Funktionelle Auswirkungen Der Genetischen Variation in Nicht-kodierenden DNA Für Die Anfälligkeit Für Krankheiten Und Der Genregulation

Clinical Science (London, England : 1979). May, 2003  |  Pubmed ID: 12513691

In-vivo-Charakterisierung Von Regulatorischen Polymorphismen Durch Allel-spezifische Quantifizierung Von RNA-Polymerase Geladen

Nature Genetics. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12627232

Allel-spezifische Unterdrückung Von Lymphotoxin-alpha Durch Aktivierte B-Zell-Faktor-1

Nature Genetics. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15052269

Regulatory Polymorphismen Zugrunde Liegenden Komplexen Krankheit Züge

Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany). Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15592805

Das Chromosom 6 P 22-Haplotyp Zusammenhang Mit Legasthenie Reduziert Den Ausdruck Des KIAA0319, Einem Neuartigen Gen Der Neuronalen Migration Beteiligt

Human Molecular Genetics. May, 2006  |  Pubmed ID: 16600991

Legasthenie ist eine der am weitesten verbreitete Kindheit kognitive Störungen, ca. 5 % der Schulkinder betroffen. Wir haben vor kurzem identifiziert ein Risiko Haplotype Zusammenhang mit Legasthenie auf Chromosom 6p22.2 die die TTRAP-gen und Teile von vereinfachen2 und KIAA0319 erstreckt. Hier zeigen wir, dass in Anwesenheit der Risiko Haplotype, der Ausdruck des KIAA0319-Gens wird reduziert, aber der Ausdruck der anderen zwei Gene unberührt bleibt. Mit in-situ-Hybridisierung, erkennen wir ein sehr ausgeprägten Ausdrucksmuster des KIAA0319-Gens in entwickelnden zerebralen Neocortex Maus und menschlichen Föten. Außerdem führt die Interferenzen mit Ratte Kiaa0319 Ausdruck in der Gebärmutter zu Beeinträchtigung der neuronalen Migration in Entwicklungsländern zerebrale Neocortex. Diese Daten legen nahe, eine direkte Verbindung zwischen einer bestimmten genetischen Hintergrund und einen biologischen Mechanismus zur Entwicklung der Legasthenie: das Risiko Haplotype auf Chromosom 6p22.2 Down-reguliert das KIAA0319-gen, das für neuronale Migration bei der Bildung des zerebralen Neocortex erforderlich ist.

Analyse Der Allel-spezifische Genexpression

Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 2006  |  Pubmed ID: 16888357

Die Analyse der Allel-spezifische Genexpression wurde von langjährigen Interesse an der Studie der genomische Prägung, aber die wachsende Erkenntnis, dass Unterschiede im allelische Ausdruck unter autosomale nonimprinted Gene weit verbreitet sind. Jüngste Forschungen in Cis wirkende regulatorische Polymorphismen hat die Analyse der Allel-spezifische Genexpression funktionell wichtige regulatorische Haplotypen und bestimmte genetische Polymorphismen identifizieren verwendet. Allel-spezifische Effekte sind in der Regel bescheidene Größenordnung, Techniken zur Analyse der hohen Sensitivität und Spezifität erfordern. Hier werden strategische Ansätze zur Analyse der Genexpression Allel-spezifische Protokolle für in-vivo-Analyse überprüft. Dazu gehören die Analyse der relativen allelische Fülle transkribierte RNA und der Transkription Faktor Rekrutierung und Pol II Belastung von Chromatin Immunopräzipitation.

Ursprung Der Magie: Überprüfung Der Genetische Und Epigenetische Auswirkungen

BMJ (Clinical Research Ed.). Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18156238

Den Beweis für eine genetische Grundlage, um Magie zu beurteilen.

