietale Polymikrogyrie Syndrome

Menschliche zerebrale kortikale Polymikrogyrie ist eine heterogene Erkrankung, mit nur einem bekannten Gen (GPR56) mit ein anscheinend unverwechselbaren Phänotypus, bilaterale frontoparietale Polymikrogyrie (BFPP) bezeichnet. Bereich von Anomalien zu definieren, die durch menschliche GPR56 Mutationen verursacht werden könnte und diagnostische Kriterien für BFPP schaffen, analysierten wir das GPR56-gen in einer Kohorte von 29 Patienten mit typischen BFPP. Wir haben homozygote GPR56 Mutationen in allen 29 Patienten mit typischen BFPP identifiziert. Die insgesamt 11 GPR56-Mutationen gefunden vertreten eine Vielzahl von unterschiedlichen Gründer Mutationen in verschiedenen Populationen in der ganzen Welt. Darüber hinaus analysiert wir fünf Patienten mit BFPP, die nicht GPR56 Mutation zu zeigen und fand, dass sie definieren eine klinisch, radiographically, und genetisch unterschiedliche Syndrom, dass wir als BFPP2 bezeichnet. Schließlich studierte wir sieben Patienten mit einer Vielzahl von anderen Polymikrogyrie-Syndromen, einschließlich der bilateralen frontalen Polymikrogyrie, bilaterale perisylvische Polymikrogyrie und bilaterale generalisierte Polymikrogyrie. Keine GPR56-Mutation wurde bei diesen Patienten gefunden. Diese Studie bietet eine molekulare Bestätigung des Phänotyps BFPP sowie das nötige Kleingeld für diagnostische Screening.

Periventrikuläre Heterotopie: Neue Einblicke in Ehlers-Danlos-Syndrom

Natur beschäftigt häufig ähnliche Mechanismen ähnliche Aufgaben, damit die Entwicklung der homologen Proteine über die verschiedenen Organsysteme ähnliche, aber etwas andere Funktionen ausführen. In dieser Hinsicht können Erkrankungen zurückzuführen auf bestimmte genetische Mutationen, während anfänglich in Funktion und Zweck eingeschränkt werden breiten Einblick in allgemeine zelluläre und Molekulare Mechanismen der Entwicklung und Pflege bieten. Ein Beispiel dafür sehen in der Gehirn-Fehlbildung, periventrikuläre Heterotopie (PH), charakterisiert durch sehr spezifische Knötchen von Neuronen, die Linie der Seitenventrikel unterhalb der Hirnrinde. PH gilt als eine Störung der neuronalen Migration und kann durch Mutationen im Filamin A (FLNA), das ein Aktin-verbindliches Protein codiert, das die Zytoskelett und Zelle Motilität reguliert verursacht werden. Jüngste Fortschritte in unserem Verständnis der genetischen Ursachen von PH legen nahe, dass Mutationen in diesem Gen auch verbunden mit der Bindegewebe-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS), sind jedoch in der betroffene Personen mit gemeinsamen und Haut Überstreckbarkeit und vaskuläre Probleme einschließlich Aortendissektion, übermäßige Blutungen und Bruisability präsentieren. Weile noch viel bleibt unbekannt über die mechanistische Rolle der FLNA in die zu PH und EDS, eine gemeinsame zelluläre und molekulare Grundlage wahrscheinlich ergibt sich diese zwei scheinbar unabhängigen klinischen Erkrankungen.

Genetische Interaktionen Zwischen Doublecortin Und Doublecortin-wie Kinase in Neuronalen Migration Und Axon Auswuchs

Obwohl Mutationen im Gen menschlichen Doublecortin (DCX) tiefgreifende Mängel in kortikale neuronale Migration bewirken, produziert eine genetische Deletion der Dcx bei Mäusen einen milderen defekt. Eine zweite Locus, Doublecortin-wie Kinase (Dclk), kodiert für ein Protein mit ähnlichen "Doublecortin Domains" und Microtubule-Stabilisierung-Eigenschaften, die Dcx kompensieren können. Hier erzeugen wir eine Maus mit einem Dclk-Mutation, die keine offensichtlichen migrantischen Anomalien aber zeigen, dass Mäuse-Mutant für beide Dcx verursacht und Dclk demonstrieren, Perinatale Letalität, desorganisierten neokortikalen Schichtung und profunde hippocampal Cytoarchitectural Desorganisation. Überraschenderweise Dcx(-/y);Dclk(-/-) Mutanten weit verbreitete axonale Defekte haben, beeinflussen das Corpus Callosum, Commissura anterior, subkortikale Faser Traktate und Capsula. DCX/Dclk-defizienten getrennten Neuronen zeigen abnorme Axon Auswuchs und dendritische Struktur, mit defekten in axonale Transport von synaptische Vesikel-Proteinen. DCX und Dclk kann direkt oder indirekt Microtubule-basierte Vesikel-Transport, ein Prozess, der neuronalen Migration und Axon Auswuchs regulieren.

Neokortikalen Neuronale Anordnung Miller-Dieker-Syndrom

Miller-Dieker-Syndrom (MDS, Typ I Lissenzephalie) ist eine Störung der neuronalen Migration, die durch Streichungen entlang der kurzen Arm von Chromosom 17 (Deletion) verursacht wird. Jüngste Studien würde vorschlagen, dass die kortikale Laminierung in MDS invertiert wird, basierend auf morphologischen Kriterien. Die vorliegende Neuropathologische Studie untersucht Großhirnrinde aus einem 33 - Wochen alten Fötus mit MDS mit sowohl neuronale und laminar-spezifische Marker. Dieser Ausdruck-Studien zeigen eine relativ erhaltenen Kortex und kortikale Laminieren, über eine Schicht von unreifen Nervenzellen im Gehirn von MDS. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit einem wandernden und proliferative defekt, was zu Lissenzephalie. Charakterisierung von solchen seltenen menschlichen Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung durch immunhistochemische Techniken wird darüber hinaus ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen bieten.

Wertminderung Neuronalen Positionierung Und Dendritogenesis in Der Großhirnrinde Nach Zelle-autonome Dab1 Unterdrückung

Reelin und Behinderte 1 (Dab1) sind wesentlich für die Positionierung der Migration von Neuronen in Entwicklungsländern Neocortex. Zelle-autonome RNA Interferenz-vermittelte Unterdrückung der Dab1 in Migration von Neuronen, die bestimmt für Schicht 2/3 die mittlere Position dieser Zellen zur tieferen Positionen innerhalb der Hirnrinde verschoben. Zum Zeitpunkt der Migration Verhaftung [embryonalen 20.Tag (E20) zu E21] wurden Dab1 unterdrückt Zellen in die obere etwa 40 Microm der Hirnrinde, im Vergleich zu Kontrollen, die darauf hindeutet, dass Dab1 für somal Translokation durch die Zelle-Dichte kortikale Platte wichtig unterrepräsentiert. Näherer Untersuchung der Morphologie der Dab1 unterdrückt Neuronen bei E20 offenbart vereinfachte führenden Prozesse, sind weniger wahrscheinlich die Randzone (MZ), Kontakt, in denen hohen Konzentrationen von Reelin ausgedrückt werden. Prüfung Dab1 unterdrückt Zellen 3 d später (postnatale 2.Tag) ergab vereinfachte Dendriten, die auch weniger wahrscheinlich, die MZ zu kontaktieren. Diese Daten zeigen eine Zelle-autonome Rolle der Dab1 in Dendritogenesis in der Großhirnrinde und schlagen vor, daß die Umgestaltung des führenden Prozesses einer Migration von Nervenzelle in einer aufkeimenden Dendrit durch das signalisieren Reelin/Dab1 spielt eine wichtige Rolle in der Zelle positionieren.

Zerebelläre Ataxie Mit Progression

Fortschreitende zerebelläre Ataxien zeichnen sich durch eine anhaltende, fortschreitende Ataxie, kognitive Beeinträchtigung zugeordnet. Kleinhirnhypoplasie Bildgebung ist Variable aber nicht vorausschauende des Grades der Ataxie oder kognitiver Beeinträchtigung.

Gestörter Proliferation Und Migration Menschlichen Neuronalen Miller-Dieker-Grundstoffen

Miller-Dieker-Syndrom (MDS) ist eine Fehlbildung der kortikalen Entwicklung, der Lissenzephalie (Bedeutung glatt Gehirn) ergibt. Diese Störung wird durch heterozygote Deletionen auf Chromosom Deletion, einschließlich der Lissenzephalie 1 (LIS1)-Gen verursacht. Verschiedene Mausmodelle sind benutzt worden, wie eine experimentelle Paradigma im Verständnis menschlichen Lissenzephalie, aber klare Grenzen gibt es in diesen Studien, insbesondere, weil Mäuse natürlich windungsloses sind. So war das Ziel dieses Artikels menschlichen neuronalen Vorläufer-Zelllinien aus Post-mortem MDS Gewebe aufbauen und die pathologischen zellulären Prozesse zu charakterisieren, die zu den menschlichen windungsloses-Phänotyp beitragen.

Periventrikuläre Noduläre Heterotopie Und Williams-Syndrom

Wir berichten hier über den ersten Fall eines Kindes mit bilateralen periventrikuläre noduläre Heterotopie (PNH) und Williams-Syndrom. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) Analysen gezeigt eine Deletion des Gens Elastin in der Williams-Syndrom kritischen Region (WSCR). Weitere Zuordnung durch Verlust der Heterozygotie-Analyse von Microsatellite demonstrierte Marker und SNP Profilerstellung 1.5MB gelöschte hinter dem Telomerisches Ende der typischen WSCR. Keine Mutationen wurden im X-chromosomalen Filamin-A-Gen (die häufigste Ursache von PNH). Diese Forschungsergebnisse legen nahe, eine weitere Dominante PNH Störung auf Chromosom 7q11.

Eine Autosomal Rezessive Form Der Spastischen Cerebralparese (CP) Mit Mikrozephalie Und Geistige Retardierung

Cerebralparese (CP) ist definiert als alle nicht-progrediente Motorische Defizite infolge zerebraler Fehlbildungen, die in der pränatalen oder Perinatale Periode auftreten. Symptome werden im ersten Jahr des Lebens deutlich. Genetische Formen der CP machen etwa 2 % in der europäischen Bevölkerung aber werden gedacht, um einen wesentlichen Teil bei blutsverwandten Familien führen. Wir haben eine große blutsverwandten Familie aus dem Oman mit spastische Diplegie, Mikrozephalie und Geistesverlangsamung identifiziert. Zusätzliche Symptome sind Hyperreflexie, Ungeschicklichkeit, unstable Gangart, sabbern und Dysarthrie. Phänotypische Variabilität zwischen verschiedenen Individuen gab, aber spastische Diplegie, Mikrozephalie und Geistesverlangsamung waren drei Konstante Merkmale in allen betroffenen Personen vorhanden.

Genomische Und Evolutionäre Analyse Von Asymmetrisch Exprimierten Genen Im Menschlichen Fetalen Linken Und Rechten Hirnrinde

Im menschlichen Gehirn die linken und rechten Hemisphären sind anatomisch asymmetrisch und unverwechselbaren kognitive Funktion, obwohl die molekulare Grundlage für diese Asymmetrie noch nicht charakterisiert worden ist. Wir verglichen Gen Ausdruck Niveaus in den Regionen perisylvische menschlichen links-rechts-Cortex bei fetalen Wochen 12, 14 und 19 nach serielle Analyse der Genexpression (SAGE). Wir Dutzende von Genen mit Nachweis der differenziellen Ausdruck von SAGE identifiziert und bestätigt dies durch quantitative Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion. Die meisten Gene mit differenziellen Ebenen des Ausdrucks in der linken und rechten Hemisphären-Funktion in Signal-Transduktion und Gen-Ausdruck-Verordnung während der frühen kortikalen Entwicklung. Durch den Vergleich Gene differenziell ausgedrückt in Links und rechts fetalen Gehirn mit den zuvor berichteten Menschen gegenüber Schimpansen erwachsenen Gehirn anders ausgedrückt werden, haben wir festgestellt, eine Teilmenge von Genen, die zeugt von asymmetrischen Ausdruck beim Menschen und Stufen zwischen Schimpansen und Menschen verändert. Wir haben auch die kodierende Sequenzen der Gene differenziell ausgedrückt zwischen linken und rechten Hemisphären verglichen und fand Gene, die asymmetrische Ausdruck und Beweis für positive evolutionäre Auswahl in der Primas-Linie führt auf den Menschen zu zeigen. Unsere Ergebnisse identifizieren Kandidatengene, die die Evolution des menschlichen zerebrale kortikale Asymmetrie beteiligt.

Mutierte Nup62 Verursacht Autosomal Rezessive Infantile Bilaterale Striatale Nekrose

Das Ziel dieser Studie war es, das Gen verursacht autosomal rezessive infantile bilaterale Striatale Nekrose zu identifizieren.

Löschen Von Chromosom 1 1p36 Ist Periventrikuläre Noduläre Heterotopie Zugeordnet

Molekulare Ansätze Zum Gehirn Asymmetrie Und Händigkeit

Im menschlichen Gehirn neigen verschiedene Funktionen mit Sprachkenntnisse, die in der Regel vorwiegend lokalisiert, in der linken und räumliche Anerkennung in der rechten in den linken oder rechten Hemisphären, lokalisiert werden. Darüber hinaus sind die Menschen vielleicht nur Säugetiere haben bevorzugte Händigkeit, mit mehr als 90 % der Bevölkerung geschickter mit der rechten Hand, die durch die linke Hemisphäre kontrolliert wird. Wie ist eine distinct-Funktion konsequent in einer Seite des menschlichen Gehirns lokalisiert? Aufgrund der Konvergenz der molekularen und neurologischen Analyse beginnen wir das Rätsel Gehirn Asymmetrie und Händigkeit auf molekularer Ebene zu betrachten.

Brain Evolution Und Einzigartigkeit Des Menschlichen Genoms

Trotz einer stetig wachsenden Datenbank sequenzierte Säugetier-Genome für Hinweise abgebaut werden bleibt die Entstehung des einzigartigen menschlichen Gehirns ein evolutionärer Rätsel. Alysieren Sie in ihrer neuen Studie das menschliche Genom und die von anderen Säugetieren auf der Suche nach kurzen konservierte DNA-Elemente, die extrem schnelle Entwicklung nur beim Menschen zeigen an. Wie sie in einer kürzlich erschienenen Ausgabe der Natur Berichten, hat ihre Scan ein Gens für ein neuartiges nichtkodierende RNA, die nimmt einer Mensch-spezifische Struktur und kann die Hirnentwicklung Regeln ergeben.

