Espressione Di Un Romanzo Di PDGF Isoforma, PDGF-C, Nel Rene Di Ratto Normale E Malati

Journal of the American Society of Nephrology : JASN. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11912250

Fattore di crescita derivato dalle piastrine-C (PDGF-C) è un nuovo membro della famiglia PDGF. Sua espressione nel rene normale e malato è sconosciuto. Antisieri di coniglio sono stati generati contro umani full-length, dominio principale e mouse PDGF-C, e la loro specificità è stata confermata dall'analisi Western blot. Renale espressione PDGF-C è stato analizzato dall'immunoistochimica in ratti normali (n = 8), mesangioproliferative anti-Thy 1.1 nefrite (n = ogni 4 giorni 1, 4, 6 e 85), passivo Heymann nefrite (PHN, n = 4), nefrosi con puromicina (PAN, n = 2), ratti normotesi Milano (MN, n = 2) e ratti Zucker obesi (n = 3). Espressione PDGF-C è stato anche studiato in anti-Thy 1,1 ratti trattati con antagonisti aptamer PDGF-B (n = 5) o controllo irrilevante aptameri (n = 5). PDGF-C è stato costitutivamente espresso nelle cellule muscolari lisce arteriose e raccogliendo le cellule epiteliali di dotto. Mesangiale PDGF-C era marcatamente sovraregolati in anti-Thy 1.1 nefrite in parallelo con la proliferazione di cellule mesangiali picco. Inoltre, PDGF-CC ha agito come un potente fattore di crescita per le cellule mesangiali in vitro. Inibizione di PDGF-B tramite specifici aptameri ridotto le lesioni in anti-Thy nefrite 1.1 ma non intaccarono la sovraespressione di PDGF-C glomerulare o la mitogenicity di PDGF-CC in vitro. PHN, PAN e obesi ratti Zucker, glomeruli è rimasto negativi per PDGF-C nonostante gravi lesioni glomerulari. PDGF-C localizzate a podociti presso siti di sclerosi focale e segmentaria in MN. Interstiziale espressione PDGF-C è stata aumentata ai luoghi della ferita fibrosante nei ratti Zucker obesi. L'uso degli antisieri differenti ha portato a risultati praticamente identici. Si è concluso che il PDGF-C è un mitogeno delle cellule mesangiali romanzo che è costitutivamente espresso nel rene e in particolare sovraregolati nella mesangiale, cellule epiteliali e interstiziali viscerale dopo lesione predominante di queste cellule. PDGF-C possono quindi essere coinvolti nella patogenesi delle cicatrici renali.

Angiogenesi Stimolato Da PDGF-CC, Un Membro Della Famiglia Di PDGF, Romanzo Comporta L'attivazione Di Recettori PDGFR-alphaalpha E - Alfabeta

FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12374780

Una recente scoperta isoforma PDGF, PDGF-CC, è espressa in attivamente angiogenic tessuti come la placenta, alcuni tessuti embrionali e tumori. Testiamo la possibilità che il PDGF-CC promuove l'angiogenesi in vivo. Il dominio principale (forma adulta) di umano PDGF-CC è sufficientemente potente per stimolare la neovascolarizzazione nella cornea del mouse. La risposta angiogenic corneale indotta da PDGF-CC è robusta, anche se la zona di neovascolarizzazione è più piccola di quelli di FGF-2 e VEGF stimola l'angiogenesi. Analogamente, PDGF-BB e PDGF-AB indurre risposte angiogenic praticamente indistinguibili dai vasi PDGF-CC-stimolato. Al contrario, PDGF-AA Visualizza solo una risposta angiogenica debole nella cornea del mouse. Anche se non non c'era nessuna differenza significativa nell'incorporazione delle cellule parietali per la neonata vasi sanguigni indotta dal PDGF-BB e -CC, la percentuale di murales cella positiva vasi indotta dal PDGF-AA era maggiore rispetto a quelle indotte da FGF-2, PDGF-BB e PDGF-CC. Nell'embrione in via di sviluppo di pulcino, PDGF-CC indotta da germogli di ramo da vasi sanguigni stabiliti. PDGF receptor-transfected cellule endoteliali, PDGF-CC attivato la subunità alfa del recettore PDGF (PDGFR-alpha). PDGF-CC, ma non PDGF-AA, è stato in grado di attivare il recettore PDGFR-beta nelle cellule endoteliali che coesprimere forme sia alfa e beta dei recettori. Così, la risposta angiogenic PDGF-CC-mediata è più probabile transduced PDGF-alphaalpha e recettori - Alfabeta. Questi dati dimostrano che la famiglia PDGF è un gruppo importante e complesso di fattori proangiogenic.