Chromatin Profilerstellung über Der Menschlichen Tumor Nekrose Faktor-gen-Locus Zeigt Eine Komplexe, Zelle Typspezifische Landschaft Mit Neuartigen Regulatorischen Elementen

Nucleic Acids Research. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18653526

Der TNF-Locus auf Chromosom 6 p 21 codiert eine Familie von Proteinen mit Schlüsselrollen in der Immunantwort, deren Dysregulation zu schweren Erkrankungen führt. Transkriptionelle Regulation ist wichtig, mit Zellentyp und Reiz-spezifische Enhancer-komplexe, die Einbeziehung der proximalen TNF-Promoter. Wir zeigen, wie quantitative Chromatin Profilerstellung über eine 34 kb-Region aus der TNF-Locus hat uns eine Reihe von neuartigen DNase überempfindlich Sites zu identifizieren und zu charakterisieren entferntere regulatorische Elementen erlaubt. Wir demonstrieren DNase überempfindlich Websites entsprechend der Lymphotoxin-Alpha (LTA) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Projektträger Regionen, einer CpG-Insel in Exon 4 des Lymphotoxin Beta (LTB), 3'-Ende des nuklearen Faktor von Kappa leichte Polypeptid gen Enhancer in B-Zellen Inhibitor-Like 1 (NFKBIL1) und 3,4 kb stromaufwärts von LTA. Diese Seiten co-localize zu stark konservierten DNA-Sequenzen und Beweis der Zelle Typ Besonderheit beim Lymphoblastoidzellen, Jurkat, U937, HeLa und HEK293T Zelllinien mit südliche Beflecken analysiert werden. Jurkat T-Zellen definieren wir Histon-Modifikationen in der Locus. Gipfel der acetylierten Histone H3 und H4, zusammen mit Tri-Methyl K4 von Histon H3, überempfindlich-Sites, insbesondere in Exon 4 des LTB entsprechen. Wir haben Beweis für eine funktionale Rolle eine intergenetischer DNase I überempfindlich zu LTA in Jurkat-Zellen, die auf der Grundlage von Reporter-gen-Analyse, mit Nachweis der Rekrutierung von upstream stimulierende Faktoren (USF) Transkriptionsfaktoren distale site.

HLA-Klasse I-Allele Tag HLA-DRB1 * 1501 Haplotypen Für Differenzielle Risiko Multipler Sklerose Anfälligkeit

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18765817

Der große Locus für Multiple Sklerose (MS) Anfälligkeit befindet sich in der Klasse-II-Gebiet von Major Histocompatibility Complex (MHC). HLA-DRB1-Allele, bilden die stärksten MS Suszeptibilitätsfaktoren wurden weitgehend in der Forschung einschließlich des Baus transgene Tiermodelle der MS genutzt. Viele Studien haben festgestellt, dass HLA-DRB1 * 15 Allel selbst bestimmt, MS-assoziierten Anfälligkeit. Wenn das wahr wäre, würde Haplotypen, wobei das Allel gleich Risiko übertragen. Wenn HLA-DRB1 * 15 Lager Haplotypen unterschieden sich für Risiko, Rollen für andere Loci in dieser Region würde angedeutet werden und weitere Untersuchungen der Feinstruktur dieser Locus wäre überzeugend. Wir haben die Hypothese vergleichende Haplotypen geschichtet durch HLA-Klasse I Kennzeichnung getestet. Wir zeigen hier, dass HLA-DRB1 * 15-Lager-Haplotypen in 1970 Personen aus 494 MS-Familien sind in der Tat heterogen. Einige HLA-DRB1 * 15 Haplotypen Anfälligkeit zu bestimmen, während andere nicht. Drei Gruppen Klasse markiert ich HLA-DRB1 * 15 Haplotypen wurden nicht over-transmitted: (i) HLA-DRB1 * 15 – HLA - B * 08 (TR = 25, NT = 23, Odds Ratio = 1.09), (Ii) - HLA - B * 27 (TR = 18, NT = 17, Odds Ratio = 1,06), und (Iii) seltene HLA-DRB1 * 15 Haplotypen (Frequenz < 0,02). Seltene Haplotypen waren erheblich von gemeinsamen Haplotypen und Getriebe für Klasse-ich passende nicht-HLA-DRB1 erstaunlich ähnlich * 15 Haplotypen. Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass HLA-DRB1 * 15 ist Teil einer Anfälligkeit-Haplotyp aber nicht die Anfälligkeit Allel selbst erfordern entweder epistatic Interaktionen, epigenetischen Modifikationen auf einige Haplotypen oder in der Nähe von strukturellen Variationen. Diese Ergebnisse stark implizieren, die Unterschiede zwischen HLA-DRB1 * 15 Haplotypen liefern die Grundlage für MHC-assoziierte Anfälligkeit bei MS und die Möglichkeit, dass die MHC-Haplotyp die grundlegende Einheit der genetischen Kontrolle der Immunantwort ist auslösen werden.

