Summary
Aneurismal subarachnoid blødning (SAH) blødning, der forekommer i det subarachnoide rum, når en aneurisme brister. Mens sygelighed og dødelighed af denne begivenhed har været på en tilbagegang på grund af forbedrede behandlingsmetoder, at risikoen for vasospasme efter subarachnoid blødning fortsætter med at være det samme som det var flere år siden. Vigtigheden af at etablere en omfattende og reproducerbar dyremodel til at identificere initierende begivenheder af cerebral vasospasme har været genstand for forskning siden den første brug af rotter i en eksperimentel vasospasme model i 1979 af Barry
Abstract
Formål: At karakterisere og etablere en reproducerbar model, der demonstrerer forsinket cerebral vasospasme efter aneurysmal subarachnoid blødning (SAH) hos rotter med henblik på at identificere de initierende hændelser, patofysiologiske forandringer og potentielle mål for behandling.
Metoder: Otteogtyve Sprague-Dawley-rotter (250-300 g) blev arbitrært tildelt en af to grupper - SAH eller saltvandskontrol. Rotte subarachnoid blødning i SAH-gruppen (n = 15) blev induceret ved dobbelt injektion af autologt blod, 48 timer fra hinanden, ind i cisterna magna. Tilsvarende normalt saltvand (n = 13) blev injiceret i cisterna magna af saltvand kontrolgruppe. Rotter blev aflivet på dag fem efter den anden blod injektion og hjernerne blev bevaret til histologisk analyse. Graden af vasospasme blev målt ved anvendelse dele af basilararterien, ved at måle den indre luminale tværsnitsareal med NIH Image-J software. Betydningen blevtestet ved hjælp af Tukey / Kramer 's statistiske analyser.
Resultater: Efter analyse af histologiske snit blev basilararterien luminal tværsnitsareal mindre i SAH end i saline group, i overensstemmelse med cerebral vasospasme i den førstnævnte gruppe. I SAH gruppen var basilararterien indre område (0,056 gm ± 3) betydeligt mindre fra vasospasmer fem dage efter den anden blod injektion (syv dage efter den initiale blod injektion), sammenlignet med saltvand kontrolgruppe med indre område (0,069 ± 3, p = 0,004). Der var ingen dødsfald fra cerebral vasospasme.
Konklusion: rotte double SAH model fremkalder en mild, levedygtige, basilararterien vasospasme, der kan anvendes til undersøgelse af de patofysiologiske mekanismer i cerebral vasospasme i en lille dyremodel. En lav og acceptabel dødelighed er et vigtigt kriterium at være opfyldt for en ideel SAH dyremodel, så de mekanismer vasospasmer kan være elucidated 7, 8. Yderligere ændringer af modellen kan gøres for at justere for øget sværhedsgrad af vasospasme og neurologiske eksamener.
Protocol
1. Rotte Surgery for SAH Emne injiceret med 0,15 ml Autolog arterieblod
- Rotten bedøves med 0,1 mg / kg af ketamin / xylazin gnaver cocktail og fik lov at sidde i 5 minutter.
- Passende bedøvelse bekræftes af reduktion i bagbenet refleks.
- Ved hjælp af en elektronisk shaver en hals at snuse område af hår rundt om sub-occipital regionen er barberet.
- Dyret anbringes i rygleje på operationsdagen bordet og halen er penslet med betadin at sikre en steril indsnit.
- En lige 1 cm midtlinjeincision er taget på den ventrale del af halen
- Dissektion forlænges indtil halearterien er identificeret og isoleret.
- Med en steril 26-gauge kateter er halearterien kanyle og 0,15 ml af arterielt blod trækkes op i en sprøjte.
- En steril gaze vikles omkring såret for at sikre hæmostase før påføring af vetbond at forsegle indsnittet.
- THan rotte drejes tilbøjelige på bordet og det barberede område over sub-occipital regionen er penslet med betadin.
- Ved hjælp af en lodret midtlinjeincision får adgang til den Cisterna magna.
- Når de er identificeret en 25 gauge nål er indsat i cisterna magna og 0,15 ml CSF trækkes op i en sprøjte for at undgå forøget intrakranielt tryk med injektion af autologt blod volumen.
- Nu er 0,15 ml blod blev ekstraheret fra halearterien injiceret langsomt ind i cisterna magna.
- Nålen efterlades på plads i 30 sekunder for at sikre størkning i det subarachnoide rum og derefter forsigtigt trukket tilbage.