Filamin A (FLNA) Ist Erforderlich Für Zell-Zell-Kontakt in Vaskuläre Entwicklung Und Kardiale Morphogenese

Mutationen im menschlichen gen Filamin A (FLNA) stören neuronale Migration in der Hirnrinde und Herz-Kreislauf-Defekte verursachen. Vollständiger Verlust der Flna bei Mäusen führt zu embryonalen Tödlichkeit mit schweren strukturellen Herzfehler, die Ventrikel, Atrien, sowie Abfluss Traktate und weit verbreitete aberrant Musterung vaskuläre. Trotz dieser weit verbreiteten Entwicklungsstörungen Mängel erscheint Migration und Motilität von vielen Zelltypen nicht betroffen sein. Stattdessen zeigen Flna-Null Embryonen Störung epitheliale und endothelial Organisation und aberrante Adherens Junctions Blutgefäße, Herz, Gehirn und anderen Geweben zu entwickeln. Wesentliche Rollen für FLNA im interzellulären Verbindungen bieten einen Mechanismus für diverse Entwicklungsstörungen Mängel bei Patienten mit FLNA Mutationen gesehen.

Die Rolle Des RELN Lissenzephalie Und Neuropsychiatrische Krankheit

Reelin ist eine extrazelluläre Matrix-assoziierte Protein bei der Regulierung der neuronalen Migration während der zerebrale kortikale Entwicklung wichtig. Punktmutationen im RELN-gen wurden gezeigt, um eine autosomal rezessive menschliche Gehirn-Fehlbildung genannt Lissenzephalie mit Kleinhirnhypoplasie (LCH) verursachen. Die jüngsten Arbeiten hat die Möglichkeit angesprochen, dass reelin auch eine pathogene Rolle in anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen spielen kann. Wollten wir, also genauer gesagt der Phänotyp RELN gen Störung zu definieren. Um dies zu tun, führten wir eine klinische, radiologische und Molekulare Studie einer Familie, in denen mehrere Personen eine chromosomale Umkehrung tragen, die der RELN-Locus spaltet. Eine 6-jährige Mädchen, die homozygot für die perizentrischen-Umkehrung-46,XX,inv7(p11.2q22) zeigte die gleichen klinischen Eigenschaften, die zuvor in Zusammenarbeit mit RELN Punktmutationen beschrieben wurden. Des Mädchens Gehirn Magnetresonanztomographie (MRT) Ergebnisse, einschließlich Pachygyrie und schwere Kleinhirnhypoplasie, waren identisch mit denen mit RELN Punktmutationen gesehen. Fluoreszenz in Situ Hybridisierung bestätigt, dass einem der Haltepunkte der diese Inversion innerhalb des RELN-Gens zugeordnet und Westliches Beflecken eine Abwesenheit von nachweisbaren Serum Protein reelin offenbart. Mehrere verwandte waren heterozygot für diese Umkehrung waren neurologisch normal und hatte keine Anzeichen einer psychotischen Erkrankung. Unsere Ergebnisse zeigen die charakteristischen Phänotyp der LCH, das ist leicht zu unterscheiden von anderen Formen der Lissenzephalie. Obwohl RELN für die normale Entwicklung der zerebralen und zerebelläre entscheidend scheint, bleibt seine Rolle, wenn überhaupt, in der Pathogenese von psychiatrischen Störungen unklar.

Einblicke in Die Gyrification Frettchen Gehirn Durch Magnetresonanz-Bildgebung Zu Entwickeln

Die Entwicklungsbiologie Mechanismen der Bildung von menschlichen kortikale Windungen (Windungen und Furchen), bleiben weitgehend unbekannt. Genetische Ursachen der Lissenzephalie (wörtlich ' glatt Gehirn') bedeutet, dass Erkrankungen in der neuronalen Migration der Verlust von kortikalen Windungen. Jedoch haben die frühere Studien vorgeschlagen, Verlust von Furchen und Windungen auch durch gestörte Proliferation, gestörte Laminierung und Verlust von intrakortikale Verbindungen entstehen kann. Um einen Einblick in die Mechanismen der Bildung von kortikalen Windungen weiter zu gewinnen, haben wir die progressive Gehirnentwicklung von gyrencephalen Frettchen geprüft. In dieser Studie haben wir Magnetresonanztomographie verwendet, das zeitliche und räumliche Muster der neuronalen Migration, Proliferation und Differenzierung in Bezug auf die Entstehung und Entwicklung der kortikalen Windungen zu folgen. Auf diese Weise zeigen wir, dass der Beginn der Gyrification weitgehend nach Abschluss des neuronalen Proliferation und Migration beginnt. Gyrification kommt in eine seitliche medialen Gradient, während der Zeit der schnellste zerebrale kortikale Wachstum. Kortikale Faltung ist auch vor der Myelinisierung der die zugrunde liegende kortikale Axone weitgehend abgeschlossen. Diese Beobachtungen sind konsistent mit Gyrification entstehenden sekundären kortikale Prozesse mit neuronalen Differenzierung.

Doublecortin Und Doublecortin-wie Kinase Spielen Eine Rolle in Kortikalen Interneuron Migration

Typ I eine genetische Krankheit, charakterisiert durch desorganisierten kortikalen Schichten und Areae Abnormalitäten Lissenzephalie, schwere kognitive Beeinträchtigung und Epilepsie zugeordnet ist. Zwei Genen LIS1 und Doublecortin (DCX), nachweislich sind für einen großen Anteil der Fälle von Typ I-Lissenzephalie verantwortlich. Beide Gene codieren Microtubule-assoziierte Proteine, die nachweislich für radiale Migration kortikale pyramidenförmigen Nervenzellen wichtig sein. Um zu untersuchen, ob DCX auch eine Rolle in kortikalen Interneuron Migration spielt, inaktiviert wir DCX in das Lymphom Eminenz Ratte embryonalen Tag 17 Gehirn Scheiben mit kurzen Hairpin RNA. Wir fanden, dass als DCX Ausdruck blockiert wurde, die Migration von Interneuronen aus dem Lymphom Eminenz in der Hirnrinde bremsten aber nicht abwesend, was ähnlich zuvor für radiale der neuronalen Migration gemeldet hatte. Darüber hinaus wurden die Prozesse der DCX-defizienten Migration von Interneuronen mehr als ihre Kollegen in Control Experimente verzweigt. Diese Effekte wurden von DCX-Überexpression, bestätigt die Spezifität zu DCX Inaktivierung gerettet. Eine ähnliche Verzögerung Interneuron Migration wurde beobachtet bei Doublecortin-wie Kinase (DCLK), ein Microtubule-assoziierte Protein mit Bezug zu DCX, inaktiviert wurde, obwohl die Morphologie der Zellen nicht betroffen war. Die Bedeutung dieser Gene in Interneuron Migration wurde bestätigt durch unsere Erkenntnis, dass die Cortices Dcx, Dclk und Dcx/Dclk Mutante Mäuse eine reduzierte Anzahl solcher Zellen im Kortex enthalten und ihre Verteilung anders war verglichen mit Wildtyp-Steuerelementen. Allerdings war der Defekt für jede Gruppe von mutierten Tieren, was darauf hindeutet, dass DCX und DCLK unterschiedliche Rollen in kortikalen Interneuron Migration haben unterschiedlich.

"Laufende Adaptive Evolution Des ASPM, Gehirn Größe Bestimmender Faktor in Der Homo Sapiens" Kommentieren

Mekel-Bobrow Et Al. (Berichte, 9. September 2005, s. 1720) vorgeschlagen, dass ASPM, ein Gen mit Mikrozephalie, natürliche Selektion innerhalb der letzten Jahre von 500 auf 14.100 durchmachte. Ihre Analysen basierend auf Vergleich mit Computersimulationen ergab, dass ASPM eine ungewöhnliche Muster der Variation hatte. Jedoch wenn wir ASPM empirisch zu einer großen Anzahl von anderen Loci vergleichen, seine Variation ist nicht ungewöhnlich und unterstützt keine Auswahl.

Umfassende EMX2-Genotypisierung Von Einer Großen Schizenzephalie Gehäuseserie

Schizenzephalie ist eine Gehirn-Fehlbildung-Erkrankung zeichnet sich durch eine oder mehrere voll-Dicke Risse durch die Großhirnrinde. Während erste Berichte meinte, dass EMX2-Mutationen eine häufige Ursache für Schizenzephalie sind, gibt den letzten Hinweise, dass EMX2 Mutationen keine häufige Ursache für diese Fehlbildung sind. Um zu bestimmen, die Häufigkeit der EMX2-Mutationen bei Patienten mit Schizenzephalie, sequenziert wir EMX2 in einer Kohorte von 84 betroffenen Probanden. Keine pathologische Mutationen wurden in dieser Kohorte, die darauf hindeutet, dass EMX2-Mutationen eine seltene Ursache für Schizenzephalie sind.

NFIA Haploinsuffizienz Ist Ein Fehlbildungssyndrom CNS Und Harnwege Mängel Zugeordnet

Komplexe zentrale Nervensystem (ZNS) Fehlbildungen häufig koexistieren mit anderen Entwicklungsstörungen Anomalien, aber ob die zugeordnete Fehler eine gemeinsame genetische Teilen Grundlage ist oft unklar. Wir beschreiben fünf Personen, die phänotypisch Verwandte CNS Fehlbildungen zu teilen und in einigen Fällen Harnwege Mängel, und auch Haploinsuffizienz für das NFIA Transkription Faktor Gen wegen chromosomalen Translokation oder Löschvorgangs. Zwei Personen haben Translokationen ausgeglichen, die NFIA zu stören. Eine dritte Person und zwei halb-Geschwister in einer nicht verwandten Familie haben interstitielle Deletionen, die NFIA enthalten. Alle fünf Personen weisen ähnliche CNS-Fehlbildungen, bestehend aus einer dünnen, hypoplastische, oder abwesende Corpus Callosum und Hydrozephalus oder Ventrikulomegalie. Die Mehrheit dieser Personen auch ausstellen Chiari Typ I, Fehlbildung, gefesselte Rückenmark und Harnwege Mängel, die Vesicoureteral Rückfluß zu umfassen. Andere Gene auch defekt oder in alle fünf Personen, gelöscht und kann dazu beitragen, den Phänotyp. Allerdings ist der einzige gemeinsame genetische Defekt NFIA Haploinsuffizienz. Zusätzlich zeigen frühere Analysen Nfia(-/-) Knock-out-Mäuse, Nfia-Mangel auch Hydrozephalus und Agenesie des Corpus Callosum führt. Weiterer Untersuchungen der Maus-Nfia(+/-) und Nfia(-/-)-Phänotypen jetzt zeigt, dass bei unvollständiger Penetranz, Nfia auch in einer Dosierung sensible Weise für Ureters und renale Entwicklung erforderlich ist. Nfia drückt sich in den Entwicklungsländern Harnleiter und metanephric Mesenchym und Nfia(+/-) und Nfia(-/-)-Mäuse zeigen eine Anomalien der Ureteropelvic und Ureterovesical Kreuzungen, sowie Gollop und Megaureter. Kollektiv zufolge der Maus Nfia mutant Phänotyp und die Gemeinsamkeiten unter diesen fünf menschlichen Fällen NFIA Haploinsuffizienz ein Roman menschliche CNS Fehlbildungssyndrom beiträgt, die auch Ureters und renalen defekte beinhalten können.

Krankheit-assoziierten Mutationen Beeinflussen GPR56 Menschenhandel Und Zelle Oberfläche Proteinexpression

Bilaterale frontoparietale Polymikrogyrie (BFPP) ist eine angeborene Gehirn Fehlbildung, wodurch Unregelmäßigkeiten auf der Oberfläche der Hirnrinde, wo normalerweise gewundenen Windungen durch zahlreiche ersetzt werden (Poly) und deutlich kleiner (Mikro) Windungen. Personen mit BFPP leiden an Epilepsie, geistige Retardierung, Sprachstörungen und motorische Entwicklungsverzögerung. Mutationen in dem Gen-Codierung G Protein-gekoppelter Rezeptor 56 (GPR56) dazu führen, dass die BFPP; Allerdings bleibt unklar, wie diese Mutationen GPR56 Funktion beeinflussen. Hier untersuchen wir die biochemischen Eigenschaften und Protein Menschenhandel Wildtyp und Mutanten GPR56. Wir zeigen, dass GPR56 Protein zwei bedeutende Änderungen, GPS Protein-Domäne-vermittelte Spaltung und N-Glycosylation durchläuft, und dass die N-terminale fragment aus der Zelloberfläche freigegeben werden können. Im Gegensatz zu den Wildtyp-Protein produzieren Krankheit-assoziierte GPR56 Missense-Mutationen in der Spitze der N-terminalen Domäne (R38Q, R38W, Y88C und C91S) Proteine mit reduzierten intrazelluläre Menschenhandel und Arme Zelle Oberfläche Ausdruck, während die zwei Mutationen in der GPS-Domäne (C346S und W349S) produzieren Proteine mit erheblich beeinträchtigt, die nicht für den Verkehr über dem Endoplasmatischen Retikulum. Zelle Menschenhandel Beeinträchtigungen sind teilweise durch pharmakologische Chaperone aufgehoben, die teilweise Mutant GPR56 Zelle Oberfläche Ausdruck retten können. Diese Daten zeigen, dass einige BFPP-assoziierten Mutationen im GPR56 Menschenhandel des Mutanten Proteins in der Plasmamembran beeinträchtigen, wodurch Einblicke in wie BFPP-assoziierten Mutationen beeinflussen GPR56 Funktion.

Ein 2-Mb Kritischen Bereich Der Mikrozephalie Zugeordnete Terminal 1q Deletions-Syndrom in Verbindung Gebracht

Patienten mit distalen Deletionen des Chromosoms 1q haben eine erkennbare Syndrom, die Mikrozephalie, Hypoplasie oder Agenesie des Corpus Callosum und psychomotorische Retardierung enthält. Obwohl diese Symptome auf Löschungen von 1q42-1q44 zurückgeführt haben, wurde die minimale chromosomale Region Beteiligten nicht identifiziert. Mit Microsatellite und single Nucleotide Polymorphism (SNP) Marker, haben wir gelöschten Regionen bei sieben Patienten mit terminal Deletionen des Chromosoms 1q definieren Sie einen kritischen 2.0-Mb-Mikrozephalie-Bereich einschließlich der 1q43-1q44-Grenze und nicht mehr als 11 Genen zugeordnet.

Mutationen Im LRP2, Das Die Multiligand Rezeptor Megalin Kodiert, Verursachen Donnai-Barrow Und Facio-Okulo-akustiko-renale Syndrome

Zwerchfellhernie Exomphalos ist Agenesie des Corpus Callosum, kongenitale Zwerchfellhernie, faziale Dysmorphien, Augenanomalien, Schallempfindungs-Schwerhörigkeit und Entwicklungsverzögerung zugeordnet. Durch das Studium multiplex Familien, wir diese Störung auf Chromosom 2q23.3-31,1 zugeordnet und LRP2 Mutationen in sechs Familien mit Zwerchfellhernie Exomphalos und einer Familie mit Facio-Okulo-akustiko-renales Syndrom identifiziert. LRP2 codiert Megalin, ein multiligand Aufnahme-Rezeptor, die Ebenen der vielfältigen zirkulierenden Substanzen regelt. Diese Arbeit bringt einen Weg mit mögliche pharmakologische therapeutische Ziele.