PDGF-D è Un Potente Fattore Di Crescita Trasformando E Angiogenesi

Oncogene. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12629513

Fattori di crescita derivato dalle piastrine (PDGFs) sono importanti per la manutenzione e la crescita di tessuto normale. Sovraespressione della classica PDGFs, PDGF-A e PDGF-B, è stata collegata a diverse malattie, tra cui il cancro, malattia fibrotica e l'aterosclerosi. Recentemente, sono stati scoperti due romanzo PDGFs, PDGF-C e PDGF-D. Esso non è ancora stata stabilita se PDGF-C e PDGF-D sono collegati a fenotipi della malattia come la classica PDGFs. PDGF-B, l'omologo cellulare virale simian sarcoma oncogene v-SIS, è noto per indurre potentemente trasformazione cellulare attraverso l'attivazione del recettore PDGF (PDGFR)-beta. In questo lavoro, abbiamo determinato l'efficacia della trasformazione di PDGF-D rispetto a quello di PDGF-C e PDGF-B. PDGF-D è un potente fattore di crescita trasformante per cellule NIH/3T3, e le cellule trasformate visualizzato stress fibra riorganizzazione, tasso di proliferazione aumentata, crescita ancoraggio-indipendente in agar molle, capacità di indurre tumori in topi nudi e sovraregolazione del fattore di crescita vascolare endoteliale. Analisi morfologiche di vasculatures dai tumori che esprimono PDGF-isoform ha rivelato marcate differenze suggerendo segnalazione differenziale attraverso i due recettori PDGF nello sviluppo di tumore nave e rimodellamento. In sintesi, questi risultati suggeriscono che il PDGF-D indurre trasformazione cellulare e promuovere la crescita tumorale accelerando il tasso di proliferazione delle cellule tumorali e di stimolazione della neovascolarizzazione tumorale.

Nuovi Membri Della Famiglia PDGF: PDGF-C E PDGF-D

Cytokine & Growth Factor Reviews. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12651221

Fattori di crescita derivato dalle piastrine (PDGFs) sono stati scoperti quasi due decenni fa. Le classiche catene polipeptidiche PDGF, PDGF-A e PDGF-B, sono ben studiato e regolano numerosi processi fisiologici e fisiopatologici in molti tipi di cellule mesenchimali attraverso due chinasi di tirosina del recettore, PDGF recettori alfa e beta. Recentemente, sono stati scoperti due ulteriori catene polipeptidiche PDGF, vale a dire PDGF-C e PDGF-D. La scoperta di due ligandi supplementari per i due recettori PDGF suggerisce che PDGF-mediata di segnalazione è più complesso di quanto precedentemente previsto.

Transgenici Sovraespressione Di Derivato Dalle Piastrine Growth Factor-C Nel Cuore Del Mouse Induce Fibrosi Cardiaca, Ipertrofia E Cardiomiopatia Dilatativa

The American Journal of Pathology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12875986

I fattori di crescita derivato dalle piastrine sono implicati nello sviluppo di reazioni fibrotiche e malattia in diversi organi. Abbiamo overexpressed derivato dalle piastrine growth factor-C nel cuore utilizzando il promotore della catena pesante della miosina alfa e creato un topo transgenico che esibisce la fibrosi cardiaca seguita da ipertrofia con fenotipi sesso-dipendente. I topi transgenici sviluppato parecchi cambiamenti patologici tra cui la proliferazione dei fibroblasti cardiaci e deposizione di collagene, ipertrofia, difetti vascolari e la presenza di cellule di Anitschkow nel miocardio adulto. Topi maschi sviluppato un fenotipo ipertrofica, mentre topi femminili sono stati più gravemente colpiti e sviluppato cardiomiopatia dilatativa, che porta a insufficienza cardiaca e morte improvvisa. La dilatazione vascolare difetti inizialmente inclusi di Talengectasia e perdite vascolari. Successivamente, una marcata perdita di Talengectasia, formazione di grandi sac-come le strutture vascolari e una maggiore densità dei vasi muscolari lisce rivestite sono state osservate nel miocardio. I cambiamenti vascolari osservati possono essere in parte, a causa di una up-regolazione del fattore di crescita vascolare endoteliale nei fibroblasti cardiaci dei cuori transgenici. Questo unico modello animale rivela che un potente mitogeno per risultato di fibroblasti cardiaci in un'espansione dell'interstizio che inducono una risposta ipertrofica sesso-dipendente secondaria nei cardiomiociti.