Ausdruck Der Multiple-Sklerose-assoziierte MHC-Klasse II Allel HLA-DRB1 * 1501 Wird Durch Vitamin D

PLoS Genetics. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19197344

Multiple Sklerose (MS) ist ein komplexes Merkmal, in dem allelische Variante in der MHC-Klasse-II-Region die einzelne stärkste Auswirkung auf genetische Risiko ausübt. Epidemiologische Daten in MS bieten starke Hinweise, dass Umweltfaktoren Ebene eine Bevölkerung, die außergewöhnliche geografische Verteilung dieser Krankheit zu beeinflussen zu handeln. Wächst Beweis bringt Sonnenlicht oder Vitamin D als ökologischer Schlüsselfaktor in Ätiologie. Wir gehen, dass dieser Umwelt Kandidat vererbte Faktoren einwirken könnten und reaktionsschnelle regulatorische Elemente in der MHC-Klasse-II-Region gesucht. Sequenzanalyse lokalisiert ein einziges MHC-Vitamin-D-Response-Element (VDRE) HLA-DRB1 Promotor-Region. Sequenzierung von diesem Veranstalter in mehr als 1.000 Chromosomen von HLA-DRB1 homozygote zeigte absolute Erhaltung dieser vermeintlichen VDRE auf HLA-DRB1 * 15 Haplotypen. Im Gegensatz dazu gab es auffällige Variante unter MS-assoziierte Haplotypen. Elektrophoretische Mobilitäts-Schicht-Proben zeigten spezifische Einstellung von Vitamin-D-Rezeptor, der VDRE in der HLA-DRB1 * 15 Projektträger, bestätigt durch Chromatin Immunopräzipitation Experimente mit Lymphoblastoidzellen Zellen homozygot für HLA-DRB1 * 15. Transiente Transfektion unter Verwendung einer Luciferase Reporter Probe zeigte eine funktionale Rolle für diese VDRE. B-Zellen die transfected vorübergehend mit dem HLA-DRB1 * 15 gen Projektträger zeigte erhöhte Expression auf Stimulation mit 1,25 Dihydroxyvitamin D3 (P = 0,002) das war verloren, sowohl auf der VDRE oder mit der homologen "VDRE"-Sequenz, die in nicht-MS-assoziierten HLA-DRB1 Haplotypen gefunden. Flow Cytometric Analyse zeigten eine besondere Zunahme der Zelle Oberfläche Ausdruck der HLA-DRB1 nach Zusatz von Vitamin D nur in HLA-DRB1 * 15 Lymphoblastoidzellen Zellen tragen. Diese Studie weiter bringt Vitamin D als starke Umwelt Kandidat in MS durch den Nachweis der direkte funktionelle Interaktion mit der großen Locus bestimmen genetische Veranlagung. Diese Befunde unterstützen eine Verbindung zwischen die wichtigsten epidemiologischen und genetische Merkmale dieser Krankheit mit praktischer Hauptimplikationen für Studien des Krankheitsmechanismus und Prävention.

Eine Gemeinsame Variante Mit Legasthenie Verbunden Reduziert Die Expression Des KIAA0319-Gens