Eine Vergleichende Proteomic Analyse Der Mensch Und Ratte Embryonalen Liquor Cerebrospinalis

Während der Wirbeltier-ZNS Entwicklung ist die apikale Neuroepithelium mit embryonalen Liquor cerebrospinalis (e-CSF) getaucht, die regulatorische Rollen in kortikalen Zellproliferation und Wartung spielt. Wir berichten hier, die erste Proteomic-Analyse der menschlichen e-CSF und vergleichen Sie sie mit einer umfangreichen Proteomic-Analyse der Ratte e-CSF. Wie erwartet, haben wir eine große Sammlung von Protease-Inhibitoren, Proteine der extrazellulären Matrix und Transportproteine GfK identifiziert. Allerdings fanden wir auch eine überraschende Suite zu signalisieren und intrazelluläre Proteine nicht vorhergesagt durch vorherige Proteomic Analysen. Einige der intrazellulären Proteine dürften den Inhalt des Microvesicles kürzlich beschrieben innerhalb der CSF (Marzesco, A. M., Et Al. J. Zelle Sci 2005, 118 (Nr. 13), 2849-2858) darstellen. Definieren die reichhaltige Zusammensetzung der e-CSF ermöglichen ein besseres Verständnis ihrer konzertierten Aktionen in kritischen Phasen der Entwicklung des Gehirns.

Doublecortin Drückt Sich in Articular Chondrozyten

Des Gelenkknorpels und Knorpel in der embryonalen knorpelige Anlagen und Wachstum Platten sind beide hyalin-Knorpel. In dieser Studie fanden wir, dass Doublecortin (DCX) in articular Chondrozyten aber nicht in Chondrozyten aus der knorpelige Anlagen oder Wachstum Platten zum Ausdruck kam. DCX äußerten die Zellen in den Chondrogenous Schichten aber nicht Zwischenschicht des gemeinsamen Interzone. Darüber hinaus wurden die Synovialis und a. Kreuzbandriss DCX-negativ. DCX-positivem Chondrozyten wurden sehr selten bei aus Gewebezüchtungen Knorpel abgeleitet von in-vitro-Pellet-Kultur der Ratte Chondrosarkom, ATDC5, und C3H10T1/2 Zellen. Allerdings enthalten die neuen hyalin-Knorpel gebildet im Kaninchen Knie defekt meist DCX-positivem Chondrozyten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass DCX verwendet werden kann, wie eine Markierung Articulare Chondrozyten von anderen Chondrozyten zu unterscheiden und bewerten die Qualität des Gewebes entwickelt oder regeneriert die Knorpel im Hinblick auf ihre "Gelenk" oder "nicht-articular" Natur.

Entwicklung Eines Fokussierten Oligonukleotid-Array-vergleichende Genomische Hybridisierung-Chips Für Die Klinische Diagnose Der Genomischen Ungleichgewicht

Submikroskopische genomische Ungleichgewicht zugrunde liegt, klar definierte Mikrodeletion und Mikroduplikation Syndrome und trägt zur allgemeinen Entwicklungsstörungen wie geistiger Behinderung und Autismus. Array vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) ergänzt zytogenetische Routineverfahren wie Chromosomenanalyse und Fluoreszenz-in Situ-Hybridisierung (FISH) zum Nachweis von genomischer Ungleichgewichte. Oligonukleotid-Arrays bieten vor allem Vorteile in einfache Herstellung, aber standard-Arrays für Einzel-Nukleotid Polymorphie Genotypisierung oder Gestänge Analyse bieten Variable Abdeckung in klinisch relevanten Regionen. Wir berichten über die Entwicklung und Validierung einer fokussierte Oligonukleotid-Array-CGH-Tests für klinische Labordiagnose der genomischen Ungleichgewicht.

Eine Neue Form Von Tödlichen Mikrozephalie Mit Vereinfachten Areae Muster Und Hirnstamm-Hypoplasie

Wir berichten über vier Patienten aus der gleichen Familie, die von einer tödlichen Form von autosomal rezessive Mikrozephalie der pränatal beginnender betroffen. Symptome sind niedrige Geburtsgewicht und Länge mit unverhältnismäßig niedrigem Kopf, fetal Distress, Apnoe, Krampfanfälle und Gesichtszüge Amish Mikrozephalie und Bowen-Conradi-Syndrom erinnert. Bildgebung des Gehirns ergab eine vereinfachte Areae Muster mit Normal und etwas ausgedünnt kortikalen grauen Substanz, dünne Corpus Callosum, milde Hirnstamm und Kleinhirnhypoplasie. Keine Fehlbildungen der inneren Organe, Auge, oder Skelett und keine auffällige faziale Dysmorphien wurden gefunden, dieses Syndrom zugeordnet werden. Alle Patienten starben innerhalb von Stunden bis Wochen nach der Geburt nach schweren Apnoe-Attacken und zentrale Hypoventilation. Rezessive primäre Mikrozephalie mit Letalität im frühen Säuglingsalter wird nur selten berichtet. Die hier beschriebenen Patienten nicht ähneln anderen veröffentlichte Fälle von solchen klinischen Schweregrad und der Locus für das einzige gemeldete frühen tödliche Mikrozephalie gen in Amish-Familien gefunden wurde ausgeschlossen. Daher scheint dies eine unterschiedliche genetische Ursache für tödliche Mikrozephalie.

Gene, Die Die Größe Der Großhirnrinde Steuern

Untersuchung der Mechanismen, die Wachstum der Großhirnrinde Steuern hat weitgehend gefolgt von Analogie von der Arbeit im Wirbellosen-Systeme wie Fliege und Wurm. Jedoch hat die Identifizierung von mehreren Genen, die menschliche Mikrozephalie verursachen neue Wege der Untersuchung der Mechanismen zur Verfügung gestellt, die Zelle Identität während der zerebrale kortikale Entwicklung zu steuern. In-vivo Studien deuten darauf hin, dass Mängel bei der Kontrolle der Zelle Schicksal viele Formen der Mikrozephalie Ergebnis: frühreif Bildung von Neuronen bei frühen Entwicklungsstadien produziert Mängel in Vorläuferzellen in späteren Phasen der Neurogenese, was zu einer insgesamt kleinen Hirnrinde. Außerdem scheinen einige der Gene, die in menschlichen Mikrozephalie mutiert sind Ziele in der Evolution des Menschen aus weit entfernten Primaten-Vorfahren gewesen zu sein.

Schwere Muskel-Auge-Gehirn-Krankheit Ist Eine Homozygote Mutation Im Gen POMGnT1 Zugeordnet

Muskel-Auge-Hirn (MEB) Krankheit wird autosomal-rezessiv zeichnet sich durch ein breites Klinisches Spektrum, Muskeldystrophie, kongenitale, Augenanomalien und Gehirn Fehlbildung (Lissenzephalie Typ II). Hier berichten wir über zwei türkischen Geschwister mit einer homozygoten Mutation im Gen POMGnT1. Ein 6 Jahre alte Geschwister hat eine schwere Form des MEB-Krankheit, die in mancher Hinsicht mit der Diagnose Walker-Warburg-Syndrom besser geeignet ist. Die gleiche Mutation führte jedoch eine weniger schwere Form der MEB in die älteren Geschwister, die 14 Jahre alt ist. Diese beiden Fälle empfehlen POMGnT1 Mutationen MEB Krankheit führen können, mit verschiedenen Phänotypen sogar in der gleichen Familie.

CUX-2 Steuert Die Verbreitung Von Neuronalen Fortgeschrittene Vorstufen Der Kortikalen Subventrikuläre Zone

Während die Neuronen der unteren Schichten (VI-V) der Großhirnrinde zuerst geboren werden, aus der Division der Vorläufer in der ventrikulären Zone, entstehen Deckschicht Neuronen (II-IV) anschließend Divisionen der Mittelstufe neuronale Vorstufen in der subventrikuläre Zone (SVZ). Wenig bekannt über Mechanismen, die die Verbreitung von SVZ neuronale Vorstufen zu steuern. Wir berichten hier, dass der eingeschränkte Ausdruck des Transkriptionsfaktors Homöodomäne Cux-2 in der SVZ die Verbreitung von zwischengeschalteten neuronale Grundstoffe und die Zahl der Deckschicht Neuronen regelt. Cux-2-defizienten Mäusen (Cux - 2-/-), gibt es übermäßige Anzahl von Deckschicht Neuronen und selektiver Ausbau SVZ neuronale Vorstufen. Doppel-Kennzeichnung Experimente zeigen, dass Cux-2-/-obere Schicht Vorläufer des Zellzyklus in einer höheren Frequenz als Wildtyp Vorstufen erneut eingeben. Eine Überexpression Studien zeigen, dass Cux-2 Steuerelemente Zellzyklus Exit eine Zelle-autonom. Analyse der Cux - 1-/-; CUX-2-/-Double Mutant ergab, dass Cux-2 SVZ Verbreitung unabhängig von Cux-1 steuert, demonstrieren, dass dies eine eindeutige Funktion von Cux-2, mit Cux-1 Aktivitäten nicht redundant ist. Unsere Ergebnisse zeigen auf Cux-2 als zentrales Element der Kontrolle über die Verbreitung raten die SVZ-Vorläufer und die Anzahl der oberen kortikale Neuronen, ohne dabei die Anzahl der tiefen kortikalen Schichten.

Assoziation Zwischen Mikrodeletion Und Mikroduplikation Bei 16p11.2 Und Autismus

Asperger-Syndrom ist eine erbliche Entwicklungsstörung, die in der Chromosomenanomalien gedacht werden, um eine Rolle zu spielen.

Lis1-Nde1-abhängigen Neuronale Schicksal-Steuerelement Bestimmt Zerebrale Kortikale Größe Und Laminierung

Neuronen in der Großhirnrinde stammen überwiegend aus asymmetrischen Einteilungen von polarisierten radiale Gliazellen oder Gliazellen Zellen. Schicksal Steuerung der neuronalen Vorläuferzellen durch Regulierung der Zellteilung Asymmetrie bestimmt die endgültige kortikale neuronale Anzahl und Organisation. Mechanismus der menschlichen LIS1 Ergebnisse in Typ I-Lissenzephalie (glatte Gehirn) mit stark reduzierten Fläche und laminar Organisation der Großhirnrinde. Hier zeigen wir, dass LIS1 und seine verbindliches Protein Nde1 (mNudE) das Schicksal der radialen Gliazellen Vorläuferzellen gemeinsam zu Regeln. Mäuse mit einer allelische Reihe von Lis1 und Nde1 Doppel Mutationen angezeigt eine auffallende dosisabhängige Zerkleinerung und Delamination der Großhirnrinde. Neocortex der Lis1-Nde1 Doppel Mutante Mäuse zeigten mehr als 80 % Reduzierung der Fläche und invertierte neuronale Schichten. Drastisch erhöhte neuronale Differenzierung zu Beginn der Kortikogenese in der Mutant führte zur Überproduktion und abnorme Entwicklung der frühesten geborene preplate Neuronen und Cajal-Retzius-Zellen auf Kosten der Vorfahre. Während Lis1 und Nde1 bekannt sind, die mitotische Spindel-Orientierung zu regulieren, wurde nur eine moderate Änderung in mitotische Spaltung Orientierung in den Lis1-Nde1 doppelten mangelhaften Vorläuferzellen entdeckt. Stattdessen eine markante Änderung der Morphologie der Metaphase Vorfahre mit reduziert apikale Anlage zur linksventrikulären Oberfläche und geschwächte laterale Kontakte zu benachbarten Zellen scheinen behindern die genaue Kontrolle der Zellteilung Asymmetrie und unterliegen die drastisch erhöhte neuronale Differenzierung. Unsere Daten zeigen, dass die Aufrechterhaltung der Form und Zell-Zell-Interaktionen von radiale Gliazellen Gliazellen Vorläuferzellen durch den Lis1-Nde1-Komplex ist wichtig für ihre selbst Erneuerung während der frühen Phase der Kortikogenese.

GPR56 Regelt Ist Basalmembran Integrität Und Kortikale Laminierung

GPR56 ist ein Mitglied der Familie der Adhäsion G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, die eine große extrazelluläre Region mit eine GPS-(G-Protein proteolytische Website)-Domäne haben. Loss of Function-Mutationen im Gen GPR56 dazu führen, dass eine bestimmte menschliche Gehirn-Fehlbildung bilaterale frontoparietale Polymikrogyrie (BFPP) genannt. BFPP ist eine radiologische Diagnostik und die Histopathologie, bleibt unklar. Diese Studie zeigt, dass Verlust des Gens Gpr56 Maus zu neuronalen Ektopie in der Hirnrinde, eine Fehlbildung und Kopfsteinpflaster-wie kortikale führt. Es gibt vier entscheidende Ereignisse in der Entwicklung von Kopfsteinpflaster Kortex, nämlich defekt ist Basalmembran (BM), abnorme Verankerung der radialen Gliazellen Endfeet mislocalized Cajal-Retzius-Zellen und neuronale Overmigration. Durch detaillierte Zeitanalysen Kurs enthüllen wir, dass die führenden ursächlichen Ereignisse wahrscheinlich die Verstöße in ist BM sind. Weiter zeigen wir, dass GPR56 in radialer Gliazellen Endfeet in Hülle und Fülle vorhanden ist. Darüber hinaus ist ein mutmaßliches Ligand des GPR56 in der Randzone oder darüberliegenden extrazellulären Matrix lokalisiert. Diese Beobachtungen bieten zwingende Beweise, dass GPR56-Funktionen bei der Regulierung ist BM Integrität während der kortikalen Entwicklung.

Konsistente Chromosom-Anomalien Identifizieren Neuartiger Polymikrogyrie Loci Im 1p36, 2p16.1-p23.1 4q21.21-q22.1, 6q26-q27 Und 21q2

Polymikrogyrie ist eine Fehlbildung der kortikalen Entwicklung gekennzeichnet durch Verlust von dem normalen Areae Muster, die durch viele kleine und infolded Windungen durch flache, teilweise fused Furchen getrennt ersetzt wird, und der mittlere kortikale Schichten. Die Pathogenese ist unbekannt, noch entstehenden Daten unterstützt die Existenz mehrere Loci im menschlichen Genom. Wir berichten auf die klinischen und bildgebenden Funktionen und zytogenetische und genetische Studien bei 29 Patienten mit Polymikrogyrie verbunden mit strukturellen Umlagerungen des Gehirns. Unsere Daten zuordnen, neue Polymikrogyrie Loci in Chromosomen 1p36, 2p16.1-p23, 4q21.21-q22.1, 6q26-q27 und 21q21.3-q22.1 und mögliche Loci in 1q44 und 18p sowie. Die meisten und möglicherweise alle diese Loci demonstrieren unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität. Wir erwarten, dass diese Daten als Grundlage für die laufenden Bemühungen dienen um die ursächlichen Gene in diesen Regionen zu identifizieren.