Attivatore Tissutale Del Plasminogeno è Un Potente Attivatore Del PDGF-CC

The EMBO Journal. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15372073

Attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) è una serin proteasi coinvolta nella degradazione di coaguli di sangue attraverso l'attivazione del plasminogeno a plasmina. Qui riportiamo sull'identificazione di tPA come una proteasi specifica in grado di attivare il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF-C) C. Il PDGF-C recentemente identificata è secreta come fattore latente dimerica (PDGF-CC) che, dopo l'espianto proteolitico dei domini N-terminale cucciolo diventa un agonista alfa del recettore PDGF. I domini di cucciolo di PDGF-CC direttamente interagiscano con tPA e fibroblasti da tPA-deficient mice non riescono ad attivare latente PDGF-CC. Abbiamo ulteriormente dimostrare la crescita dei fibroblasti primari nella cultura dipende da una scissione di tPA-mediata del PDGF-CC latente, generando un ciclo di crescita stimolante. L'analisi di immunohistochemical ha mostrato i modelli di espressione simile di PDGF-C e tPA nello sviluppo di embrioni di topo e tumori, che indica sia autocrino e paracrina modalità di attivazione di percorsi di segnalazione PDGF recettore-mediata. L'identificazione di tPA come un attivatore di PDGF segnalazione stabilisce un ruolo nuovo per le proteasi in crescita di tessuto normale e patologico e manutenzione, distinta dalla sua ben nota ruolo nell'attivazione del plasminogeno e fibrinolisi.

Rivascolarizzazione Dei Tessuti Ischemici Da PDGF-CC Tramite Effetti Sulle Cellule Endoteliali E Loro Progenitori

The Journal of Clinical Investigation. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15630451

Il meccanismo di angiogenic e potenziale terapeutico di PDGF-CC, un membro della superfamiglia VEGF/PDGF, recentemente scoperto rimangono caratterizzati in modo incompleto. Qui riportiamo che PDGF-CC mobilitato le cellule progenitrici endoteliali in condizioni ischemiche; indotto la differenziazione delle cellule del midollo osseo in ECs; e stimolato migrazione di ECs. Inoltre, PDGF-CC induce la differenziazione delle cellule del midollo osseo nelle cellule muscolari lisce e stimolato la loro crescita durante la germinazione vaso. Inoltre, consegna di PDGF-CC potenziato postischemic rivascolarizzazione del cuore e degli arti. Modulando l'attività di PDGF-CC può fornire nuove opportunità per il trattamento delle malattie ischemiche.

VEGF-B Inibisce Apoptosis Via Mediata VEGFR-1 Soppressione Dell'espressione Di Geni Proteine BH3-only in Topi E Ratti

The Journal of Clinical Investigation. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18259607

Nonostante la sua precoce scoperta e omologia di sequenza alta per gli altri membri della famiglia VEGF, le funzioni biologiche di VEGF-B rimangono scarsamente comprensibile. Abbiamo rivelato qui una funzione romanzo per VEGF-B come un potente inibitore dell'apoptosi. Utilizzando il gene expression profiling delle cellule di muscolo liscio aortiche primario del mouse e confermare i risultati mediante PCR in tempo reale utilizzando linee di cellule di topo e ratto, abbiamo dimostrato che il VEGF-B inibito l'espressione dei geni che codificano per le proteine BH3-only di Miselli e altri delle cellule e apoptosis - morte-proteine correlate, tra cui p53 e membri della famiglia caspase, tramite attivazione di VEGFR-1. Coerentemente con questo, trattamento VEGF-B salvo i neuroni dall'apoptosi nella retina e cervello in modelli murini di patologie neurodegenerative oculare e ictus, rispettivamente. È interessante notare che, trattamento di VEGF-B alla dose efficacia per la sopravvivenza neuronale non ha causato la neovascolarizzazione retinica, suggerendo che il VEGF-B è il primo membro della famiglia VEGF che ha un effetto potente antiapoptotici mentre manca un'attività angiogenica generale. Questi risultati indicano che il VEGF-B potenzialmente può offrire una nuova opzione terapeutica per il trattamento delle malattie neurodegenerative.