PLoS Genetics. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19325871

Zahlreiche genetische Assoziation Studien haben das KIAA0319-gen auf dem menschlichen Chromosom 6 p 22 Legasthenie Anfälligkeit verwickelt. Die ursächliche Variante(n)/ ist unbekannt, aber Genexpression, modulieren kann, angesichts der Tatsache, dass (1) ein Legasthenie-assoziierte Haplotyp in den reduzierten Ausdruck der KIAA0319 verwickelt wurde hat, und (2) der stärkste Verein für die Region von Exon 1 der KIAA0319 gefunden wurde. Hier testen wir die Hypothese, dass Variante(n)/ für reduzierte KIAA0319 Ausdruck auf das Risiko Haplotype in der Nähe der Gen-Transkription befindet Website zu starten. Wir identifizierten sieben Einzel-Nukleotid-Polymorphismen auf die Risiko Haplotype unmittelbar oberhalb der KIAA0319 und entschlossen, dass drei davon mit mehreren lesen-bezogene Merkmale stark verbunden sind. Konstrukte Luciferase-Ausdrücken mit die KIAA0319-Region stromaufwärts, charakterisiert wir die minimale Projektträger und weitere vermeintliche transkriptionelle Regler Regionen. Dies ergab, dass die kleinere Allel des rs9461045, die die stärkste Assoziation mit Legasthenie in unserem Beispiel zeigt (max p-Wert = 0,0001), in beiden neuronalen und nicht-neuronale Zellformen reduzierte Luciferase Ausdruck verleiht. Darüber hinaus fanden wir, dass das Vorhandensein dieses rs9461045 Legasthenie-assoziierte Allel eine Atomanlage von Protein-Bindung, wahrscheinlich für die transkriptionelle Endschalldämpfer Okt-1 schafft. Okt-1-Ausdruck in die neuronale Zelllinie SHSY5Y mithilfe einer SiRNA umzuwerfen wiederhergestellt KIAA0319 Ausdruck aus dem Risiko Haplotype fast, die aus der nicht-Risiko Haplotype gesehen. Unsere Studie so identifiziert eine gemeinsame Variante als die Funktion eines Legasthenie Kandidat Gens zu verändern und bietet ein illustrativen Beispiel der strategische Ansatz erforderlich, um die molekulare Grundlage der komplexen genetischen Merkmale zu sezieren.

Multiple Sklerose Und Die Haupthistokompatibilitätskomplex

Current Opinion in Neurology. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19387341

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Krankheit, die die junger Erwachsenen. Die Ursache ist unbekannt, aber detaillierte epidemiologische und genetische Studien haben gezeigt, eine klare vererbte Komponente. Wir prüfen hier einige der jüngsten Ergebnisse der MS Genetik mit besonderem Schwerpunkt Gene von den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC).

Nachweis Einer Neuartigen Beta-Zellen Glucokinase (GCK) Projektträger Mutation (-71G > C) Moduliert, Die GCK-Genexpression Durch Verlust Der Allel-spezifische Sp1 Bindung Mildes Fasten Hyperglykämie Bei Menschen Zu Verursachen

Diabetes. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19411616

Inaktivierende Mutationen im Glucokinase (GCK) verursachen milde Fasten Hyperglykämie. Identifikation der GCK Mutation hat Auswirkungen auf die Behandlung und Prognose; Daher ist es wichtig, diese Personen zu identifizieren. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten haben einen Phänotyp, was auf einen Defekt im Glucokinase aber keine Anomalie der GCK. Wir die Hypothese, dass die GCK Beta-Zell-Promotor-Region, die derzeit nicht routinemäßig abgeschirmt ist, pathogene Mutationen enthalten könnte; Daher sequenziert wir diese Region in 60 solche Probanden.

Die Menschliche Major Histocompatibility Complex Als Paradigma in Der Genomforschung

Briefings in Functional Genomics & Proteomics. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19468039

Seit ihrer Entdeckung vor mehr als 50 Jahren ist die menschliche Major Histocompatibility Complex (MHC) auf Chromosom 6p21.3 an der Spitze der menschlichen Genforschung. Hier überprüfen wir aus historischer Perspektive der bedeutenden Fortschritte in unserem Verständnis der Natur und folgen der genetischen Variationen, die die MHC beteiligt haben, sowie Hervorhebung wahrscheinlich zukünftige Richtungen. Infolge seiner besonderen genomische Struktur, seine bemerkenswerte Polymorphismus und seine frühen Implikation in zahlreichen Krankheiten wurde der MHC als Modellregion für Genomik, betrachtet als die erste wesentliche Region sequenziert werden und zur Festlegung der grundlegenden Konzepte der Verknüpfung Ungleichgewicht, Haplotypic Struktur und meiotischen Rekombination. Vor kurzem wurde die MHC der ersten genomischen Region für gemeinsame Haplotypen, völlig re-sequenced sein, während Studien Zuordnen von Gen-Ausdruck-Phänotypen über das Genom stark Variation in der MHC verwickelt haben. Diesen Bericht zeigt, wie die MHC weiterhin neue Erkenntnisse zur Verfügung zu stellen und bleibt an der Spitze der zeitgenössischen Forschung in menschliche Genomics.