Zwerchfellhernie-Exomphalos (DBS/FOAR) Bei Einem Kind Mit Einer Homozygoten LRP2-Mutation Durch Vollständige Chromosom 2 Väterlichen Isodisomy

Zwerchfellhernie Exomphalos [Faciooculoacousticorenal (FOAR) Syndrom; DBS/FOAR] ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbter aus Mutationen im LRP2-Gen liegt auf Chromosom 2q31.1. Wir berichten über einen einzigartigen DBS/FOAR-Patienten, die homozygot für eine 4-bp-LRP2-Deletion sekundär zu väterliche Uniparentale Isodisomy für Chromosom 2. Die Propositus geerbt die Mutation von heterozygote Träger des Vaters, während die Mutter nur Wildtyp LRP2 Allele durchgeführt. Dies ist der erste Fall von DBS/FOAR infolge Uniparentale Disomie (UPD) und der vierte veröffentlichte Fall väterlicherseits UPD-2 festgestellt durch die Entlarvung des autosomal-rezessiv vererbt. Das Fehlen von klinischen Symptomen jenseits der klassischen Phänotyp in diesem und anderen Erkrankungen wird vorgeschlagen, dass väterlichen Chromosom 2 unwahrscheinlich eingeprägten Gene insbesondere Auswirkungen auf Wachstum oder Entwicklung enthalten ist. Dieser Bericht unterstreicht die Bedeutung der elterlichen Genotypisierung um genaue genetische Beratung für autosomal rezessiv vererbte Erkrankungen geben.

Kennung Des Neuronalen Auswuchs Gene Mit Genomweiten RNAi

Während genetische Schirme für Neurit Auswuchs vieler Gene identifiziert haben, waren sie in ihrer Fähigkeit, neuronaler Gene, die auch früher wichtige Rollen in der Gastrula oder neuronalen Gene, die für die maternal eingebrachte RNA Genmutationen in der Zygote ausgleicht identifizieren begrenzt. Hierzu entwickelten wir Methoden zum Bildschirm des Taufliege Genoms mit Hilfe der RNA-Interferenz (RNAi) auf primären Nervenzellen und präsentieren die Ergebnisse des ersten voll-Genom RNAi Bildschirms in Neuronen. Wir haben Leben-Zelle Darstellung und quantitative Bildanalyse die morphologischen Phänotypen von fluorescently beschriftete primäre Neuronen und Glia als Reaktion auf RNAi-vermittelte gen Niederschlag charakterisieren. Das vollständige Genom-Bildschirm wir den Schwerpunkt unserer Analyse 104 evolutionär konservierte Gene, die als Downregulated durch RNAi, morphologische Defekte wie reduzierte Axon Erweiterung, übermäßige Verzweigung, Verlust der Faszikulation und Blebbing haben. Unterstützung bei der phänotypische Analyse großer Datenmengen erzielten wir im Bild-Analyse-Algorithmen, die die statistische Aussagekraft der Mutanten Phänotypen einschätzen konnten. Die Algorithmen für die Analyse von Tausenden von Bildern durch das Screening-Verfahren generiert wurden und werden ein wertvolles Werkzeug für zukünftige genomweiten Bildschirme im primären Neuronen. Unsere Analyse ergab unerwartete, wesentliche Rollen in Neurit Auswuchs für Gene, die eine breite Palette von funktionalen Kategorien, einschließlich signalisieren der Moleküle, Enzyme, Kanäle, Rezeptoren und Zytoskelett-Proteine. Wir fanden auch, dass Gene bekannt, dass Proteine und Vesikel Handel beteiligt werden ähnliche RNAi-Phänotypen zeigte. Wir bestätigten Phänotypen des Proteins Gene Sec61alpha und Ran-GTPase mit Drosophila Embryos und Maus embryonalen zerebrale kortikale Neuronen, bzw. Menschenhandel. Zusammenfassend zeigten unsere Ergebnisse, dass die RNAi Phänotypen in der neuronalen Primärkultur können parallel in-vivo Phänotypen und das Screening-Verfahren kann verwendet werden, um viele neue Gene zu identifizieren, die wichtige Funktionen im Nervensystem haben.

Identifizierung Von Autismus Loci Und Gene Durch Ablaufverfolgung Den Letzten Gemeinsamen Vorfahren

Um vererbte Ursachen von Autismus-Spektrum-Störungen zu finden, studierte wir Familien in denen Eltern Aktie Vorfahren, Stärkung der Rolle der vererbten Faktoren. Wir zugeordnet mehrere Loci, einige mit großen, geerbten, homozygoten Löschungen, die wahrscheinlich Mutationen sind. Die größten Streichungen verwickelt Gene, einschließlich PCDH10 (Protocadherin 10) und DIA1 (gelöscht in autism1 oder c3orf58), deren Ebene des Ausdrucks ändert als Reaktion auf die neuronale Aktivität, eine Markierung von Genen, die in der synaptischen Änderungen, die lernen zugrunde liegen. Eine Teilmenge von Genen, darunter NHE9 (Na + / H +-Austauscher 9), zeigte weitere potenzielle Mutationen bei Patienten mit nicht verwandten Eltern. Unsere Ergebnisse markieren Sie das Dienstprogramm "Syndroms Mapping" in heterogenen Erkrankungen wie Autismus, aber auch vorschlagen, dass fehlerhafte Regulierung der Genexpression, nachdem neurale Aktivität einen Mechanismus, die scheinbar unterschiedlichen Autismus Mutationen sein kann.

Ethnisch Vielfältige Ursachen Von Walker-Warburg-Syndrom (WWS): FCMD Mutationen Sind Ein Häufiger Grund Von WWS Außerhalb Des Nahen Ostens

Walker-Warburg-Syndrom (WWS) ist eine genetisch heterogene autosomal rezessive Erkrankung mit Muskeldystrophie, kongenitale, Pflasterstein-Lissenzephalie und okuläre Fehlbildungen. WWS-Patienten, aber Konto nur für einen Teil der WWS-Fälle wurden Mutationen in sechs Genen, die in die Glykosylierung des á-Dystroglycan (POMT1, POMT2, POMGNT1, FCMD, FKRP und LARGE) ausgemacht. Besser zu verstehen Sie, die Genetik der WWS und schaffen Sie die Häufigkeit und Verteilung von Mutationen über WWS Gene, wir genotypisierten alle bekannten Loci in einer Kohorte von 43 WWS-Patienten mit unterschiedlichen geographischen und ethnischen Herkunft. Überraschend, dass wir eine molekulare Diagnostik für 40 % unserer Patienten zu erreichen und Mutationen im POMT1, POMT2, FCMD und FKRP, von denen viele neuartige Allele waren, aber keine Mutationen in POMGNT1 oder groß. Insbesondere war FCMD Gen ein häufiger Grund für WWS als bisher in der Europäischen/amerikanischen Teilmenge unserer Kohorte, einschließlich allen aschkenasischen jüdischen Fällen erwartet, die die gleiche Gründer-Mutation durchgeführt.

Laufende Analyse Der P21-aktivierte Kinase 3 (PAK3) in Chronischer Schizophrenie Mit Kognitiver Beeinträchtigung

Das P21-aktivierte Kinase PAK3 ist wichtig für die kognitive Entwicklung und das Kürzen von Mutationen Ursache nicht-syndromalen geistige Retardierung (MR). Missense-Mutationen sind auch am häufigsten mit Schizophrenie mit premorbid MR, nämlich "Pfropfschizophrenie" psychotische Störungen, zugeordnet. Wir dargelegt, um die Häufigkeit der Sequenz Varianten in PAK3 in Schizophrenie zu messen, ohne premorbid Mr. wir komplette gen Reseqeuncing des alle kodierende Exons haben und Exon-Intron-Grenzen bei Patienten mit Schizophrenie mit kognitiver Beeinträchtigung, aber ohne premorbid Mr Deleterious-Varianten in Schizophrenie allein selten waren (< 1/159 oder 0,6 %). Dabei während PAK3 starke biologische Wahlrecht bei Psychosen bleibt, unterstützt Beweise aus der Humangenetik stärkste einen Link zu Pfropfschizophrenie und nicht Schizophrenie ohne premorbid geistiger Behinderung.

Autismus Und Gehirn-Entwicklung

Genetische Studien sind unser Verständnis der Mechanismen der Entwicklung des Nervensystems bei Autismus verfeinern. Einige Mutationen im Zusammenhang mit Autismus erscheinen Gene reguliert durch neuronale Aktivität zu stören die Entwicklung des postnatalen Nervensystems besonders wichtig sind. Gen Ersatz Studien bei Mäusen zeigen, dass das Entwicklungsbiologie Fenster zur Besserung der Symptome breiter als zuvor erwartet werden können.

Mutationen Im C2orf37, Ein Nukleoläres Protein Verursachen, Hypogonadismus, Alopezie, Diabetes Mellitus, Geistige Retardierung Und Extrapyramidalen Syndrom

Hypogonadismus, Alopezie, Diabetes Mellitus, geistige Retardierung und extrapyramidalen Syndrom (wird auch als Woodhouse-Sakati-Syndrom) ist eine seltene autosomal rezessiv vererbte multisystemische Krankheit. Wir haben eine Gründer-Mutation, bestehend aus einer einzigen Basenpaar Löschung in C2orf37 in acht Familien saudische Herkunft identifiziert. Drei andere Loss of Function-Mutationen wurden anschließend bei Patienten der verschiedenen Ethnien entdeckt. Das Gen kodiert ein nukleoläres Protein unbekannter Funktion, und die zelluläre Phänotyp beobachtete geduldig Lymphoblasts impliziert eine Rolle für die Nukleolus in der Pathogenese dieser Krankheit. Unsere Erkenntnisse erweitern Sie die Liste der Störungen des Menschen verbunden, der Nukleolus und markieren Sie weiter die Entwicklungstoxizität und/oder Wartung Funktionen dieses Organell.

Störung Der Neuronalen Vorläuferzellen Entlang Die Ventrikuläre Und Subventrikuläre Zone in Periventrikuläre Heterotopie

Periventrikuläre Heterotopie (PH) ist eine Erkrankung mit neuronalen Knötchen, ectopically entlang der Seitenventrikel der Großhirnrinde positioniert. Mutationen in einem der zwei menschlichen Genen, Filamin A (FLNA) oder ADP-Ribosylation Factor Guanin Austauschfaktor 2 (ARFGEF2), verursachen PH (Fox Et Al. in 'verhindern Mutationen im Filamin 1 Migration der zerebrale kortikale Neuronen im menschlichen periventrikuläre Heterotopie'. Neuron, 21, 1315-1325, 1998; Sheen Et Al. in 'implizieren Mutationen im ARFGEF2 Vesikel Menschenhandel neuronalen Vorläuferzellen Proliferation und Migration in der menschlichen Hirnrinde'. Nat Genet., 36, 69-76, 2004). Jüngste Studien haben gezeigt, dass auch führen Mutationen im Mitogen-aktivierte Protein-Kinase Kinase Kinase-4 (Mekk4), eine indirekte Interactor mit FlnA, periventrikuläre Knötchen Bildung bei Mäusen (Sarkisian Et Al. in 'regelt MEKK4 signalisieren, Filamin Ausdruck und der neuronalen Migration'. Neuron, 52, 789-801, 2006). Hier zeigen wir, dass Neuronen im Post-Mortem-menschlichen PH Gehirne migriert entsprechend in den Kortex, dass periventrikuläre Knötchen vor allem aus späteren geboren Neuronen zusammen waren und die Neuroependyma in allen PH-Fällen gestört wurde. Wie in der Maus studiert, beeinträchtigte neuronale Migration von der germinal Zone FlnA oder Big2 Funktionsverlust neuronale Grundstoffen, gestört Zelladhäsion und Gliazellen Integrität in Frage gestellt. Schließlich der Hydrozephalus mit Hop Gang (YWR) Maus, welche Häfen eine Mutation in Napa [Codierung N-Ethylmaleimid-Sensitive Faktor Anlage Protein Alpha (Alpha-SNAP)], entwickelt auch eine fortschreitende Abtragung des Neuroepithelium, und zur periventrikuläre Knötchen Bildung. Frühere Studien haben gezeigt, dass Arfgef2 und Napa Vesikel Menschenhandel und Fusion, direkt, während FlnA dynamisch zuordnet während der Knospung und-Handel Transport-Vesikel die Golgi-Membranen. Unsere aktuellen Einschätzungen zufolge PH Bildung vom letzten gemeinsamen Weg mit Unterbrechung der Vesikel, Menschenhandel, führt zu gestörter Zelladhäsion und Verlust der Integrität der Neuroependymal entsteht.

Bilaterale Frontoparietale Polymikrogyrie, Lennox-Gastaut-Syndrom Und GPR56 Genmutationen

Bilaterale frontoparietale Polymikrogyrie (BFPP) wurde in sporadische und rezessive Ahnentafeln berichtet. Bei 29 Patienten aus 18 Familien wurden elf Mutationen im GPR56, ein Gen, das für ein evolutionär dynamische G-Protein-gekoppelter Rezeptor, ausgemacht. Die klinischen Merkmale der BFPP gehören schwere geistige Retardierung, Motor und Sprachstörungen und Epilepsie. Keine detaillierte Beschreibung der Epilepsie steht für die Patienten berichtet, die bisher zur Verfügung. Wir berichten drei blutsverwandten Familien, in denen vier betroffenen BFPP und GPR56 Mutationen Lennox-Gastaut-Syndrom hatte.

Transkriptionsfaktor Lmo4 Definiert Die Form Des Funktionalen Bereiche Bei Der Entwicklung Von Cortices Und Reguliert Die Sensomotorischen Kontrolle

Ordnungsgemäße Bildung der Form und Größe der kortikalen Funktionsbereiche unerlässlich für komplexe Hirnfunktion, einschließlich der sinnlichen Wahrnehmung und der motorischen Kontrolle. Unsere bisherige Arbeit identifiziert die Transkription Faktor Lim Domäne nur 4 (Lmo4), ein Regler in der Kalzium-abhängigen gen-Transkription, die einzigartige, regionsspezifische Ausdruck in der postnatalen Maus Cortices mit hohen Ausdruck teilt und posteriorly aber sehr geringe Expression dazwischen hat. Hier berichten wir, dass Lmo4-Ausdruck mit dem Timing der Entwicklung des Feldes somatosensorische Fass zusammenfällt. Lmo4 kortikale löschen bewirkt, dass Änderungen in Ausdrucksmuster kortikale regionale Marker und Ergebnisse in Rostro-Medial Schrumpfung aber nicht Körperabschnitt oder kaudale Verschiebung der das somatosensorische Fass-Unterfeld. Feine Regulierung der genaue Form das Fass-Unterfeld von Lmo4, als auch Lmo4-vermittelte Kalzium-abhängigen Genexpression, ist entscheidend für normalen Gehirnfunktionen, wie Lmo4-defizienten Mäusen gestörter sensomotorischen Leistung anzeigen. Darüber hinaus, obwohl Lmo4 breiten Ausdruck in das zentrale Nervensystem hat, spielt es eine subtile Rolle in der Entwicklung der nicht-kortikale Regionen. Unsere Ergebnisse zeigen einen neuen Mechanismus der kortikalen Bereich Bildung und normalen sensomotorischen Steuerung, die durch Gene mit regionsspezifischen Ausdruck in den Entwicklungsländern Cortex reguliert wird.