Rivalutazione Del Ruolo Del VEGF-B Suggerisce Un Ruolo Limitato Nella Rivascolarizzazione Del Miocardio Ischemico

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18511699

Il ruolo del VEGF membro della famiglia vascolare endothelial growth factor-B (VEGF-B) nella angiogenesi patologica endogeno rimane poco chiaro.

Paracrina Segnalazione Da Fattore Di Crescita Derivato Dalle Piastrine-CC Promuove La Crescita Tumorale Di Reclutamento Di Fibroblasti Tumore-associati

Cancer Research. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19118022

Cancro risultati dalle prestazioni concordate delle cellule stromale e le cellule maligne. Tipi di cellule che popolano il microambiente sono arruolati da tumore a secernere una miriade di growth-promoting spunti, confermando così tumore iniziazione e progressione. Fattori di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) sostenere la formazione di un vano prominente tumore stromale da a partire da effettori molecolari ancora non identificati. PDGF-CC induce la reattività dei fibroblasti e fibrosi in una vasta gamma di tessuti, poco si sa circa la funzione di PDGF-CC nel plasmare l'interazione tumore-stroma. Vi presentiamo qui, prove per un paracrina segnalazione rete coinvolgendo PDGF-CC e PDGF receptor-alfa nel melanoma maligno. Espressione di PDGFC in un modello murino accelerata crescita tumorale attraverso il reclutamento e l'attivazione di diversi sottoinsiemi di fibroblasti tumore-associati. In cerca di identità molecolare dei fattori giustificativi forniti da fibroblasti tumore-associati, abbiamo fatto uso di matrici di anticorpo e un modello di co-iniezione in vivo per identificare osteopontina come l'effettore della crescita tumorale aumentata indotta da PDGF-CC. In conclusione, stabiliamo paracrina segnalazione di PDGF-CC come un potenziale obiettivo di farmaco per ridurre il supporto stroma in melanoma maligno.

Un Ruolo Per Una Gamma Di 3-chinasi CXCR2/fosfatidilinositolo Segnalazione Asse Nella Permeabilità Vascolare Acuta E Cronica

Molecular and Cellular Biology. May, 2009  |  Pubmed ID: 19255141

La maggior parte dei fattori di crescita del polipeptide proangiogenic e chemochine migliorare la permeabilità vascolare, tra cui vascular endothelial growth factor (VEGF), il principale bersaglio per terapie a base di anti-angiogenica e interleukin-8 (IL-8), un mediatore proinfiammatorio potente. Qui, ci mostra che in cellule endoteliali, che il-8 avvia un percorso di segnalazione che converge con quella distribuita da VEGF a livello del piccolo GTPase Rac1 e che entrambi agiscono attraverso la chinasi p21-attivato per promuovere la fosforilazione e l'interiorizzazione di VE-caderina. Tuttavia, considerando che VEGF attiva Rac1 attraverso le chinasi Src-correlati, IL-8 segnali specificamente a Rac1 attraverso il suo recettore affine di legati a proteine G, CXCR2 e la stimolazione dell'isoforma catalitico fosfatidilinositolo 3-chinasi gamma (PI3Kgamma), fornendo in tal modo una specifica molecolare mirato intervento della permeabilità vascolare. Questi risultati ci ha spinti a indagare il ruolo potenziale di IL-8 segnalazione in un modello murino di iperpermeabilità vascolare retinica. Soprattutto, abbiamo osservato che IL-8 è sovraregolati su laser-indotto danni alla retina, che riassume una maggiore vascolarizzazione, perdite e le risposte infiammatorie. Inoltre, il blocco di CXCR2 e PI3Kgamma fu in grado di limitare la neovascolarizzazione coroidale edema, nonché infiltrazione dei macrofagi, contribuendo così a ridurre i danni alla retina. Questi risultati indicano che la via di segnalazione CXCR2 e PI3Kgamma può rappresentare un bersaglio adatto per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per le malattie umane caratterizzate da perdite vascolari.