Einblicke in Die Natur Und Die Folgen Unserer Variable Genom

Briefings in Functional Genomics & Proteomics. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19808931

Ein Integrierter Ausdruck Phänotyp Zuordnung Ansatz Definiert Gemeinsame Varianten Im LEP, ALOX15 Und CAPNS1 Zusammenhang Mit Induktion Von IL-6

Human Molecular Genetics. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 19942621

Interleukin-6 (IL-6) ist eine wichtige Modulator von Entzündung und Immunität, deren Dysregulation verschiedener Krankheitzuständen zugeordnet ist. Nachweislich erhebliche Erblichkeit in interindividuelle Variation in IL6-Genexpression, aber die genetischen Varianten dafür verantwortlich bleiben definiert werden. Wir einen kombinierten Ansatz der Zuordnung Protein und Ausdruck quantitative Trait Loci im peripheren Blut MONONUKLEÄRE Zellen, die Verwendung von High-Density Einzel-Nukleotid Polymorphie (SNP) Typisierung für rund 2000 Loci verwickelt in Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel- und entzündliche Syndrome zu zeigen, dass eine 1,7 und 2 8-fach höhere Lipopolysaccharid (LPS) gemeinsame SNP-Marker und Haplotypen des LEP (Codierung Leptin) zuordnen-induzierte IL-6-Ausdruck. Anschließend zeigen wir, dass basale Leptin Ausdruck deutlich mit LPS-induzierte IL-6 Expression korreliert und die gleichen Varianten bei LEP, die IL-6-Ausdruck zugeordnet auch wichtige Determinanten der Leptin Ausdruck in diesen Zellen sind. Wir finden diese Variante, die zwei anderen genomischen Regionen, CAPNS1 (Codierung Calpain kleine Untereinheit 1) und ALOX15 (Arachidonate 15-Lipoxygenase Codierung), signifikanten Zusammenhang mit IL-6 Expression zu zeigen. Obwohl dies eine Teilmenge aller solcher Trans wirkende Effekte sein kann, finden wir, dass die gleichen ALOX15-Varianten in akute Entzündung für ALOX15 induzierte Expression von Tumor-Nekrose-Faktor und IL-1beta konsistent mit einer größeren Rolle zugeordnet sind. Diese Studie liefert Beweise für neuartige genetische Determinanten von IL-6-Produktion mit Auswirkungen auf Verständnis Anfälligkeit für entzündliche Krankheitsprozesse und Einblick in Cross-Talk zwischen metabolische und entzündliche Bahnen. Darüber hinaus Beweis des Konzeptes für den Einsatz eines integrierten Ausdruck Phänotyp-Zuordnung-Ansatzes.

Lepra Und Die Anpassung Der Menschlichen Toll-Like-Rezeptor 1

PLoS Pathogens. 2010  |  Pubmed ID: 20617178

Lepra ist eine Infektionskrankheit, die durch die obligat intrazelluläre Erreger Mycobacterium Leprae und bleibt in vielen Teilen der Welt endemisch. Trotz mehrere wichtige Studien über die Anfälligkeit für Lepra haben einige genomic Loci unabhängig repliziert wurden. Wir haben eine Vereinigung Analyse von mehr als 1.500 Personen aus verschiedenen Fall-Kontroll- und Familienforschung und konsistente Zuordnungen zwischen genetischen Varianten in sowohl TLR1 und HLA-DRB1/DQA1 Regionen mit Anfälligkeit für Lepra beobachtet (TLR1 I602S, Fall-Kontroll-P = 5,7 x 10(-8) oder = 0.31, 95 % CI = 0.20-0,48 und HLA-DQA1 rs1071630, Fall-Kontroll-P = 4,9 x 10(-14) oder = 0,43, 95 % CI = 0.35 0.54). Die Effekt-Größen dieser Verbände legen nahe, dass TLR1 und HLA-DRB1/DQA1 größere Anfälligkeit Gene in Anfälligkeit für Lepra sind. Weitere Bevölkerung Differenzierung Analyse zeigt, dass die TLR1 Locus äußerst differenziert ist. Die schützende dysfunktionalen 602S-Allel ist selten in Afrika aber erweitert um das dominante Allel unter Menschen europäischer Abstammung zu werden. Dies unterstützt die Hypothese, die dieser Ort möglicherweise unter Auswahl von Mykobakterien oder andere Krankheitserreger, die von TLR1 und seine Co-receptors erkannt werden. Diese Beobachtungen bieten Einblick in die seit langem bestehenden Host-Erreger Beziehung zwischen Mensch und Mykobakterien und betonen die Schlüsselrolle des TLR-Signalweges bei Infektionskrankheiten.