- Hæmostase sikres og incisionen lukkes ved hjælp af en hæftning enhed.
- Dyret er nu placeret liggende på en opvarmning overflade med en 20 ° hoved ned position i 20 minutter for at tillade blod at stivne i cisterner omkring basilar arterie.
- Trin 1,1-1,15 gentages under den anden operation 48 timer fra hinanden.
2. Rotte Surgery for SAH Emne injiceret med 0,15 ml Saline
- Rotten bedøves med 0,1 mg / kg af ketamin / xylazin gnaver cocktail og fik lov at sidde i 5 minutter.
- Passende bedøvelse bekræftes af reduktion i bagbenet refleks.
- Ved hjælp af en elektronisk shaver en hals at snuse område af hår rundt om sub-occipital regionen er barberet.
- Dyret anbringes i rygleje på operationsdagen bordet og halen er penslet med betadin at sikre en steril indsnit.
- En lige 1 cm midtlinjeincision er taget på den ventrale del af halen
- Dissektion forlænges indtil halearterien er identificeret og isoleret.
- Med en steril 26-gauge kateter er halearterien kanyle og 0,15 ml af arterielt blod trækkes op i en sprøjte.
- En steril gaze vikles omkring såret for at sikre hæmostase før påføring af vetbond at forsegle indsnittet.
- RAt er slået tilbøjelige på bordet og det barberede område over den sub-occipital regionen er malet med betadin.
- Ved hjælp af en lodret midtlinjeincision får adgang til den Cisterna magna.
- Når de er identificeret en 25 gauge nål er indsat i cisterna magna og 0,15 ml CSF trækkes op i en sprøjte og prøven opbevares.
- Nu er 0,15 ml normalt saltvand (37 ° C) injiceres langsomt i cisterna magna.
- Nålen efterlades på plads i 30 sekunder og omhyggeligt trukket tilbage.
- Hæmostase sikres og incisionen lukkes ved hjælp af en hæftning enhed.
- Dyret er nu placeret liggende på en opvarmning overflade med en 20 ° hoved ned position i 20 min.
- Trin 2,1-2,15 gentages under den anden operation 48 timer fra hinanden.
3. Rat Sacrifice
- På dag 5 efter den anden operation blev rotterne aflivet ved kardiel perfusion.
- Rotten får en fatal dosis (00,2 ml / kg) af Fatal Plus (VorTech Pharmaceuticals Ltd., Dearborn, MI)
- Med en lodret midtlinjeincision, er bughulen nærmede og bughinden åbnes.
- En forreste torakotomi udføres, og hjertet blotlægges.
- Under anvendelse af en 26-gauge kateter forbundet til en phosphatpufferopløsning (PBS, pH 7,4 og ved 37 °) dyret er tømt for blod og derefter perfunderet med 4% paraformaldehyd.
- Efter sikring af tilstrækkelig perfusion er perfusion stoppes og rotte bringes hen til dekapitering tabellen.
- Efter halshugning, er en knogle rongeur anvendes til at fjerne kraniet til hjernen fjernes.
- Hjernen og hjernestammen er omhyggeligt ekstraheret fra kranielle deformiteter og anbringes i en 4% paraformaldehyd-opløsning og opbevaret ved 4 ° C i 48 timer.
4. Oprettelse af sektioner til Vurdere Vasospasme
- Rottehjernen, som nu er nedsænket i 30% saccharose i 4 dage bringes til the kryostat til sektionering.
- Når kryobeskyttet, 12 pM sektioner er oprettet ved hjælp af kryostaten med Anterior Inferior Cerebellær arterie (AICA) som udgangspunkt for at sikre inter-emne konsistens.
- 20 sektioner er oprettet for hvert dyr, der ender ved Superior Cerebellær arterie (SCA).
- Snittene anbringes på et objektglas og vurderet for vasospasme ved hjælp af histologisk metode
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Inden protokollerne der er beskrevet ovenfor, er der adskillige trin, som vi mener kræve en bedre karakterisering af modellen end det tidligere er blevet beskrevet i litteraturen. Her fokuserer vi på de skridt, som er nødvendige for at opnå en reproducerbar lav dødelighed cerebral vasospasme lille dyremodel og undgå potentielle faldgruber forbundet med denne model, hvis det ikke gøres korrekt.