VEGF-B è Superfluo Per La Crescita Dei Vasi Sanguigni Ma Critici Per La Loro Sopravvivenza, E Targeting Per VEGF-B Inibisce L'angiogenesi Patologica

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19369214

VEGF-B, un omologo del VEGF scoperto molto tempo fa, non è stato considerato un obiettivo importante nella terapia antiangiogenetica. Invece, ha ricevuto poca attenzione dal campo. In questo studio, utilizzando diversi modelli animali e più tipi di cellule vascolari, abbiamo rivelato che sebbene VEGF-B è superfluo per la crescita dei vasi sanguigni, è fondamentale per la loro sopravvivenza. L'effetto di sopravvivenza di VEGF-B è importante, è non solo sulle cellule endoteliali vascolari, ma anche su pericytes, cellule muscolari lisce e cellule staminali/progenitrici vascolare. In vivo, VEGF-B targeting inibito neovascolarizzazione della coroide e della retina. Meccanicistico, abbiamo trovato che l'effetto di sopravvivenza vascolare VEGF-b si ottiene regolando l'espressione di molti geni prosurvival vascolare via sia NP-1 e VEGFR-1. Il nostro lavoro così indica che la funzione del VEGF-B nel sistema vascolare è di agire come una "sopravvivenza", piuttosto che un fattore di "angiogenesi" e che l'inibizione di VEGF-B può offrire nuove opportunità terapeutiche per il trattamento di malattie neovascolare.

VEGF-b: Una Sopravvivenza, O Un Fattore Angiogenico?

Cell Adhesion & Migration. Oct-Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19684473

Nonostante la sua precoce scoperta e omologia di sequenza alta per gli altri membri della famiglia VEGF, la funzione biologica del VEGF-B è rimasto discutibile per lungo tempo, e VEGF-B ha ricevuto poca attenzione dal campo finora. Recentemente, noi ed altri abbiamo trovato che VEGF-B (1) è un fattore potente di sopravvivenza per i diversi tipi di cellule inibendo il apoptosis via sopprimendo l'espressione delle proteine BH3-only e di altri geni correlati a morte apoptotica per cella. (2) VEGF-B ha un ruolo trascurabile nell'indurre la crescita dei vasi sanguigni in molti organi. Invece, è critico richiesto per la sopravvivenza dei vasi sanguigni. VEGF-B targeting inibito l'angiogenesi patologica abolendo la sopravvivenza dei vasi sanguigni in diversi modelli animali. (3) Utilizzando diversi tipi di neuro-lesioni e modelli di malattie neurodegenerative, VEGF-B trattamento protetto i neuroni in via di estinzione da apoptosi senza indurre la crescita dei vasi sanguigni indesiderati o permeabilità. Così, VEGF-B è il primo membro della famiglia VEGF che ha un potente effetto di sopravvivenza/anti-apoptotic, mentre manca un'attività angiogenica generale. Il nostro lavoro così sostiene che la principale funzione di VEGF-B è di agire come una "sopravvivenza", piuttosto che un fattore di "angiogenesi" e implica un potenziale terapeutico di VEGF-B nel trattamento di diversi tipi di vascolare e malattie neurodegenerative.

Effetto Di Sopravvivenza Di PDGF-CC Salva I Neuroni Dall'apoptosi Nel Cervello E Della Retina Regolando La Fosforilazione Della GSK3beta

The Journal of Experimental Medicine. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20231377

Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF-CC) CC è il terzo membro della famiglia PDGF scoperto dopo più di due decenni di studi sui membri originali della famiglia, PDGF-AA e PDGF-BB. La funzione biologica del PDGF-CC rimane in gran parte per essere esplorato. Riportiamo un romanzo trovando che PDGF-CC è un fattore neuroprotettivo potente che agisce modulando la glicogeno sintasi chinasi 3beta attività (GSK3beta). In differenti modelli animali di danno neuronale, come la morte neuronale indotta da axotomy, indotta da neurotossina neuronale indotta da ischemia ictus, lesioni e morte neuronale indotta da 6-hydroxydopamine morbo di Parkinson dopaminergico PDGF-CC della proteina o del gene consegna protetto diversi tipi di neuroni dall'apoptosi nella retina e cervello. D'altra parte, perdita di funzione dosaggi utilizzando topi null PDGF-C, neutralizzando anticorpo o short hairpin RNA ha mostrato che il deficit di PDGF-CC/inibizione esacerbato morte neuronale in diversi tessuti neuronali in vivo. Meccanicistico, ci ha rivelato che l'effetto neuroprotettivo di PDGF-CC è stato ottenuto regolando l'espressione e la fosforilazione GSK3beta. I nostri dati dimostrano che il PDGF-CC è criticamente necessaria per la sopravvivenza neuronale e potenzialmente può essere usato per trattare le malattie neurodegenerative. L'inibizione della via del recettore PDGF-CC-PDGF per diversi scopi clinici deve essere effettuata con cautela per mantenere le normali funzioni neuronali.