Erkennen Natürliche Selektion Von Empirischen Vergleich Auf Zufällige Regionen Des Genoms

Historische Episoden der natürlichen Selektion können verziehen die Frequenzen der genetischen Varianten, verlassen eine Signatur, die für viele Dutzende oder sogar Hunderte von Tausenden von Jahren beibehalten kann. Formale Tests für Auswahl basierend auf Allel Frequenz neigen erfordern jedoch starke Annahmen über demographische Geschichte und Mutation, die selten gut verstanden werden. Hier entwickeln wir einen empirischen Ansatz für Signale der Auswahl zu testen, die Muster der genetischen Variationen am ein Kandidat-Locus mit übereinstimmenden zufällige Regionen des Genoms zusammengestellt in der gleichen Weise vergleicht. Wir wenden dieses Ansatzes auf vier Gene, die in Syndrome des gestörte neurologische Entwicklung, verwickelt vergleichen das Muster der Variation in unseren re-sequencing mit einem breit angelegten, genomische DataSet, das eine empirische null-Verteilung ermöglicht. Wir bestätigen ein bereits berichtet Signal an FOXP2 und finden ein neuartiges Signal der Auswahl zentriert bei AHI1, ein Gen, das an Motor und Verhaltens-Anomalien beteiligt ist. Der Locus ist geprägt von vielen abgeleitet Hochfrequenz-Allele in nicht-Afrikaner, die der Niederfrequenz in Afrikaner, darauf hindeutet, dass die Auswahl auf dieser oder einer eng benachbarte gen in der angestammten Bevölkerung der nicht-Afrikaner aufgetreten sind. Unsere Studie enthält zudem ein Prototyp für wie empirische Scans für alte Auswahl durchgeführt werden kann sobald viele Genome sequenziert werden.

▄berlanges Mutation TRAPPC9 Ist Autosomal-rezessive Geistiger Behinderung Und Postnatale Mikrozephalie Zugeordnet

Obwohl autosomale Gene als Verursacher von geistiger Behinderung zunehmend erkannt werden, sind nur wenige von ihnen bekannt. Wir haben einen genetischen Locus für autosomal-rezessive nichtsyndromale geistiger Behinderung zugeordneten Variablen postnatale Mikrozephalie durch Syndroms Mapping einer blutsverwandten israelischen arabischen Familie identifiziert. Sequenzanalyse von Genen, die zwischenzeitlich Kandidaten identifiziert eine Unsinn-Nukleotid-Veränderung des Gens, das TRAPPC9 codiert (Protein-Partikel komplexe 9, auch bekannt als NIBP Handel), die hat wurde verwickelt in NF-KappaB Aktivierung und eventuell in intrazelluläre Protein Menschenhandel. TRAPPC9 ist stark in der postmitotischen Neuronen der Großhirnrinde und MRI-Analyse der betroffenen Patienten zeigt Mängel in axonale Verbindungen ausgedrückt. Dies deutet auf wesentliche Rollen der TRAPPC9 im menschlichen Gehirn-Entwicklung, möglicherweise durch seine Folgen für NF-KappaB Aktivierung und Protein Menschenhandel der postmitotischen Neurons der Großhirnrinde.

Das Syndrom Der Perisylvische Polymikrogyrie Mit Angeborenen Arthrogrypose

Bilaterale perisylvische Polymikrogyrie (BPP) ist eine allgemein anerkannten Fehlbildung der kortikalen Entwicklung häufig im Zusammenhang mit Epilepsie, kognitive Beeinträchtigung und Oromotor Apraxie. Berichte haben die Assoziation der BPP mit Arthrogryposis Multiplex Congenita vorgeschlagen. Wir wollte untersuchen die klinischen, elektrophysiologischen und neuroradiologischen Features dieses kombinierten Syndroms zu ermitteln, ob gibt es spezielle Features, die BPP BPP allein mit Arthrogrypose unterscheiden.

Tgif1 Und Tgif2 Nodal Signalisierung Zu Regulieren Und Sind Für Die Gastrulation Erforderlich

Tgif1 und Tgif2 sind transkriptionelle Co-repressors, die die Reaktion auf TGFbeta Signalisierung zu begrenzen und eine Rolle bei der Regulierung der Vitamin a-Säure-vermittelten Genexpression. Mutationen im menschlichen TGIF1 Holoprosenzephalie zugeordnet sind, aber es ist unklar, ob dies ist ein Ergebnis der Deregulierung der TGFbeta/Nodal Signalisierung oder der Auswirkungen auf andere Wege. Mutation des Tgif1 bei Mäusen führt Überraschenderweise nur relativ milden Entwicklungsstörungen Phänotypen in der meisten Sorte Hintergründe. Hier zeigen wir, dass ein Scheitern der Gastrulation Loss of Function-Mutationen in Tgif1 und Tgif2 führen. Löschen Sie Tgif1 bedingt in der Epiblast, zeigen wir, dass ein einzelnes Wildtyp-Allel des Tgif1 im extra-embryonic Gewebe die doppelten null Embryonen erlaubt zu gastrulate und Organogenese, darauf hindeutet, dass extra-embryonic Tgif-Funktion für die Musterung der Epiblast erforderlich ist. Die Dosis von Nodal fehlen alle Tgif Funktionsergebnisse in teilweise Rettung der Gastrulation defekte Embryonen genetisch zu reduzieren. Bedingte doppelte-null-Embryonen haben Mängel in Links-rechts-Asymmetrie, die auch durch eine Verringerung der Dosis von Nodal gelindert werden. Gemeinsam zeigen diese Daten Signalisierung während der frühen Embryogenese, Tgif-Funktion für die Gastrulation ist erforderlich und den ersten eindeutigen Beweis, dass Tgifs die transkriptionelle Reaktion auf Nodal begrenzen.

Mutationen Im PNKP Verursachen Mikrozephalie, Krampfanfälle Und Mängel in Der DNA-Reparatur

Wartung der DNA-Integrität ist entscheidend für alle Zelltypen, aber Neuronen sind besonders empfindlich auf Mutationen in der DNA-Reparatur-Gene, die zu abnormer Entwicklung und Neurodegeneration führen. Wir beschreiben eine bisher unbekannte autosomal rezessiv vererbte Krankheit, gekennzeichnet durch Mikrozephalie, früh beginnende, therapieresistente Anfälle und Entwicklungsverzögerung (bezeichnet MCSZ). Mit genomweiten Linkage-Analyse in konsanguinen Familien, wir der Krankheit-Locus auf Chromosom 19q13.33 zugeordnet und identifiziert mehrere Mutationen im PNKP (Polynukleotid Kinase 3'-Phosphatase), die zu schweren neurologischen Erkrankung führen; im Gegensatz dazu ist eine Spleißen Mutation eher moderaten Symptomen. Unerwartet, obwohl die Zellen von Individuen mit dieser Mutation empfindlich gegenüber Strahlung und anderen DNA-schädigenden Stoffen sind, hat keine Privatperson noch Krebs oder Immunschwäche entwickelt. Im Gegensatz zu anderen DNA-Reparatur-Mängel, die Menschen zu beeinflussen, verursachen PNKP Mutationen allgemein schwere Krampfanfälle. Die neurologischen Anomalien bei Personen mit MCSZ können eine Rolle bei PNKP in mehreren DNA-Reparatur-Bahnen spiegeln.

Klinisch-genetische Tests Für Patienten Mit Autismus-Spektrum-Störungen

Mehrere Linien Beweise zeigen einen starken genetischen Beitrag zur Autismus-Spektrum-Störungen (ASD). Aktuelle Richtlinien für die klinische und genetische Tests empfehlen eine G-gebändert Karyotyp zur Erkennung von Chromosomenanomalien und fragile X-DNA-Tests, aber Richtlinien für chromosomale Microarray Analyse nicht aufgestellt worden.

Genetische Fehlbildungen Des Menschlichen Frontallappen

Die Exon Kreuzung Komplexes Bauteil Magoh Steuerelemente Gehirn Größe Durch Die Regelung Des Neuronalen Stammzellen-Abteilung

Gehirnstruktur und Größe erfordern genaue Aufteilung der neuralen Stammzellen (NSCs), die erneuern und fortgeschrittene neuronalen Vorläuferzellen (INPs) und Neuronen zu generieren. Die Faktoren, die NSCs Regeln bleiben weitgehend unverstanden und mechanistische Erklärungen wie aberrante NSC Abteilung Ursachen die reduzierten Gehirngröße in Mikrozephalie gesehen fehlen. Hier zeigen wir, dass Magoh, eine Komponente der Exon Kreuzung komplexe (EJC), die RNA bindet zerebrale kortikale Mausgröße Kontrollen durch die Regelung des NSC-Abteilung. Magoh Haploinsuffizienz verursacht Mikrozephalie wegen INP Erschöpfung und neuronalen Apoptose. Defekte Mitose unterliegt diese Phänotypen, wie Erschöpfung der EJC Komponenten mitotische Spindel Orientierung und Integrität, Chromosomenzahl und genomischen Stabilität stört. In der Gebärmutter Rettungs-Experimente zeigten, dass eine wesentliche Funktion der Magoh Ebenen des Mikrozephalie-assoziierten Proteins Lis1 während Neurogenese gesteuert. Unsere Ergebnisse decken Anforderungen für die EJC bei Gehirnentwicklung, NSC Wartungs- und Mitose, wodurch Nichtübernahme der Komplex in der Pathogenese von Mikrozephalie.

Die Apikale Komplexe Paare Zelle Schicksal Und Zelle überleben Zerebrale Kortikale Entwicklung

Kortikale Entwicklung hängt davon ab, streng kontrollierten Zelle Schicksal und Zelle überleben Entscheidungen, die eine funktionale neuronale Bevölkerung zu generieren, aber die Koordination dieser beiden Prozesse wird oft missverstanden. Hier zeigen wir, dass bedingte Entfernung eines wichtigen apikale komplexe Proteins, Pals1, verursacht vorzeitigen Rückzug aus den Zellzyklus, induzierende übermäßige Generation der frühen geborener postmitotischen Neuronen gefolgt von überraschend massive und schnelle Zelltod, führt zu die Aufhebung der nahezu gesamten kortikalen Struktur. Pals1 Verlust Empfindlichkeit exquisite Dosierung, so dass Heterozygote Mutanten eine fortgeschrittene Phänotyp auf Zelle Schicksal und Zelltod zeigen. Verlust der Pals1 blockiert wesentliche Zelle überleben Signale, einschließlich das Säugetier-Ziel von angiomiolipomas (mTOR) Weg, während mTORC1 Aktivierung teilweise Pals1 Mangel rettet. Diese Zahlen beleuchten unerwartete Rollen des apikalen komplexe Proteins Pals1 in Zelle Überleben durch Interaktionen mit mTOR Signalling.

Entwicklungs- Und Degenerative Funktionen in Einer Komplizierten Spastische Paraplegie

Wollten wir die genetischen und molekularen Ursachen von Troyer-Syndrom, einer der mehrere komplizierte Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP) zu erkunden. Troyer Syndrom hatte gedacht worden, auf die Amischen beschränken; jedoch wir 2 Omani Familien mit HSP, Kleinwuchs, Dysarthrie und Entwicklungsstörungen Verzögerung-Kernfeatures von Troyer Syndrom identifiziert- und eine neuartige Mutation im SPG20-Gen, die auch in die Amischen mutiert ist. Darüber hinaus analysiert wir SPG20 Ausdruck in der gesamten Entwicklung ableiten, wie Unterbrechung dieses Gens Sternbild der Entwicklungs- und degenerative Troyer Syndrom Phänotypen erzeugen könnte.

Cdk5rap2 Regelt Zentrosom Funktion Und Chromosome Segregation in Neuronalen Vorläuferzellen

Mikrozephalie betrifft etwa 1 % der Bevölkerung und ist verbunden mit Geistesverlangsamung, motor Mängel und, in einigen Fällen Krampfanfälle. Wir analysierten die Mechanismen Gehirn Größenbestimmung in einem Mausmodell der menschlichen Mikrozephalie. Die Hertwig Anämie (an) Mutant zeigt peripherem Blut Cytopenias, spontane Aneuploidie und eine Prädisposition zur hämatopoetischen Tumoren. Wir fanden, dass das eine Mutation ist eine genomische Umkehrung von Exon 4 des Cdk5rap2, wodurch eine in-Frame-Deletion von Exon 4 vom mRNA. Die Feststellung, dass die CDK5RAP2 menschliche Mutationen Ursache Mikrozephalie aufgefordert weitere Analyse der Cdk5rap2(an/an) Mäuse und wir bewiesen, dass diese Mäuse Mikrozephalie vergleichbar zeigen, dass Fehler der menschlichen Krankheit, infolge der markante neurogene Mängel, die einschließen proliferative und Überleben in neuronalen Vorläuferzellen. Cdk5rap2(an/an) Neuronale Vorstufen Beenden des Zellzyklus vorzeitig und viele durchmachen Apoptosis. Diese Defekte sind mit gestörter mitotische Progression gepaart mit abnormen mitotische Spindel Pol Anzahl und mitotische Orientierung verbunden. Unsere Forschungsergebnisse legen nahe, dass der Rückgang der Gehirngröße beobachtet bei Menschen mit Mutationen im CDK5RAP2 mit gestörter centrosomal Funktion und Veränderungen in mitotische Spindel Ausrichtung während der Stammvater Verbreitung verknüpft ist.

Löschungen Von NRXN1 (Neurexin-1) Auf Ein Breites Spektrum Von Entwicklungsstörungen Prädisponieren

Forschung hat Mutationen im Gen für Neurexin-1 (NRXN1) in einer Vielzahl von Bedingungen wie Autismus, Schizophrenie und Tabakabhängigkeit verwickelt. Unseres Wissens gab es keine veröffentlichte Berichte beschreiben die Breite des Phänotyps Mutationen im NRXN1 zugeordnet. Wir präsentieren eine medizinische Record Review Themen mit Löschungen mit exonic Sequenzen von NRXN1. Wir prüfen-Gehäuse von 3.540 Einzelpersonen genannten klinisch für vergleichende genomische Hybridisierung Testen von März 2007 bis Januar 2009. Zwölf Themen wurden in der exonic gelöscht. Der Phänotyp von Individuen mit NRXN1 Löschung ist variabel und Autismus-Spektrum-Störungen, geistige Retardierung, Sprache Verzögerungen und Muskelhypotonie. Gab es eine statistisch signifikante Zunahme der NRXN1 Löschung in unserer klinischen Probe im Vergleich zum Steuerelement-Populationen, die in der Literatur beschrieben (P = 8,9 x 10(-7)). Drei weitere Themen mit NRXN1 Deletionen und Autismus wurden durch die Syndroms Mapping Collaborative für Autismus identifiziert und diese Streichung getrennt mit dem Phänotyp. Unsere Studie zeigt, dass Löschungen von NRXN1 für ein breites Spektrum an Entwicklungsstörungen prädisponieren.