1. Autologt blod Draw fra halearterien:
Omhyggelig placering af angiokateter i halearterien er det vigtigt første trin i modellen. Fig-1 viser placeringen af et 26 gauge kateter i halearterien af rotten. Det er en god placering med minimal traume og blodtab. Korrekt placering af angiokateter kan bekræftes ved god blod tilbage.
2. Injektion af autologt blod i Cisterna Magna:
Deep dissektion af tHan suboccipital region er udført frem til atlanto-occipitale membran visualiseres som et skinnende hvidt membran (Figur-2). Den cisterna magna er adgang via en punktering gennem membranen med en 25-gauge nål. Efter tilbagetrækning af nålen, sammenlægning af blod bør bemærkes, at sikre en tilstrækkelig volumen af autologt blod bliver inden for subaraknoidal rum Cisterna magna. Overdreven ophobning af blod på ydersiden aspekt af den atlanto-occipitale membran er uønsket, fordi vores model anvender forholdsvis lille mængde (0,15 ml) af autologt blod sammenlignet med eksisterende modeller og pooling kan medføre ineffektive mængder blod i det subaraknoidale rum. Større mængder af blod ofte resulterede i respirationssvigt formentlig fra forhøjet intrakranielt tryk og blodprodukter kort efter injektionen. Opsamling af blod omkring arterierne i det subarachnoide rum er en af flere mulige metoder til at iværksætte eksperimentel vasospasme 8
3. Prøve
Figur-3 viser et hjernestammen prøve hentet fra en rotte uden (Figur-3A) og med (figur-3B) subarachnoid blødning. Bemærk opsamling af blod i det subarachnoide rum omkring basilararterien i fig-3B. Dette repræsenterer en tilstrækkelig mængde blod til at inducere vasospasme af basilararterien. Pilene i fig-3A og figur 3B-definerer omfanget af den basilar arterie (BA). Sektioner (12 um) tages fra længden af BA strækker sig fra AICA til SCA.
4. Histologiske afsnit
Tyve snit blev analyseret for hver basilararterien prøve i den SAH og saltvandskontrolgrupper (figur-4). Den interne luminale tværsnitsareal af basilararterien var mindre, og der var signifikant korrugering af den interne elastiske lamina antyder vasospasme, i SAH gruppe (figur-4A). Basilar arterie fra saltvand kontrolgruppe var større i areal og ikke har en korrugeret indre elastiske lamina (fig.-4B). En kvantificering af graden af reduktion i området mellem de to grupper kan ses i figur 5. Disse undersøgelser bekræfter, at denne SAH model ikke producerer cerebral vasospasme, der kan vurderes ved hjælp af histologiske metoder. Luminale tværsnitsareal blev anvendt til at bestemme vasospasme fordi vævsbehandling lejlighedsvis resulterer i amorfe tværsnit af de fartøjer, hvilket gør det vanskeligt at bestemme en passende diameter til at måle og bruge til dataanalyse. Alle målinger blev udført under anvendelse af NIH Image-J software. I SAH gruppe, er den basilararterienA (= 0,056 um ± 3) var væsentligt mindre end den saltvand kontrolgruppe (intern = 0,069 um ± 3, p = 0,004) som følge af vasospasmer. Signifikans blev testet under anvendelse af Tukey / Kramer 's statistisk analyse. Tabel 1 illustrerer disse værdier med beregnede standardafvigelser og standard errors for begge grupper.
Fig. 1. Insertion af et 26 gauge kateter er indsat i halearterien.
Figur 2. Fremkomst af atlanto-occipitale membran (pil) i rotten.
Figur 3. Ventrale overflade af rotte brainstem en basilar arterie (pile) med (A) og uden (B), SAH.
Figur 4. Histologiske snit viser basilararterien i SAH (A) og saltvandskontrol (B) grupper. Bemærk, at den luminale tværsnitsareal af basilararterien er mindre og den indre elastiske lamina er korrugeret (pil) i SAH-gruppen, såvel overensstemmelse med vasospasmer.