Fattore Di Crescita Derivato Dalle Piastrine-DD Targeting Arresti L'angiogenesi Patologica Modulando La Fosforilazione Di Glicogeno Sintasi Chinasi-3beta

The Journal of Biological Chemistry. May, 2010  |  Pubmed ID: 20231273

Fattore di crescita derivato dalle piastrine-DD (PDGF-DD) è un membro della famiglia PDGF recentemente scoperto. Il ruolo di PDGF-DD nella angiogenesi patologica e i meccanismi cellulari e molecolari sottostanti rimangono in gran parte inesplorata. In questo studio, utilizzando diversi modelli animali, abbiamo mostrato che l'espressione PDGF-DD era up-regolato durante l'angiogenesi patologica, e inibizione del PDGF-DD soppressi neovascolarizzazione della coroide e della retina. Abbiamo anche dimostrato un meccanismo romanzo mediando la funzione di PDGF-DD. PDGF-DD indotta glicogeno sintasi chinasi-3beta (GSK3beta) Ser(9) fosforilazione e defosforilazione Tyr(216) in vitro e in vivo, che conduce alla cellula aumentata sopravvivenza. Coerentemente, GSK3beta attività era necessaria per l'effetto antiangiogenetico di targeting PDGF-DD. Inoltre, PDGF-DD regolata l'espressione di GSK3beta e molti altri geni importanti per l'angiogenesi e l'apoptosi. Così, abbiamo identificato PDGF-DD come un gene bersaglio importante per la terapia antiangiogenetica a causa dei suoi effetti pleiotropici sulle cellule vascolari e non vascolari. Inibizione di PDGF-DD può offrire nuove opzioni terapeutiche per il trattamento di malattie neovascolare.

Semaphorin 3E Avvia Antiangiogenetica Segnalazione Attraverso Plexine D1 Regolando Arf6 E R-Ras

Molecular and Cellular Biology. Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20385769

Recenti studi hanno rivelato che una classe III semaphorin, semaphorin 3E (Sema3E), agisce attraverso un singolo passaggio transmembrana recettore, Plexine D1, per fornire uno spunto ripugnante per Plexine D1-esprimendo le cellule endoteliali, fornendo così un sistema di segnalazione altamente conservato ed inerente allo sviluppo regolamentato guidare la crescita dei vasi sanguigni. Mostriamo qui che Sema3E agisce come un potente inibitore dell'angiogenesi adulti e tumore-indotta. Attivazione delle Plexine D1 da Sema3E provoca il rapido smontaggio delle strutture adesive integrina-mediata, inibendo l'adesione delle cellule endoteliali per la matrice extracellulare (ECM) e provocando la retrazione del filopodia nelle cellule endoteliali punta. Sema3E agisce su Plexine D1 per avviare un duplice meccanismo che coinvolgono R-Ras inattivazione e stimolazione Arf6, che possono influenzare lo stato di attivazione delle integrine e il loro traffico intracellulare, rispettivamente. In definitiva, il nostro presente studio fornisce un framework molecolare per antiangiogenesis segnalazione, quindi interferire con una miriade di condizioni patologiche che sono caratterizzati da aberrante aumento nella formazione di neovessel, compreso il cancro.

VEGF-b: Una Cosa Di Bellezza

Cell Research. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20531376

PDGF-CC Blocco Inibisce L'angiogenesi Patologica Agendo Su Bersagli Cellulari E Molecolari Multipli

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20566880

L'importanza di identificare percorsi indipendenti VEGF angiogenesi patologica è sempre più riconosciuto come risultato la farmacoresistenza emergenti alle terapie anti-VEGF. PDGF-CC è il terzo membro della famiglia PDGF scoperto dopo più di due decenni di studi su PDGF-AA e PDGF-BB. La funzione biologica del PDGF-CC e i meccanismi cellulari e molecolari sottostanti rimangono in gran parte inesplorata. Qui, utilizzando diversi modelli animali, relazione che PDGF-CC inibizione di anticorpo neutralizzante, shRNA o eliminazione genetica soppressa neovascolarizzazione della coroide e della retina. Soprattutto, abbiamo rivelato che PDGF-CC targeting ha agito non solo tipi delle cellule più importanti per l'angiogenesi patologica, come il murale vascolare e delle cellule endoteliali, macrofagi, fibroblasti della coroide e cellule epiteliali del pigmento retinico, ma anche l'espressione di altri geni angiogenic importanti, come il PDGF-BB e PDGF recettori. A livello molecolare, abbiamo trovato che PDGF-CC regolati chinasi di glicogeno sintasi (GSK)-3beta fosforilazione ed espressione in vitro e in vivo. Attivazione di GSK3beta alterata angiogenesi indotta da PDGF-CC, e l'inibizione della GSK3beta abolito l'effetto antiangiogenetico del PDGF-CC blocco. Così, abbiamo identificato PDGF-CC come un gene bersaglio importante candidato per la terapia antiangiogenetica e PDGF-CC inibizione può essere di valore terapeutico nel trattamento delle malattie neovascolare.