Cux1 Und Cux2 Regeln Dendritische Verzweigung, Wirbelsäule Morphologie Und Synapsen Der Deckschicht Neuronen Der Hirnrinde

Dendrit verzweigen und Wirbelsäule Bildung bestimmt die Funktion morphologisch unterscheidbar und spezialisierte neuronale Unterklassen. Jedoch ist wenig bekannt über die Programme anweisen, bestimmte Verzweigungen Muster in vertebrate Neuronen und ob solche Programme dendritische Dornen und Synapsen beeinflussen. Verwendung von k.o und Niederschlag Studien zusammen mit morphologischen, Molekulare und elektrophysiologische Analyse, wir zeigen, dass die Homeobox sind Cux1 und Cux2 intrinsische und ergänzende Regulatoren der Dendrit Verzweigung, Wirbelsäule Entwicklung und Bildung der Synapse in Schicht II-III Neuronen der Großhirnrinde. CUX-Gene steuern die Anzahl und die Reifung von dendritischen Stacheln teilweise durch direkte Regulierung des Ausdrucks von Xlr3b und Xlr4b, Chromatin Umbau Gene, die zuvor in kognitive Mängel verwickelt. Dementsprechend reduziert abnorme Dendriten und Synapsen in Cux2(-/-) Mäuse mit korrelieren synaptische Funktion und Mängel im Arbeitsgedächtnis. Diese kritische Rollen von Cux in Dendritogenesis zu demonstrieren und markieren Sie Unterklasse-spezifische Mechanismen der Synapse-Verordnung, die zur Gründung der kognitiven Schaltungen beitragen.

Mutation in PQBP1 Ist Periventrikuläre Heterotopie Zugeordnet

Mutationen Im WDR62, Ein Zentrosom-assoziierte Protein, Verursachen Mikrozephalie Mit Vereinfachten Windungen Und Abnorme Kortikalen Architektur

Gene zugeordneten menschlichen Mikrozephalie, eine Bedingung zeichnet sich durch ein kleines Gehirn, sind wichtige Regulatoren der Proliferation, Zelle Schicksal und DNA-Reparatur. Wir beschreiben eine Syndrom angeborene Mikrozephalie und diverse Mängel in der zerebrale kortikale Architektur. Genomweiten Linkage-Analyse in zwei Familien identifiziert ein 7.5-Mb-Locus auf Chromosom 19q13.12, 148 Gene enthalten. Gezielte Hochdurchsatz-Sequenzanalyse verknüpfte Gene in jeder Familie erbrachte > 4.000 DNA-Varianten und ein einzelnes Gen, WDR62, als Bastion der potenziell schädliche Änderungen verwickelt. Wir haben nachträglich zusätzliche WDR62 Mutationen in vier anderen Familien identifiziert. Magnetresonanz-Bildgebung und abschließende Analyse Brain-Analyse unterstützt wichtige Rollen für WDR62 in die Proliferation und Migration von neuronalen Grundstoffen. WDR62 ist ein WD40 wiederholen-haltige Protein ausgedrückt in neuronalen Vorstufen sowie postmitotischen Neuronen in die Entwicklung des Gehirns und den Spindel-Polen teilenden Zellen lokalisiert. Die unterschiedlichen Phänotypen von WDR62 empfehlen, dass sie zentrale Rollen in vielen Aspekten der zerebrale kortikale Entwicklung hat.

Kandidat Gensequenzierung LHX2, HESX1 Und SOX2 in Eine Große Schizenzephalie Kohorte

Schizenzephalie ist eine Fehlbildung der kortikalen Entwicklung zeichnet sich durch die graue Substanz gesäumten Risse in der Hirnrinde und eine Reihe von neurologischen Präsentationen. In einigen Fällen gibt es Merkmale der Septo-optische Dysplasie gleichzeitig mit Schizenzephalie. Die Ätiologie der Schizenzephalie und Septo-optische Dysplasie werden gedacht, um heterogene werden, aber es gibt Hinweise darauf, dass zumindest teilweise genetisch bedingt. Wir die Hypothese, dass diese Erkrankungen durch Mutationen in drei Kandidatengene verursacht werden können: LHX2, ein Gen mit einer wichtigen kortikale Musterung Rolle, und HESX1 und SOX2, Gene, die Septo-optische Dysplasie zugeordnet wurden. Wir sequenziert eine große Kohorte von Patienten mit Schizenzephalie, einige Funktionen der Septo-optische Dysplasie, für Mutationen in diesen Genen. Keine pathogenen Mutationen wurden beobachtet, was darauf hindeutet, dass andere Gene oder nicht genetische Einflussfaktoren, die Gene, die entscheidend für die Entwicklung des Gehirns für Schizenzephalie verantwortlich ist.

Allelische Vielfalt in Der Menschlichen Entwicklung Neurogenetics: Einblicke in Biologie Und Krankheit

Eine der größten Herausforderungen in der Neurologie ist die Architektur der Entwicklungsstörungen Gehirn-Erkrankungen, beleuchten die strukturelle Fehlbildungen von Gehirn und Nerven, geistige Behinderung, Epilepsie und einige psychiatrischen Erkrankungen wie Autismus und potenziell Schizophrenie enthalten. Ständige gen Identifizierung zeigt, dass eine große Vielfalt von genetischen Ursachen abnormale Gehirnentwicklung, leuchtenden neuen biochemischen Bahnen, die oft kein Verdacht auf genetische Studien in anderen Organismen basiert. Unser besseres Verständnis der Erbkrankheit zeigt auch die Komplexität der Allele Vielfalt, in denen unterschiedliche Mutationen eines bestimmten Gens eine Vielzahl von unterschiedlichen Krankheiten oder andere Phänotypen verursachen können. Diese unterschiedlichen Allele nicht nur eine Plattform bieten, für die Ermittlung der kritischen Protein-Protein Interaktionen in einer genetischen, sondern auch beleuchten die wahrscheinlich genetische Architektur noch schlecht geprägt neurologische Erkrankungen.

SOBP Ist in Syndromale Und Nonsyndromic Geistiger Behinderung Mutiert Und Hoch in Das Gehirn Limbischen System Ausgedrückt

Geistiger Behinderung (ID) betrifft 1 % - 3 % der Bevölkerung im Allgemeinen. Vor kurzem berichteten wir über eine Familie mit autosomal-rezessive geistige Retardierung mit anterioren Maxilla Vorwölbung und Strabismus (MRAMS) Syndrom. Einer der Patienten mit ID hatte keinen Dysmorphien aber habe Temporallappen-Epilepsie und Psychose. Wir berichten über die Ermittlung der ▄berlanges Mutation in der SOBP, die sowohl die syndromale nonsyndromic ID in der gleichen Familie verursacht wird. Das Protein kodiert, indem die SOBP, Sinus Oculis verbindliches Protein Ortholog, ist ein nuklearer Zink-Finger-Protein. Bei Mäusen ist Sobp (auch bekannt als Jxc1) kritisch für die Musterung der das Organ von Corti; einer unserer Patienten hat einen subklinische cochlear Hörverlust aber keine groben cochlear Anomalien. In-situ RNA Ausdruck Studium der postnatalen Maus Gehirn zeigte starken Ausdruck im limbischen System auf das Zeitintervall des aktiven Synaptogenese. Das Lymbische System regelt, lernen, Gedächtnis und affektive Verhalten, aber limbische Schaltung Ausdruck anderer Gene mutiert in ID ist ungewöhnlich. Durch den Vergleich der Eiweißgehalt von der + / Jc, Jc/Jc Mäuse Gehirne mit dem Einsatz von Proteomics, erkannten wir 24 Proteine mit 1.5-fold Unterschiede im Ausdruck, einschließlich zwei interagierenden Proteine, Dynamin und pacsin1 größer. Diese Studie zeigt mutierten SOBP Beteiligung in syndromale und nonsyndromic ID mit Psychose beim Menschen.

Eine Homozygote Mutation in Der Tight-Junction-Proteins JAM3 Verursacht Hämorrhagische Zerstörung Des Gehirns, Subependymal Verkalkung Und Katarakt

Die tight Junction, d. Occludens, ist eine spezielle Zell-Zell-Kreuzung, die epitheliale und endothelialer Permeabilität reguliert, und es ist ein wesentlicher Bestandteil der Blut - Hirn-Schranke in das zerebrovaskuläre Endothel. Neben der Funktion als Diffusionssperre, sind tight Junctions auch Signaltransduktion beteiligt. In dieser Studie haben wir festgestellt, eine homozygote Mutation im Gen tight-Junction-Proteins JAM3 in einer großen konsanguinen Familie aus den Vereinigten Arabischen Emiraten. Einige Mitglieder dieser Familie hatte eine seltene autosomal-rezessive Krankheit gekennzeichnet durch schwere hämorrhagische Zerstörung des Gehirns, Subependymal Verkalkung und kongenitale Katarakt. Ihre klinische Präsentation überlappt mit einigen gemeldeten Fälle von Pseudo-Syndrom sowie mit Fällen, in denen Mutationen im occludin, ein weiterer Bestandteil der tight-Junction-Komplex. Massive intrakranielle Blutung unterscheidet jedoch diese Patienten von anderen. Syndroms Zuordnung identifiziert der Krankheit-Locus in dieser Familie auf Chromosom 11q25 mit einer maximalen Mehrpunkt-LOD-Score von 6.15. Sequenzanalyse von Genen, die zwischenzeitlich Kandidaten deckte eine Mutation in der kanonischen Spleiß-Entnahmestelle der Intron 5 der JAM3. RT-PCR-Analyse von einem Patienten Lymphozyt-Zelllinie bestätigt abnorme Spleißen, führt zu eine Frameshift-Mutation mit Sonderkündigungsrecht. JAM3 ist bekannt, dass im vaskulären Endothel, anwesend, obwohl seine Rolle in der zerebralen Gefäße nicht verwickelt sind. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass JAM3 wesentlich für die Aufrechterhaltung der Integrität der zerebrovaskulären Endothels sowie Normalobjektiv Entwicklung beim Menschen ist.

Ein Forward Genetischer Bildschirm Per Mausklick Thalamocortical Axon Reporter Liefert Neuartige Hirnentwicklung Mutanten Und Einen Deutlichen Emx2-mutant-Phänotyp

Dorsaler Thalamus fungiert als Gateway und Modulator gehen und Informationen aus der Großhirnrinde. Diese Aktivität erfordert die Bildung von gegenseitigen topographische Axon Verbindungen zwischen Thalamus und Kortex. Die Axone wachsen entlang einer komplexen multistep Weg, machen scharfe Kurven, Ausdruck Grenzen und Zwischenziele stoßen. Jedoch bleiben die zellulären und molekularen Komponenten vermitteln diese Schritte weitgehend unverstanden.

Was Störungen Der Kortikalen Entwicklung Uns über Den Kortex Sagen: Eins Plus Eins Nicht Immer Macht Zwei

Die einzigartige Größe und Komplexität der menschlichen Großhirnrinde sind über eine lange und genau geregelten Entwicklungsprozess Steuern Neurogenese, der neuronalen Migration und Differenzierung erreicht. Traditionell wurden Störungen der kortikalen Entwicklung auf der Grundlage der meisten offensichtliche Mängel in einem der folgenden Entwicklungsschritte eingestuft. Jedoch erfahren je mehr wir über die zellulären biologischen Rollen der Gene, die für kortikale Entwicklung notwendig sind, je mehr wir erkennen, dass diese Funktionen auf Molekulare Prozesse, aber nicht so sauber auf anatomische Prozesse abbilden. Wesentliche Gene könnte in sowohl Verbreitung und Migration sowie Differenzierung, reflektieren Rollen für die zugrunde liegenden Molekulare Mechanismen in verschiedenen Phasen der Entwicklung und verursacht eine erstaunliche Vielfalt an kortikale defekte einbezogen werden.

Die Cerebrospinale Flüssigkeit Stellt Eine Proliferative Nische Für Neuronalen Vorläuferzellen

Kortikale Entwicklung hängt die aktive Integration von Zelle-autonome und extrinsischen Hinweise, aber die Koordinierung dieser Prozesse wird oft missverstanden. Hier zeigen wir, dass die apikale Komplex Protein Pals1 und Pten gegensätzlichen Rollen bei der Lokalisierung der Igf1R der apikalen, ventrikuläre Domäne von zerebrale kortikale Progenitorzellen. Wir fanden, dass der Liquor cerebrospinalis (CSF), welche Kontakte dieser apikalen Domäne hat altersbedingt Auswirkungen auf die Verbreitung, von denen ein Großteil auf Igf2, zurückzuführen ist, sondern daß CSF sowie andere signalisierende Aktivitäten enthält. CSF-Proben von Patienten mit Glioblastoma Multiforme zeigen erhöhten Igf2 und Vorbau Zellproliferation Igf2-abhängigen Weise zu stimulieren. Zusammen, zeigen unsere Ergebnisse, dass der apikale Komplex intrinsische und extrinsische Signalling Paare, Aktivieren der Vorfahre, spüren und entsprechend reagieren auf diffusible CSF übertragene Signale, die weit über das Gehirn verteilt. Die zeitliche Kontrolle der CSF Zusammensetzung möglicherweise kritische Bedeutung für die normale Entwicklung und Neuropathologische Bedingungen.

Menschliche Mutationen Im NDE1 Verursachen Extreme Mikrozephalie Mit Lissenzephalie [korrigiert]

Gene gestört in der menschlichen Mikrozephalie (d. h. "kleines Gehirn") definieren wichtige Regulatoren der neuronalen Vorläuferzellen Proliferation und Zelle-Fate-Spezifikation. Im Vergleich dazu markieren Gene mutiert in menschlichen Lissenzephalie (Lissos bedeutet glatt und Cephalos bedeutet Gehirn) kritischen Regler der neuronalen Migration. Hier berichten wir zwei Familien mit extremen Mikrozephalie und grob vereinfachte kortikale Areae Struktur, eine Bedingung, die als Mikrolissenzephalie und Show, die sie homozygote Frameshift-Mutationen in NDE1, tragen, die ein Domänen Protein kodiert, das Zentrosom und mitotische Spindel Polen lokalisiert bezeichnet. Beide menschlichen Mutationen im NDE1 Abschneiden der C-terminalen NDE1domains, die wesentlich für Interaktionen mit cytoplasmatische Dynein und damit Regulierung des Zytoskelett Dynamik in Mitose und Zelle-Zyklus-abhängige Phosphorylierung von NDE1 von Cdk1 sind. Wir zeigen, dass der Patient NDE1-Proteine instabil sind, nicht cytoplasmatische Dynein binden können und nicht richtig, um das Zentrosom lokalisieren. Darüber hinaus zeigen wir, dass CDK1 Phosphorylierung an T246, die innerhalb der C-terminalen Region durch die Mutationen gestört ist, für die Zellzyklusprogression aus der G2 auf der M-Phase erforderlich ist. Die Rolle der NDE1 in Zellzyklusprogression-trägt wahrscheinlich auf die tief greifende neuronale Verbreitung Mängel in Nde1-Null-Mäuse und Patienten mit NDE1 Mutationen, demonstrieren die wesentliche Rolle der NDE1 in menschlichen zerebrale kortikale Neurogenese.