Figur 5. Sammenligning af basilararterien luminale tværsnitsarealet mellem subaraknoidal blødning, og saltvand kontrolgrupper.
| Tæl | Mean (Luminal tværsnitsareal) | Std. Dev. | Std. Err. | |
| SAH | 15 | 0,056 mm | 0,01 | 0,003 |
| Saline | 13 | 0,069 mm | 0,012 | 0,003 |
Tabel 1. Beregnet gennemsnit og standardafvigelser af SAH og salien kontrolgrupper.
| Forfattere | 2. SAH | Kilde | Injicerede volumen (1 st / 2 nd) | Sacrifice (post 2 nd SAH) | Analysemetoder | Dødelighed |
| Ryba et al. (1999) | 48 | Arteriel | 0.1/0.1 ml | Dag 5 | EM | 25% |
| Suzuki et al. (1999) | 48 | Arterial | 0.3/0.3 ml | Dag 5 | Angiografi | Ukendt |
| Sato et al. (2002) | 48 | Arteriel | 0.35/0.35 ml | Dag 5 | Histologi | 20% |
| Aladag et al. (2003) | 48 | Venøs | 0.3/0.3 ml | Dag 4 | Histologi | 18% |
| Vatter et al. (2006) | 24 | Arteriel | 0.2/0.2 ml | Dag 3 | Angiografi, MRI | 47% |
| Lee et al. (2008) | 24 | Arteriel | 0.3/0.2ml (n = 15) 0.2/0.1 ml (n = 54) | Dage 1/3/4/7/9 * | Histologi | 40% (n = 15) 1,5% (n = 54) |
| * Rotter blev differentielt aflivet dag 1 (n = 7), dag 3 (n = 7), Dag 5 (n = 7), Day 7 (n = 7), Day 9 (n = 7) et al. (2008) | ||||||
Tabel 2. Resumé af de offentliggjorte dobbelte subarachnoid blødning rottemodeller.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Primater, der har en mere ens genetiske sammensætning og anatomiske træk til det menneskelige, mere nøje efterligner begivenhederne i forsinket cerebral vasospasme og kan lettere gennemgå ikke-invasiv billeddannelse (MRI og angiografi) at overvåge arterielle ændringer, end gnavere 8. Men primatmodeller er omkostningseffektive uoverkommelige og forbundet med mere komplekse pleje og etiske spørgsmål, end små dyremodeller. Små dyr, SAH-modeller, der er udviklet tidligere har fokuseret på tre metoder til fremkaldelse af SAH: 1) Endovaskulær arteriel perforering af en intrakraniel arterie tillade blodet at slippe ud i det subarachnoide rum og opsamles omkring den skadede arterie, 2) Kirurgisk eksponering af en arterie og lokale autolog koagel injektion, 3) Direkte injektion af blod (autolog eller donor) i det subaraknoidale rum 8. Hver model har sine egne fortjenester og ulemper. For eksempel bedst den endovaskulære perforering model efterligner begivenhederne i en aneurysm briste men er forbundet med en meget høj dødelighed og tidlig vasospasme, mens den kirurgiske metode er kunstig og ikke efterligner begivenhederne i den typiske menneskelige præsentation af aneurysmal SAH. Den direkte indsprøjtning model, som vi beskriver her har en lavere dødelighed end den endovaskulære perforation model og mere nøje efterligner den menneskelige SAH tilstand end en åben kirurgisk model. Selvom lignende modeller er blevet beskrevet tidligere, havde vi en stor indlæringskurve med SAH model udvikling, fordi de potentielle komplikationer fra nuancerne i modellen, ikke var godt beskrevet overalt tidligere. Det var vores hensigt at bedre at definere disse potentielle fælder så fremtidige efterforskere lettere kunne bruge denne reproducerbar SAH model.
Mens vi foreslå en enkel og omkostningseffektiv model til at studere virkningerne af forsinket vasospasme, er det ikke uden begrænsninger. Skyldes evnen for rotter til hurtigt at fjerne blod fra det subaraknoidale rum,og de anatomiske forskelle i det cerebrale arterier selv, er rotter betragtes som en dårlig model til undersøgelse af forsinket subarachnoid blødning 6, 8. Der er et par kritiske skridt, der ville påvirke resultatet af modellen. Dosis af ketamin / xylazin cocktail bør ikke overstige 0,1 ml / kg for at sikre tilstrækkelig anæstesi. Enhver mængde af sammenlægning af blod efter injektion i Cisterna magna bør bemærkes og dokumenteres som vi har bemærket, at pooling af blod fører til en mindre grad af vasospasme 9, 13, 15. Andre undersøgelser har vist, at sekunder injektioner af blod 24 timer fra hinanden kan inducere en større grad af vasospasme 6, efter vores mening ville ikke efterligne tidsforløbet af vasospasme hos mennesker, hvor vasospasme sjældent forekommer før dag tre efter SAH. For at nærmere efterligne dette tidsforløb vi gjort den anden injektion af blod 48 timer efter den første injektion.