Menschlichen Genetischen Variation in Der Ära Der Hochdurchsatz-Sequenzierung Zu Verstehen

EMBO Reports. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20725090

Die EMBO/EMBL-Symposium ' menschliche Variation: Ursache und Folge ' hervorgehoben Fortschritte die molekulare Grundlage der genetischen Variationen beim Menschen und deren unzähligen Implikationen für Biologie, menschlichen Ursprung und Krankheit zu verstehen. Hochdurchsatz-Sequenzierung ermöglicht es uns, die genetische Variation und seine funktionellen folgen bei genomweiten Auflösung für eine große Anzahl von Menschen zu definieren, müssen wichtige Fragen zum neue Technologien verwenden, um die translatorische Relevanz der genetischen Forschung für die Gesellschaft und den einzelnen Patienten zu maximieren gefragt werden.

Ein ChIP-Seq Definiert Genomweiten Karte Von Vitamin-D-Rezeptor-Bindung: Assoziationen Mit Krankheit Und Evolution

Genome Research. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20736230

Anfänglich eine eingeschränkte Rolle Kalzium-Homöostase, sind die pleiotropen Aktionen von Vitamin D in Biologie und ihre klinische Bedeutung erst jetzt deutlicher. Die Wirkungsweise von Vitamin D, durch seinen Verwandten nukleare Vitamin-D-Rezeptor (VDR) und seinen Beitrag zur vielfältigen Erkrankungen, bleiben jedoch weitgehend unverstanden. Wir entschlossen, dass VDR-Bindung in der gesamten menschlichen Genoms mit Chromatin Immunopräzipitation gefolgt von massiv parallelen DNA-Sequenzierung (ChIP-Seq). Nach Calcitriol Stimulation wir identifizierten 2776 genomische Positionen von VDR belegt und 229 Gene mit wesentlichen Änderungen im Ausdruck als Reaktion auf Vitamin D. VDR Bindungsstellen wurden erheblich bereichert, in der Nähe von Autoimmun und Krebs assoziierten Gene aus genomweiten Verband (GWA) Studien identifiziert. Bekannte Gene mit VDR-Bindung enthalten IRF8, MS, zugeordnet und PTPN2 im Zusammenhang mit Morbus Crohn und T1D. Darüber hinaus eine Reihe von Einzel-Nukleotid Polymorphie, die Verbände aus GWA befindet sich direkt im VDR binden Abständen, z. B. rs13385731 SLE und rs947474 zugeordnet wurden im Zusammenhang mit T1D. Wir beobachteten auch erhebliche Anreicherung der VDR-Intervalle innerhalb der Regionen positive Selektion unter Einzelpersonen mit asiatischen und europäischen Wurzeln. ChIP-Seq-Bestimmung der Transkription Faktor verbindlich ist, in Kombination mit GWA Daten, bietet einen leistungsfähigen Ansatz zum weiteren Verständnis der molekularen Grundlagen von komplexen Erkrankungen.