COL4A1 Mutationen Verursachen Okuläre Dysgenesie, Neuronale Lokalisierung Mängel Und Myopathie in Mäusen Und Walker-Warburg-Syndrom Beim Menschen

Muskel-Auge-Gehirn-Krankheit (MEB) und Walker-Warburg-Syndrom (WWS) gehören zu einem Spektrum von autosomal rezessive Krankheiten mit okulären Dysgenesie, der neuronalen Migration Defekte und kongenitale Muskeldystrophie. Bis jetzt wurden die Pathophysiologie der MEB/WWS Veränderung in Dystroglycan post-translationale Modifikation zugeordnet. Hier bieten wir Hinweise darauf, dass Mutationen in einem Gen für eine große Basalmembran Protein, Kollagen IV Alpha 1 (COL4A1), eine neuartige Ursache von MEB/WWS. Mit einer Kombination von histologischen, Molekulare und biochemische Ansätze, zeigen wir, dass heterozygote Col4a1 mutierte Mäuse okuläre Dysgenesie, neuronale Lokalisierung Mängel und Myopathie charakteristisch für MEB/WWS. Wichtig ist, haben wir eine vermeintliche heterozygote Mutationen im COL4A1 in zwei MEB/WWS-Patienten identifiziert. Beide Mutationen auftreten innerhalb konservierten Aminosäuren der Triple-Helix-bildende Domäne des Proteins, und mindestens eine Mutation beeinträchtigt Sekretion der mutant Proteine, wodurch intrazelluläre Akkumulation statt. Ausdruck und posttranslationale Modifikation des Dystroglycan ist unverändert bei Col4a1 Mutanten Mäusen, dass COL4A1 Mutationen verschiedenen pathogenen Mechanismus zugrunde liegenden MEB/WWS darstellen. Diese Befunde implizieren eine neuartige gen und einen neuen Mechanismus in der Ätiologie der MEB/WWS und erweitern das klinische Spektrum der COL4A1-Assoziierte Erkrankungen.

Mehrere Wiederkehrende De Novo CNVs, Einschließlich Wiederholungen Von 7q11 Williams Syndrom Gebiet, Sind Stark Verbunden Mit Autismus

Wir haben uns eine genomweiten Analyse seltener Exemplarnummer Variation (CNV) in 1124 Autismus-Spektrum-Störung (ASD)-Familien verpflichtet, jeweils umfasste eine alleinerziehende proband, unberührt und in den meisten Familien, eines davon unberührt Geschwister. Wir finden signifikanter Zusammenhang von ASD mit de Novo Wiederholungen von 7q11, wo das gegenseitige löschen bewirkt, dass Williams-Beuren-Syndrom, gekennzeichnet durch eine sehr soziale Persönlichkeit. Wir erkennen selten wiederkehrende de Novo CNVs auf fünf weitere Regionen, einschließlich 16p13.2 (umfassende Gene, USP7 und C16orf72) und Cadherin 13, und strenge Bewertung die statistische Signifikanz dieser Beobachtungen zu implementieren. Insgesamt, große de Novo CNVs, insbesondere umfasst mehrere Gene, verleihen erhebliche Risiken (oder = 5,6; CI = 2.6-12.0, p = 2,4 × 10(-7)). Wir schätzen gibt es 130-234 ASD-bezogene CNV Regionen in das menschliche Genom und die gegenwärtigen zwingende Beweise, basierend auf kumulative Daten, für die Vereinigung der seltenen de-Novo-Veranstaltungen an 7q11, 15q11.2-13.1, 16p11.2 und Neurexin 1.

Neurogenese an Der Gehirn-cerebro-spinale Flüssigkeit Schnittstelle

Zerebrale kortikale Vorläuferzellen können in verschiedene Typen eingeteilt werden und jede Art der Stammvater integriert Zelle systeminterne und Zelle-extrinsische Hinweise, um die Neurogenese zu regulieren. Auf der einen Seite werden Zelle systeminterne Mechanismen, die entsprechenden apikale und basale Polarität abhängig von Adherens Junctions und apikale komplexe Proteine und sind besonders wichtig in Vorläuferzellen mit apikalen Prozessen, die Kontaktaufnahme mit den seitlichen Ventrikel. Die apikale Proteinkomplexe selbst konzentrieren sich bei der ventrikulären Oberfläche und apikale komplexe Proteine regulieren mitotische Spindel Orientierung und Zelle Schicksal. Auf der anderen Seite, ist bemerkenswert wenig wie Zelle-extrinsische Signale Signal und Vorläuferzellen und einige mit Zelle systeminterne Mechanismen bekannt Neurogenese anweisen. Jüngste Untersuchungen zeigen, dass die cerebrospinale Flüssigkeit, die kontaktiert, apikalen Vorfahre bei der ventrikulären Oberfläche und badet den apikalen Komplex dieser Zellen, liefert, dass Wachstum und Überleben-Förderung für neuronalen Vorläuferzellen in Hinweise entwickeln und erwachsenen Gehirn. Diese Bewertung richtet sich wie die apikale und basale Polarität von Progenitorzellen reguliert Zelle Schicksal und ermöglicht Vorfahre diffusible Signale durch die cerebrospinale Flüssigkeit verteilt zu probieren. Wir überprüfen auch mehrere Klassen signalisierende Faktoren, die die cerebrospinale Flüssigkeit auf das sich entwickelnde Gehirn Neurogenese anweisen verteilt.

Phänotypische Heterogenität in Woodhouse-Sakati-Syndrom: Zwei Neue Familien Mit Mutationen Im C2orf37-gen

Hypogonadismus, Alopezie, Diabetes Mellitus, geistige Retardierung und extrapyramidalen Syndrom [auch bekannt als Woodhouse-Sakati-Syndrom (WSS)] ist eine seltene autosomal rezessive neuroendokrine und ektodermale Erkrankung. Das Syndrom wurde erstmals 1983 von Woodhouse und Sakati beschrieben, und 47 Patienten aus 23 Familien wurden bisher beschrieben. Wir berichten über eine zusätzliche sieben Patienten (vier Männer und drei Frauen) aus zwei höchst blutsverwandten arabischen Familien aus Katar, präsentiert mit einem milderen Phänotyp von WSS. Diese Patienten zeigen das Spektrum der klinischen Funktionen zuvor in WSS, aber fehlende Beweise für Diabetes Mellitus und extrapyramidale Symptome. Diese zwei neuen Familien weiter veranschaulichen den natürlichen Verlauf und die interfamilial phänotypische Variabilität der WSS, die Herausforderungen in der Diagnose führen kann. Darüber hinaus schlägt unsere Studie, dass WSS nicht so selten in der arabischen Welt als bisher angenommen.

Variable Krankheit Schweregrad in Saudiarabien Und Sudanesen Familien Mit C.3924 + 2 T > C Mutation Des LAMA2

ZUSAMMENFASSUNG:

Erweitern Das Spektrum Der Umlagerungen Mit Chromosom 19: Einen Milden Phänotyp Verbunden Mit Einer 19p13.12-p13.13-Löschung

Wir berichten über einen Patienten mit einer 1,2 Mb-19p13.12-p13.13-Löschung. Im Vergleich zu vorher eingetragenen Personen mit teilweise überlappenden Deletionen, die Propositus dargestellt mit einem weniger schweren Phänotyp, bestehend aus milden geistigen Behinderung und Verhalten Anomalien, mit Episoden von einfachen Fieberkrämpfen und ohne erhebliche körperliche Anomalien oder großen Fehlbildungen. Die gelöschte Region umfasst 29 kodierende Gene, von die einige bereits bewiesen haben, in kognitiver Prozesse einbezogen werden. Mutationen in zwei von ihnen, CC2D1A und TECR, wurde vor kurzem berichtet, dass für nicht-syndromal, autosomal rezessive geistiger Behinderung verantwortlich. Die verbleibende Allele aller dieser Gene wurden Sequenzanalyse vorgelegt. Keine Sequenz-Variante wurden gefunden, dass die pathogenen gelten könnte. Dieser Patient ist ein weiteres Beispiel für die große phänotypische Variabilität Zusammenhang mit chromosomalen Rearrangements, wahrscheinlich aufgrund der unterschiedlichen Größe der Segmente gelöscht/dupliziert.

Somatische Zur Aktivierung Des AKT3 Führt Hemisphärischen Entwicklungsstörungen Hirnfehlbildungen

Hemimegalenzephalie (HMG) ist eine Erkrankung Entwicklungsstörungen Gehirn mit einem erweiterten, fehlerhaften zerebrale Hemisphäre, in der Regel verursacht Epilepsie, dass erfordert chirurgische Resektion. Wir studierten reseziertem HMG-Gewebe zu testen, ob die Bedingung somatische Mutationen Gene entscheidend für die Entwicklung des Gehirns widerspiegeln könnten. Wir fanden, dass zwei von acht HMG Proben Trisomie des Chromosoms 1q, die umfasst viele Gene zeigte, einschließlich AKT3, eines Gens bekannt, Gehirngröße zu regulieren. Ein Dritter Fall zeigte eine bekannte aktivierende Mutation in AKT3 (c.49G→A, p.E17K erstellen), die nicht in die Blutzellen des Patienten anwesend war. Bemerkenswerterweise ist die E17K-Mutation in AKT3 genau paralogen E17K Mutationen in AKT1 und AKT2 in somatischen Überwuchs Syndromen vor kurzem entdeckt. Wir zeigen, dass AKT3 die am häufigsten vorkommenden AKT Paralog im Gehirn während der Neurogenese ist und phosphorylierten AKT in kortikalen Vorläuferzellen reichlich vorhanden ist. Unsere Daten zeigen, dass somatische Mutationen beschränkt auf das Gehirn eine wichtige Ursache von komplexen neurogenetische Krankheiten darstellen könnte.

Auswirkungen Der PNKP Mutationen, Mikrozephalie, Krampfanfälle Und Entwicklungsverzögerung Auf Enzymaktivität Und DNA-Strang-Pause-Reparatur Zugeordnet

Mikrozephalie mit früh beginnende, therapieresistente Anfälle und Entwicklungsverzögerung (MCSZ) ist eine erbliche Erkrankung, verursacht durch Mutationen im Polynukleotid Kinase/Phosphatase (PNKP), ein DNA-Strang Pause Reparatur Protein mit DNA 5'-Kinase und DNA-3'-Phosphatase-Aktivität. Um die molekulare Basis dieser Krankheit zu untersuchen, haben wir die Auswirkungen der MCSZ Mutationen PNKP Aktivität in vitro und in Zellen geprüft. Drei von vier Mutationen aktuell zugeordneten MCSZ stark reduzieren oder Entfernen von DNA-Kinase-Aktivität von rekombinanten PNKP bei 30 ° C (L176F, T424Gfs48X und exon15Δfs4X), aber nur einer von diesen Mutationen verringert DNA-Phosphatase-Aktivität unter den gleichen Bedingungen (L176F). Die vierte Mutation (E326K) hat wenig Einfluss auf DNA-Kinase oder DNA-Phosphatase-Aktivität bei 30 ° C, aber ist weniger stabil als der Wildtyp-Enzym bei physiologischen Temperatur. Kritisch, alle die MCSZ Mutationen zu Datum Ergebnis in ∼ 10-fache reduziert zellulare Niveaus des PNKP Proteins, und geringere chromosomale DNA-Strang-Pause-Reparatur. Diese Daten zusammen, legen nahe, dass alle vier bekannt MCSZ Mutationen reduzieren die zelluläre Stabilität und PNKP Protein, mit drei Mutationen wahrscheinlich Abtragen, zellulare DNA-5'-Kinase-Aktivität, und alle die Mutationen stark reduziert zellulare DNA-3'-Phosphatase-Aktivität.

Ganz-Exome-Sequenzierung Und Analyse Des Syndroms Implizieren Depolarisierung Regulierte Neuronalen Gene Bei Autismus

Obwohl Autismus eine klare genetische Komponente hat, wurde die hohe genetische Heterogenität der Erkrankung eine Herausforderung für die Identifizierung des verursachenden Gene. Wir haben Syndroms Analyse zur Identifizierung Probanden aus nicht-konsanguinen Familien, die Beweismaterial gemeinsame Abstammung, zeigte vor potenziell rezessive Mutationen verwendet. Ganz-Exome Sequenzierung von 16 Probanden ergab validierte homozygote, potentiell pathogene rezessive Mutationen, die perfekt mit Krankheit in 4/16 Familien getrennt. Die Kandidatengene (UBE3B, CLTCL1, NCKAP5L, ZNF18) kodieren Proteine Proteolyse, Signalisierung GTPase-vermittelte Zytoskelett-Organisation und andere Wege. Darüber hinaus reguliert neuronale Depolarisation die Transkription dieser Gene, was auf potenzielle leistungsabhängige Rollen in Neuronen. Wir präsentieren eine mehrdimensionale Strategie für das Filtern von ganz-Exome-Sequenzdaten Kandidat rezessive Mutationen bei Autismus, finden die breitere Anwendbarkeit auf andere komplexen, heterogenen Erkrankungen haben können.

Homozygote PLCB1 Löschung Zugeordnete Maligne Migrieren Von Partiellen Anfällen Im Kindesalter

Maligne Migrieren von partielle Anfällen im Kindesalter (MMPEI) ist eine früh beginnende epileptische Enzephalopathie mit einigen bekannten Ursachen. Wir wollten eine neue Ursache für MMPEI bei einem Kind mit MMPEI zu identifizieren, deren gesunden Eltern blutsverwandten waren. Wir haben Array vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) um Kopie Zahl Varianten genomweiten und weiträumige Polymerasekettenreaktion um weitere Haltepunkte der Löschung von CGH gefunden abzugrenzen zu identifizieren. Der proband hatte eine geerbte homozygote Deletion des Chromosoms 20 p-13, Störung der Promotor-Region und die ersten drei Kodierung Exons des Gens PLCB1. Weitere MMPEI-Fälle wurden für ähnliche Löschungen oder Mutationen im PLCB1 gezeigt aber Mutationen nicht beherbergen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass PLCβ1 Funktionsverlust ist eine Ursache für MMPEI, konsistent mit früheren Studien in einem Plcb1 Knockout-Maus-Modell entwickelt, die früh beginnende Epilepsie des Kindesalters. Wir bieten neuartige Einblicke in die molekularen Mechanismen MMPEI und weitere PLCB1 als Kandidat gen für schwere Kindheit Epilepsien hineinzuziehen. Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung der genetische Ursachen für schwere früh beginnende Epilepsie-Syndrome zu verfolgen.