Potentielle ændringer af den model, vi describe indbefatter indsprøjtning større mængder blod i det subarachnoide rum, ændre kilde af blod, ændre tidsforløbet for den anden injektion, og at ofre længere ud end fem dage efter den anden blod injektion. Sådanne variationer i tidligere modeller kan findes ovenfor i tabel 2.. I løbet af vores model udvikling, brugte vi både enkelt og dobbelt injektion modeller, ændrede tiden mellem injektioner med den dobbelte SAH model, afprøvet forskellige mængder af blod, afprøvet virkningen af hæmolyserede blod, forsøgte venøs versus arteriel og autolog versus donorblod injektioner. Hver af disse ændringer føre til komplikationer, der resulterede i en ubrugelig model til test af forsinket vasospasmer. Modellen beskrevet ovenfor stadighed produceres en lav dødelighed basilararterien SAH lille dyremodel for forsinket cerebral vasospasme (CV) 6, 7, 11, 13, 15.
Lav dødelighed mulighed for en mere grundig forståelse af endæk mekanisme af cerebral vasospasme 13. Bederson et al. 1 har brugt den endovaskulære perforering model, rapportering en dødelighed på 50% inden for 24 timer af observation. Veelken et al. 16 med deres endovaskulær glødetråd ICA perforering model beskrev en dødelighed på 100% i normal perfusion gruppe inden 3 timer af proceduren. Den endovaskulære perforering model udført af Lee et al. 7 viste en signifikant grad af vasospasme (BA diameter 230 um ± 70) i forhold til den dobbelte blødning model i samme undersøgelse (BA diameter 320 gm ± 36), og dødeligheden for perforering model blev rapporteret til at være 44%. Den femdobling i glutamatniveauer, samt stigninger i laktat og gratis fedtsyrer koncentrationer er nogle af de skadelige metaboliske effekter set et par minutter efter induktion af SAH, der bidrager til den øgede dødelighed i perforeringen model 10. Denre er tilstrækkelige beviser til støtte for denne perforeringen model skal yderligere finpudsning for at kontrollere de høje dødelighed.
Dødeligheden ved hjælp af dobbelt-SAH model varierer meget afhængigt af mængden af blod indsprøjtede og hastigheden af injektionen. Vi fandt, at større mængder af blod og hurtigere injektionsrater, alle føre til respirationsstop og ofte død under eller umiddelbart efter blod injektion. Under model udvikling, varierede dødeligheden fra 1,5% til 47% med blodvolumen er den vigtigste faktor, som påvirker dødeligheden. Med perfektion af den nuværende model, vi beskriver her, rapporterer vi ingen dødelighed. Der er flere værktøjer til rådighed til at identificere og vurdere graden af CV, histologi, elektronmikroskopi, angiografi, og MRI 5, 6, 11, 12, 15. I vores model, blev der ikke gjort forsøg på at benytte andre metoder, bortset fra histologi.
I jagten på en bedre forståelse afunderliggende patofysiologi forsinket CV i rottemodeller, kan man foretage et utal af fremtidige applikationer som en forlængelse af vores model. Det væsentlige mål er at udvikle midler, der med held kunne forebygge og behandle CV hos mennesker. For at kunne gøre dette må man forstå de komplekse samspil og multifaktoriel processer, der initierer og opretholder CV hos mennesker 17. Med etableringen af et egnet overleves SAH rotte model, kan efterforskerne fokusere på de kort-og langsigtede mekanismer for cerebral vasospasme og undgå modstridende data er typiske for sekundær iskæmisk skade i rotte neuroner 2, 4, 8. Vi mener, at SAH modellen beskrevet her vil være en gavnlig undersøgende redskab til forståelse af de processer, der initierer og opretholder CV.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Vi har intet at videregive vedrørende denne undersøgelse.