Nucleotidi Oligo-guanosina Induce Interiorizzazione Di Neuropilin-1 in Cellule Endoteliali Ed Inibisce L'angiogenesi

Blood. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20606164

Interazione ligando con recettori di superficie cellulare cognati spesso promuove l'internalizzazione del recettore, proteggendo le cellule da prolungata o eccessiva segnalazione da ligandi extracellulari. Composti che inducono l'internalizzazione dei recettori superficiali impediscono l'associazione ligando di recettori della superficie cellulare cognati che serve come inibitori. Qui, ci mostra che polyriboguanosine sintetico (poli-G) e oligo-deoxyriboguanosine (oligo G) riducono i livelli endoteliali di superficie neuropilin-1 (NRP1), un recettore condiviso da semaphorin 3A e vascular endothelial growth factor (VEGF), che svolge importanti ruoli nella angiogenesi. Oligo G riduce anche i livelli dei recettori di superficie cellulare scavenger espresso dalle cellule endoteliali (SREC-ho), ma non a livelli di VEGFR-2, VEGFR-1, CD31, gp130 o NRP2. Poli o oligo A, T e C non promuovere NRP1 o SREC-io interiorizzazione. Troviamo che lega oligo G a NRP1 con alta affinità (Kd:1.3 ± 0,16 nM), ponti il dominio extracellulare di NRP1 a quella di SREC-I e induce coordinate interiorizzazione di NRP1 e SREC-io. In vitro, oligo G blocca l'associazione e la funzione di VEGF(165) in cellule endoteliali. In vivo, intravitreal amministrazione di oligo G riduce la neovascolarizzazione coroidale nei topi. Questi risultati dimostrano che oligo sintetico G è un inibitore dell'angiogenesi patologica che riduce i livelli di superficie cellulare e la funzione di NRP1 che agisce come un induttore di interiorizzazione.

Inibizione Mediata Dal Complemento Di Neovascolarizzazione Rivela Un Punto Di Convergenza Tra L'immunità Innata E L'angiogenesi

Blood. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20625009

Oltre il suo ruolo nell'immunità, complemento da intermediario una vasta gamma di funzioni nel contesto di morfogenetica o processi di rimodellamento del tessuto. L'angiogenesi è cruciale durante il rimodellamento dei tessuti nelle patologie multiple; Tuttavia, la conoscenza del regolamento della neovascolarizzazione dai componenti del complemento è scarsa. Qui abbiamo studiato il coinvolgimento del complemento nell'angiogenesi patologica. Sorprendentemente, abbiamo trovato che topi carenti nel componente centrale complemento che C3 visualizzato aumentato neovascolarizzazione nel modello della retinopatia della prematurità (ROP) e nel Matrigel in vivo spina dosaggio. Inoltre, blocco anticorpo-mediata del C5, trattamento con antagonista C5aR, o C5aR deficit nei topi ha portato maggiore retina patologica angiogenesi. Mentre il complemento non influenzano direttamente le funzioni delle cellule endoteliali angiogenesi-correlati, abbiamo trovato che macrofagi mediata l'attività antiangiogenetica di complemento. In particolare, macrofagi stimolati C5a erano polarizzati verso un fenotipo inibitorio dell'angiogenesi, tra cui la secrezione del antiangiogenetica solubile vascular endothelial growth factor receptor-1 up-regolato. Coerentemente, deplezione dei macrofagi in vivo invertito la neovascolarizzazione aumentato associato C3 - o deficit di C5aR. Presi insieme, complemento e in particolare gli assi C5a-C5aR sono potenti inibitori dell'angiogenesi.