Molekulare Grundlage Für Spezifische Regelung Der Neuronalen Kinesin-3-Motoren Von Doublecortin Familie Proteine

Doublecortin (Dcx) definiert eine wachsende Familie von Microtubule (MT)-assoziierten Proteine (MAPs) der neuronalen Migration und Prozess Auswuchs beteiligt. Wir zeigen, dass Dcx notwendig für die Funktion des Kif1a, ein motor Kinesin-3-Protein, die synaptische Vesikel Verkehre. Neuronen Dcx und/oder seine strukturell konservierten Paralogue fehlt, Doublecortin-wie Kinase 1 (Dclk1), zeigen gestörter Kif1a-vermittelten Transport von Vamp2, eine Ladung von Kif1a, mit verringerter laufen Länge. Menschliche Krankheit-assoziierten Mutationen in Dcxs Linker Sequenz (z. B. W146C, K174E) ändern Kif1a/Vamp2 Transport durch Unterbrechung der Dcx/Kif1a Interaktionen ohne Dcx MT Bindung. DCX verbessert speziell Bindung von ADP-Grenze-Kif1a, motor-Domäne zu MTS Cryo-Elektron Mikroskopie und Subnanometer-Auflösung Bildrekonstruktion offenbaren Kinesin-abhängige Konformationsänderungen Variabilität des MT gebundene Dcx und schlagen ein Modell für die MAP-Motor Übersprechen auf MTS. Änderung der Muskelkontraktion, die Lauflänge von MAPs stellt einen bisher unentdeckten Modus der Kontrolle der Muskelkontraktion Transport und bietet einen Mechanismus für die Regulierung der MT-basierte Transport von lokalen Signale.

Exome-Sequenzierung Und Funktionelle Validierung Im Zebrafisch Identifizieren GTDC2 Mutationen Als Ursache Von Walker-Warburg-Syndrom

Ganz-Exome-Sequenzierung (WES), die die kodierende Sequenz am meisten kommentierte Gene im menschlichen Genom analysiert, ist ein idealer Ansatz, um vollständig Eindringprüfung autosomal-rezessive Krankheiten, und es ist sehr leistungsfähig in identifizierende krankheitsverursachende Mutationen gewesen, auch wenn die Registrierung des betroffenen durch reduzierte überleben begrenzt ist. In dieser Studie haben wir WES kombiniert, mit Syndroms Analyse der blutsverwandten Stammbäume, die informativ sind, selbst wenn eine betroffene Einzelperson ist verfügbar, verantwortlich für Walker-Warburg-Syndrom (WWS), eine genetisch heterogene Erkrankung autosomal-rezessive genetische Mutationen identifiziert, die die Entwicklung des Gehirns, der Augen und der Muskel stark beeinflusst. Mutationen in Genen sieben sind bekanntermaßen verursachen WWS und 50-60 % der Fälle zu erklären, aber mehrere zusätzliche Gene sollen geändert werden, da ungeklärte Fälle suggestiven Verbindung zu verschiedenen Loci zeigen. Mit WES in konsanguinen WWS-betroffenen Familien, fanden wir mehrere schädliche Mutationen in GTDC2 (auch bekannt als AGO61). GTDC2 des vorhergesagt Rolle, wie ein uncharakterisiertes Glycosyltransferase steht im Einklang mit der Funktion anderer Gene, die bekannt, um in WWS mutiert sein und die Glykosylierung von Transmembran Rezeptor-Dystroglycan beteiligt sind. Daher verwendet, um die Rolle der GTDC2 Verlust der Funktion während der Entwicklung zu untersuchen, wir Morpholino-vermittelte Niederschlag von seiner Zebrafisch-Ortholog, gtdc2. Wir fanden, dass gtdc2 Niederschlag im Zebrafisch repliziert alle WWS-Features (Hydrozephalus, Augendefekte und Muskeldystrophie), stark darauf hindeutet, dass GTDC2 Mutationen WWS führen.

CHMP1A Codiert Als Wesentliche Regulierer Des BMI1-INK4A Zerebelläre Entwicklung

Berechnet multivesicular Körper Protein 1A (CHMP1A; auch bekannt als Chromatin-ändern Protein 1A) ist ein Mitglied der ESCRT-III (Endosomen Sortierung Komplex für die Transport-III) komplexe aber wird auch vorgeschlagen, um den nuklearen Matrix zu lokalisieren und Chromatin-Struktur zu regulieren. Hier zeigen wir, dass Loss of Function-Mutationen im menschlichen CHMP1A Ursache zerebelläre Größe (Pontozerebellären Hypoplasie reduziert) und zerebrale kortikale Größe (Mikrozephalie) reduziert. CHMP1A-Mutante Zellen zeigen gestörter Weiterverbreitung, mit erhöhte Expression von INK4A, einen negativen Regulator der Zellproliferation Vorbau. Chromatin Immunopräzipitation schlägt Verlust der normalen INK4A Unterdrückung von BMI in diesen Zellen. Morpholino-basierte Niederschlag von Zebrafish chmp1a führte Gehirn Mängel wie diese gesehen nach bmi1a und bmi1b Niederschlag, die teilweise durch INK4A Ortholog Niederschlag, weitere unterstützende Verbindungen zwischen CHMP1A und BMI1-vermittelte Regulation INK4A gerettet wurden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass CHMP1A dient als eine entscheidende Verbindung zwischen zytoplasmatischen Signale und BMI1-vermittelte Chromatin-Modifikationen, die Verbreitung von Progenitorzellen des zentralen Nervensystems zu regulieren.

Gemeinsame Genetische Varianten, Additiv, Handeln Sind Eine Wichtige Quelle Der Gefahr Für Autismus

ZUSAMMENFASSUNG:

Einzel-Neuron-Sequenzierung Analyse Der L1 Retrotransposition Und Somatische Mutation Im Menschlichen Gehirn

Eine große unbeantwortete Frage in den Neurowissenschaften ist, ob es existiert genomischer Variabilität zwischen einzelnen Neuronen des Gehirns, Funktionsvielfalt oder eine unerklärliche Belastung der neurologischen Krankheit beitragen. Um diese Frage zu lösen, entwickelten wir eine Methode um Genome von einzelnen Neuronen aus menschlichen Gehirn zu verstärken. Da die jüngsten Berichte häufig Linie-1 (L1) Retrotransposition im menschlichen Gehirn schlagen, führten wir genomweiten L1 Einfügung profiling von 300 einzelne Neuronen aus der Hirnrinde und Nucleus caudatus drei normale Personen, Wiederherstellung > 80 % der Keimbahn Einfügungen von einzelnen Neuronen. Während wir somatische L1 Einfügungen finden, schätzen wir < 0,6 eindeutige somatische Einfügungen pro Neuron und die meisten Neuronen fehlt nachweisbare somatische Einfügungen, die darauf hindeutet, dass L1 keinen großen Generator der neuronalen Vielfalt im Kortex und Putamen. Wir dann genotypisierten kortikale Einzelzellen, das Mosaik der somatischen AKT3 Mutation identifiziert, die bei einem Kind mit Hemimegalenzephalie zu charakterisieren. Einzel-Neuron-Sequenzierung kann systematische Beurteilung der genomischen Vielfalt im menschlichen Gehirn.

Mikrozephalie-gen Links Trithorax Und REST/NSFT Neuraler Stammzellen Proliferation Und Differenzierung Zu Steuern

Mikrozephalie ist eine Störung des Nervensystems verursacht deutlich reduzierten Großhirnrinde Größe. Viele bekannte Mikrozephalie Genprodukte zu Centrosomes, Regulierung der Zelle Schicksal und Vermehrung zu lokalisieren. Hier, wir erkennen und charakterisieren eine nukleare Zink-Fingerprotein, ZNF335/NIF-1, als ursächliche Gen für schwere Mikrozephalie, somatische klein und Kindstod. Znf335 null Mäuse sind im Embryonialstadium tödlich, und bedingte k.o. führt zu stark reduzierten kortikale Größe. RNA-Interferenz und Postmortem Studien am Menschen zeigen, dass ZNF335 für neuronalen Vorläuferzellen Selbsterneuerung, Neurogenese und neuronale Differenzierung wichtig. ZNF335 ist eine Komponente eines Wirbeltier-spezifisch, Trithorax H3K4-Methylierung komplexes direkt regulieren, REST/NSFT sowie einen master Regulator der neuronalen Gen-Ausdruck und Zelle-Schicksal und andere wesentliche neural-spezifischen Gene. Unsere Ergebnisse offenbaren ZNF335 als ein wesentliches Glied zwischen H3K4-komplexe und REST/NSFT und bieten erste genetische Beweise, dass diese Option menschlichen Neurogenese und neuronale Differenzierung regelt.

Abgrenzung Der Klinische, Molekulare Und Zelluläre Aspekte Der Neuartigen JAM3 Mutationen Zugrunde Liegen Die Autosomal Rezessive Hämorrhagische Zerstörung Des Gehirns, Subependymal Verkalkung Und Katarakt

Wir haben kürzlich gezeigt, dass die hämorrhagische Zerstörung des Gehirns Subependymal, Verkalkung und kongenitale Katarakt Biallelic Mutationen im Gen für junktionale Adhäsion Molekül 3 (JAM3) Protein verursacht wird. Betroffenen Mitglieder aus drei neue Familien wurden ausführlichen klinischen Untersuchung einschließlich Bildgebung des Gehirns. Betroffenen mit einem charakteristischen Phänotyp bestehend aus hämorrhagische Zerstörung des Gehirns, Subependymal Verkalkung und kongenitale Katarakt dargestellt. Alle Patienten hatten einen katastrophalen Verlauf Todesfolge. Sequenzierung der kodierende Exons des JAM3 ergab drei neuartige homozygote Mutationen: c.2T>G (p.M1R), c.346G>A (p.E116K) und c.656G>A (p.C219Y). Die p.M1R-Mutation betrifft das Startcodon und daher wird voraussichtlich Proteinsynthese beeinträchtigen. Zelluläre Studien zeigten, dass die p.C219Y-Mutation eine bedeutende Aufbewahrung des mutierten Proteins in das Endoplasmatisches Reticulum, schlägt einen Menschenhandel defekt geführt. Der p.E116K-Mutant Verkehre normalerweise an die Plasmamembran als der Wildtyp und kann seine Funktion durch den Mangel an Interaktion mit einem interagierenden Partner verloren haben. Unsere Daten weiter unterstützen die Bedeutung der JAM3 in die Entwicklung und Funktion des Gefäßsystems und das Gehirn.

Schizenzephalie: Assoziation Mit Jungen Müttern Alter, Alkoholkonsum Und Mangelnde Pränatale Versorgung

Schizenzephalie ist eine seltene Fehlbildung der kortikalen Entwicklung zeichnet sich durch angeborene Risse, die sich bis auf der Oberfläche ist des seitlichen Ventrikels, die durch heterotope graue Substanz ausgekleidet sind. Die klinische Symptomatik ist variabel und kann enthalten, motorische oder kognitive Beeinträchtigungen und Epilepsie. Die Ursachen der Schizenzephalie sind heterogen und Teratogens, pränatale Infektionen oder mütterlichen Trauma enthalten. Gemeldete genetische Ursachen sind chromosomale Aneuploidie EMX2-Mutationen und mögliche autosomal rezessiv vererbte familiäre Fälle basierend auf Wiederholung bei Geschwistern. In dem Bemühen, die Identifizierung von Risikofaktoren für Schizenzephalie führten wir eine Umfrage unter 48 Eltern oder primäre Betreuer von Patienten mit Schizenzephalie zwischen 1983 und 2004 geboren. Wir entdeckten, dass jungen mütterliche Alter, mangelnde pränatale Versorgung, und Alkoholkonsum wurden alle deutlich mit Schizenzephalie in Zusammenhang gebracht. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass wichtige Kardiomyopathie, intrauterine Ereignisse, die für Schizenzephalie prädisponieren.

Über Ganz-Exome Sequenzierung Ermittelt Geerbt Ursachen Des Autismus

Trotz erheblichen Erblichkeit von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) hat ihre extreme genetische Heterogenität für Gen-Entdeckung eine Herausforderung erwiesen. Studien in erster Linie simplex Familien haben de Novo Kopie ändert und Punktmutationen verwickelt, aber nicht optimal sollen vererbte Risiko-Allele zu identifizieren. Wir gelten ganz-Exome-Sequenzierung (WES) für ASD Familien Kaoline für vererbte Ursachen wegen Blutsverwandtschaft und finden Sie familiäre ASD Biallelic Mutationen in Genen der Krankheit (AMT, PEX7, SYNE1, VPS13B, PAH und POMGNT1) zugeordnet. At mindestens einige dieser Gene zeigen Biallelic Mutationen in nicht-konsanguinen Familien sowie. Diese Mutationen sind oft nur teilweise deaktivieren oder präsentieren untypisch, mit Patienten fehlt Diagnosefunktionen der Mendelian Erkrankungen mit denen diese Gene klassisch verbunden sind. Unsere Studie zeigt das Dienstprogramm von WES für spezifische genetische Bedingungen nicht klinisch verdächtigen identifizieren und die Bedeutung der teilweisen Verlust der Genfunktion in ASD.

Mutationen Im B3GALNT2 Ursache Kongenitale Muskeldystrophie Und Hypoglycosylation Von α-Dystroglycan

Mutationen in mehreren bekannten oder mutmaßlichen Glycosyltransferasen verursachen Glycosylation Mängel in α-Dystroglycan (α-DG), integraler Bestandteil der das Dystrophin-Glykoprotein komplexe. Die Hypoglycosylation verringert die Fähigkeit der α-GD, Laminin und anderen extrazellulären Matrix-Liganden binden und ist verantwortlich für die Pathogenese einer geerbten Teilmenge von Muskeldystrophien bekannt als die distroglicanopatías. Von Exome und Sanger-Sequenzierung wir identifizierte zwei Individuen, die betroffen ist, durch eine Dystroglycanopathy mit Mutationen in β-1, 3-N-Acetylgalactosaminyltransferase 2 (B3GALNT2). B3GALNT2 überträgt N-Acetyl-Acetyls (GalNAc) in eine β-1, 3-Kopplung an N-Acetyl-Glucosamin (GlcNAc). Eine Folgestudie von einer separaten Kohorte von Individuen identifiziert rezessive Mutationen in vier weitere Fälle, die alle durch Dystroglycanopathy mit Beteiligung der strukturellen Gehirns betroffen waren. Wir zeigen, dass funktionelle Dystroglycan Glykosylierung dieser Personen mittels Durchflusszytometrie, Immunoblotting und Immunzytochemie in den Fibroblasten und Muskel (wenn vorhanden) reduziert wurde. B3GALNT2 lokalisiert, dem Endoplasmatischen Retikulum und Lokalisierung von einigen der Missense-Mutationen gestört wurde. Darüber hinaus rekapitulierte Niederschlag des b3galnt2 im Zebrafisch der menschliche Muskeldystrophie, kongenitale-Phänotyp mit eingeschränkter Beweglichkeit, Anomalien des Gehirns und ungeordneten Muskelfasern mit Anzeichen von Schäden an der Myosepta und dem Sarkolemm. Funktionale Dystroglycan Glycosylation reduzierte sich auch in der b3galnt2-Niederschlag Zebrafisch-Embryonen. Zusammen diese Ergebnisse zeigen eine Rolle für B3GALNT2 in der Glykosylierung der α-GD und zeigen, dass B3GALNT2 Mutationen Dystroglycanopathy mit Beteiligung der Muskeln und des Gehirns verursachen können.

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