Genetische Determinanten Der HSP70-Genexpression Nach Hitzeschock

Human Molecular Genetics. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20876613

Die Regulierung der Hitze-Schock-Protein-Ausdruck ist bedeutende physiologische und pathophysiologische Bedeutung. Hier zeigen wir, dass die genetische Vielfalt ist ein bestimmender Faktor der Hitze Schock Protein 70 Ausdruck unter Einbeziehung lokaler, wahrscheinlich Cis wirkende, Polymorphismen. Wir definieren Sie DNA-Sequenz-Variante für die hochgradig homologe Gene HSPA1A und HSPA1B in den Haupthistokompatibilitätskomplex auf Chromosom 6 p 21 und quantitative und spezifischen Assays zur Bestimmung der Abschrift Fülle herzustellen. Wir zeigen, denn Lymphoblastoidzellen Zelllinien von Personen afrikanischer Abstammung festgestellt, dass nach Hitzeschock, Ausdruck der HSPA1B mit rs400547 (P-3,88 × 10(-8)) und verknüpften Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) befinden sich 62-93 kb Telomerisches zu HSPA1B. Diese Zuordnung wurde gefunden, 31 und 29 % der Varianz in HSPA1B Ausdruck nach Hitzeschock oder in Ruhestellung Zellen, bzw. zu erklären. Die zugehörigen SNPs zeigen deutliche Variation in kleinere Allel Frequenz unter der Bevölkerung, wird häufiger bei Menschen afrikanischer Abstammung, und befinden sich in einer Region, die Bevölkerung-spezifische Haplotypic-Block-Struktur anzeigen. Die Arbeit illustriert, wie die Analyse von einem erblich bedingten Ausdruck-Phänotyp sehr informative Definition funktionell wichtigen genetischen Variation sein kann.

Vitamin-D-Rezeptor-Gen-Methylierung Wird Erwachsen, Tuberkulose Und TaqI Polymorphie Zugeordnet

Human Immunology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21168462

Das Vitamin-D-Rezeptor (VDR)-Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor, der bei der Aktivierung von Vitamin D, verschiedene biologische Prozesse, einschließlich Kalzium-Homöostase und Funktion des Immunsystems moduliert. Genetischer Variation mit VDR zeigt markante Unterschiede in Allel Frequenz zwischen Populationen und Krankheit Anfälligkeit, einschließlich Tuberkulose und Autoimmunität, obwohl Ergebnisse oft widersprüchliche wurden zugeordnet wurde. Wir die Hypothese, die Methylierung von VDR kann Bevölkerung spezifisch sein, und dass die Kombination von differenziellen Methylierung und genetische Variation Tuberkulose (TB) Prädisposition charakterisieren kann. Wir verwenden Bisulfit Wandel- und/oder Pyrosequencing Methylierungstest 17 Verbrauchsgüter des VDR und Genotyp 7 SNPs in der CpG Insel 3' (CpG-Insel [CGI] 1060), einschließlich der häufigsten studierte SNPs ApaI (rs7975232) und TaqI (rs731236) zu analysieren. Wir zeigen, dass für Lymphoblastoidzellen Zelllinien aus zwei ethnisch vielfältige Populationen (Yoruba aus HapMap, n = 30 und Kaukasier, n = 30) zusammen mit der TBC-Fälle (n = 32) und Kontrollen (n = 29) aus der Venda-Bevölkerung Südafrikas, sind Methylierung Variable Positionen am 3'-Ende, die ethnische Zugehörigkeit (9/17 Verbrauchsgüter) und TB-Status (3/17 Verbrauchsgüter) deutlich zu unterscheiden. Darüber hinaus zeigt Methylierungstest komplexe Verbindung mit TaqI Genotyp die Notwendigkeit zu prüfen, sowohl genetische als auch epigenetische Varianten im genetischen Studien an VDR Verband mit Krankheit.