Percorsi Angiogenico VEGF-indipendente Indotte Da PDGF-C

Oncotarget. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20871734

VEGF è creduto per essere un regolatore master in angiogenesis patologico e dello sviluppo. Il ruolo di PDGF-C nella angiogenesi, tuttavia, è solo all'inizio di essere rivelato. Noi ed altri abbiamo dimostrato che PDGF-C è un giocatore fondamentale nell'angiogenesi patologica a causa dei suoi effetti pleiotropici su più bersagli cellulari. I percorsi di angiogenesi indotti da PDGF-C sono, in larga misura, VEGF-indipendente. Questi percorsi possono includere, ma non limitato a, l'effetto diretto di PDGF-C su cellule vascolari, l'effetto di PDGF-C su fibroblasti di stroma di tessuto e il suo effetto sui macrofagi. Presi insieme, il angiogenic pleiotropica, versatile e VEGF-independent natura di PDGF-C ha collocato tra i più importanti geni bersaglio per la terapia antiangiogenetica.

Complicata Vita, Complicata VEGF-B

Trends in Molecular Medicine. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22178229

Nessun altro membro della famiglia VEGF (vascular endothelial growth factor) è stato misterioso come VEGF-B. Nonostante il suo nome, VEGF-B difficilmente può essere considerato come un fattore di crescita perché la crescita si verifica abbastanza normalmente nei topi carenti di Vegf-b. Inoltre, VEGF-B è a malapena angiogenic nella maggior parte delle condizioni, anche se ci si aspettava di essere un fattore angiogenico per lungo tempo. In determinate condizioni, VEGF-B ha dimostrato di essere coinvolti nella crescita dei vasi sanguigni. In altre condizioni, tuttavia, VEGF-B può agire per inibire l'angiogenesi e la crescita tumorale. Dato questi risultati contraddittori, la funzione biologica del VEGF-B appare enigmatica. In questa recensione, abbiamo riassumere i recenti progressi nella biologia VEGF-B e discutere i suoi molteplici ruoli, i meccanismi sottostanti e le potenziali implicazioni terapeutiche.

Targeting Della Molecola Di Adesione Giunzionale-C (C-JAM) Inibisce La Neovascolarizzazione Coroidale Sperimentale

Investigative Ophthalmology & Visual Science. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22323465

Scopo: per identificare l'espressione della molecola di adesione giunzionale-C (JAM-C) nella neovascolarizzazione coroidale (CNV) e valutare l'effetto di JAM-C targeting sulla formazione di CNV e sulle funzioni cellulari rilevanti per CNV in vitro, come la trasmigrazione dei macrofagi, epitelio (hRPE) cella migrazione e monostrato RPE permeabilità del pigmento della retina umana.Metodi: JAM-C espressione in CNV è stata analizzata da PCR in tempo reale, immunoblot e colorazione di immunofluorescenza. Zona CNV e perdite dei vasi sanguigni sono stati quantificati utilizzando isolectin B4 colorazione e fluoresceina angiografia, rispettivamente, una settimana dopo il trattamento laser. L'infiltrazione dei macrofagi all'interno dell'area CNV è stata misurata mediante immunofluorescenza e trasmigrazione attraverso monostrato che RPE è stato analizzato usando un dosaggio di migrazione transepiteliale. Dopo la trasfezione di shRNA JAM-C, migrazione di cellule RPE umana è stato quantificato utilizzando un dosaggio transwell e permeabilità RPE monostrato è stata determinata misurando i movimenti apicale a basolaterale di fluorescina di sodio.Risultati: JAM-C espressione era sovraregolati durante la formazione del CNV dopo trattamento laser in modo tempo-dipendente. Tuttavia, nessun cambiamento nell'espressione di C-JAM è stato trovato nella retina fino a 14 giorni dopo il trattamento laser. JAM-C targeting da iniezione intravitreal di chimera JAM-C Fc inibito CNV, infiltrazione di perdite e dei macrofagi dei vasi sanguigni. Chimera JAM-C Fc inibito basolaterale-apicale trasmigrazione attraverso uno strato monomolecolare di hRPE dei macrofagi da pazienti con DMLE umidi in vitro. Inoltre, mediata da shRNA JAM-C atterramento inibito migrazione cellulare hRPE e hRPE permeabilità.Conclusioni: JAM-blocco C può rivelarsi utile per la soppressione di CNV inibendo la trasmigrazione dei macrofagi, migrazione delle cellule RPE e malfunzionamento del monostrato RPE barriera.