Eine Gemeinsame Haplotype Im TNF-Rezeptor 2-gen Moduliert Endotoxin-Toleranz

Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21282507

Endotoxin Toleranz zeichnet sich durch die Unterdrückung der weiteren TNF Freigabe auf wiederkehrende Belastung durch LPS. Dieses Phänomen wird vorgeschlagen, als ein homöostatischer Mechanismus verhindert unkontrollierten Cytokine Freigabe wie die beobachtet in bakterielle Sepsis handeln. Die Regulierungsmechanismen und interindividuellen Variationen der Endotoxin-Toleranz-Induktion in Mann bleiben schlecht charakterisiert. In diesem Beitrag beschreiben wir eine genetische Assoziation Studie Variation in Endotoxin Toleranz unter gesunden Personen. Wir identifizieren eine gemeinsame Projektträger Haplotyp in TNFRSF1B (Codierung TNFR2) reduzierten Toleranz gegenüber LPS stark zugeordnet werden (p = 5,82 × 10(-6)). Diese identifizierten Haplotype erhöhte Expression von TNFR2 zugeordnet ist (p = 4,9 × 10(-5)), und wir suchen basale Ausdruck der TNFR2, unabhängig vom Genotyp und im Gegensatz zu TNFR1, sekundäre TNF Freigabe (p < 0,0001) zugeordnet ist. Funktionelle Studien belegen eine Positive-Feedback-Schleife über TNFR2 von LPS induziert TNF Freigabe, bestätigen diese zuvor unbekannte Rolle für TNFR2 in der Modulation der LPS-Antwort.

Allel-spezifische Transkription Des Asthma-assoziierte PHD Finger 11 Protein-gen (PHF11) Von Octamer-Bindung Transkriptionsfaktor 1 (Okt-1) Moduliert

The Journal of Allergy and Clinical Immunology. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21320718

Asthma ist eine häufige, chronische entzündliche Atemwegserkrankungen von großen gesundheitlichen Bedeutung mit mehreren genetischen Determinanten. Früher fanden wir durch Positionsklonen, dass PHD Fingerprotein 11 (PHF11) auf Chromosom 13q14 Serumkonzentration Immunglobulin E (IgE) und Asthma Anfälligkeit ändert. Keine Codierung Variante in PHF11 wurden identifiziert.

Durchdringenden Haplotypic Variation in Der Spliceo-Transkriptom Des Menschlichen Haupthistokompatibilitätskomplex

Genome Research. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21628452

Die menschliche Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf Chromosom 6 p 21 ist ein Paradigma für Genomics, Ergebnis bemerkenswert Polymorphismus und auffällige Assoziation mit immun- und nicht-immunen Krankheiten. Die komplexe genomische Landschaft des MHC, insbesondere starke Bindung Ungleichgewicht, machte auflösen kausale Varianten sehr anspruchsvoll. Ein vielversprechender Ansatz ist Gen-Ausdruck-Ebenen als steuerbar Mittelstufe Phänotypen in Zuordnung komplexen Erkrankungen zu untersuchen. Jedoch wie die Transkription in die MHC, insbesondere im Verhältnis zu bestimmten Haplotypen, variiert, ist unbekannt. Hier, greifen mit einem original Hybrid-Fliesen und Spleiß-Kreuzung-Microarray, die alternativen Allel Prüfpunkte enthält, wir die erste hochauflösende Strang-spezifische Transkription-Karte für drei gemeinsame MHC Haplotypen (HLA-A1-B8-Cw7-DR3, HLA-A3-B7-Cw7-DR15 und HLA-A26-B18-Cw5-DR3-DQ2) stark verbunden mit Autoimmunkrankheiten wie Typ 1 Diabetes, systemischem Lupus erythematodes und Multiple Sklerose. Wir finden, dass die Haplotyp-spezifische Unterschiede in der Genexpression für den MHC, sind Auswirkungen auf 96 Gene (46,4 %), am wichtigsten das Zing Finger Protein gen ZFP57. Differentiell exprimierten Sonden korrelieren mit Polymorphismen zwischen Haplotypen, Einklang mit Cis-Effekte, die wir direkt für ZFP57 in einer Kohorte von gesunden Probanden zu demonstrieren (P = 1,2 × 10(-14)). Wir nachweisen, dass alternatives Spleißen wesentlich häufiger in den MHC als genomweiten (72,5 % vs. 62,1 % der Gene, P ≤ 1 × 10(-4)) und zeigt deutliche Haplotypic Unterschiede. Wir entlarven auch Roman und reichlich intergenetischer Transkription, die 31 % der transkribierten Blöcke gekennzeichnet. Unsere Studie zeigt, dass die renommierte MHC-Polymorphie manifestiert sich auch als Abschrift Vielfalt und unsere neuartige Haplotyp-Ansatz einen neuen Schritt zur Ermittlung der regulatorischen Varianten haben die Kontrolle des MHC-assoziierte Phänotypen und Krankheiten kennzeichnet.