Acknowledgments
Vi vil gerne anerkende den indsats dr Mary-Lou Vallano, Institut for Neurovidenskab og Fysiologi, for hendes værdifulde input i skrive op for dette håndskrift.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Male SD rats (250-300 g) | Taconic | SD-M | |
| 26 G Catheters | Webster | 8416683 | |
| 25 G Needles | Buffalo | 305122 | |
| 1 cc Syringes | Central stores | 54245 | |
| Ketamine/Xylazine cocktail | Animal Care (SUNY)* | - | |
| Betadine | Central stores | 51458 | |
| Sucrose | Sigma | S9378-1kg | |
| Paraformaldehyde | Sigma | P6148-500G | |
| Phosphate buffer solution | Fisher | BP-399-4 | |
| Surgical Table | Harvard | PY2 72-2590 | |
| OCT Compound (cryoprotection) | VWR | 25608-930 | |
| Superfrost Slides | Fisher | 12-550-15 | |
* Synthesized at Department of Laboratory Animal Care, SUNY Upstate Medical University. Add 1 cc [100 mg/ml] of Xylazine to 10 ml [100 mg/ml] of Ketamine. |
|||
References
- Bederson, J. B., Germano, I. M., Guarino, L. Cortical blood flow and cerebral perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid hemorrhage in the rat. Stroke. 26, 1086-1091 (1995).
- Cheng, G., Wei, L., Zhi-Dan, S., Shi-Guang, Z., Xiang-Zhen, L. Atorvastatin ameliorates cerebral vasospasm and early brain injury after subarachnoid hemorrhage and inhibits caspase-dependent apoptosis pathway. BMC Neurosci. 10, 7-17 (2009).
- Jackowski, A., Crockard, A., Burnstock, G., Russell, R. R., Kristek, F. The time course of intracranial pathophysiological changes following experimental subarachnoid hemorrhage in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 10, 835-849 (1990).
- Kaoutzanis, M., Yokota, M., Sibilia, R., Peterson, J. W. Neurologic evaluation in a canine model of single and double subarachnoid hemorrhage. J. Neurosci. Methods. 50, 301-307 (1993).
- Karaoglan, A., Akdemir, O., Barut, S., Kokturk, S., Uzun, H., Tasyurekli, M., Colak, A. The effects of resveratrol on vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. Surg. Neurol. 70, 337-343 (2008).
- Lee, J. Y., Huang, D. L., Keep, R., Sagher, O. Characterization of an improved double hemorrhage rat model for the study of delayed cerebral vasospasm. J. Neurosci. Methods. 168, 358-366 (2008).
- Lee, J. Y., Sagher, O., Keep, R., Hua, Y., Xi, G. Comparison of experimental rat models of early brain injury after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 65 (2), 331-343 (2009).
- Megyesi, J. F., Vollrath, B., Cook, D. A., Findlay, J. M. In vivo animal models of cerebral vasospasm: a review. Neurosurgery. 46, 448-460 (2000).
- Prunell, G. F., Mathiesen, T., Diemer, N. H., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Subarachnoid blood volume, mortality rate, neuronal death, cerebral blood flow, and perfusion pressure in three different rat models. Neurosurgery. 52, 165-176 (2003).
- Prunell, G. F., Mathiesen, T., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Cerebral blood flow and brain metabolism during the acute phase in three different models in the rat. Neurosurgery. 54, 426-436 (2004).
- Ryba, M. S., Gordon-Krajcer, W., Walski, M., Chalimoniuk, M., Chrapusta, S. J. Hydroxylamine attenuates the effects of simulated subarachnoid hemorrhage: implication for the role of oxidative stress in cerebral vasospasm. Neurol. Res. 31, 195-199 (1999).
- Satoh, M., Parent, A. D., Zhang, J. H. Inhibitory effect with antisense mitogen-activated protein kinase oligodeoxynucleotide against cerebral vasospasm in rats. Stroke. 33, 775-781 (2002).
- Suzuki, H., Kanamaru, K., Tsunoda, H., Inada, H., Kuroki, M., Sun, H., Waga, S., Tanaka, T. Heme oxygenase-1 gene induction as an intrinsic regulation against delayed cerebral vasospasm in rats. J. Clin. Invest. 104, 59-66 (1999).
- Swift, D. M., Solomon, R. A. Subarachnoid hemorrhage fails to produce vasculopathy or chronic blood flow changes in rats. Stroke. 19, 878-882 (1988).
- Vatter, H., Weidauer, S., Konczalla, J., Dettmann, E., Zimmermann, M., Raabe, A., Preibisch, C., Zanella, F., Seifert, V. Time course in the development of cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage: clinical and neuroradiological assessment of the rat double hemorrhage model. Neurosurgery. 58, 1190-1197 (2006).
- Veelken, J. A., Laing, R. J., Jakubowski, J. The Sheffield model of subarachnoid hemorrhage in rats. Stroke. 26, 1279-1283 (1995).
- Zubkov, A. Y., Nanda, A., Zhang, J. H. Signal transduction pathways in cerebral vasospasm. Pathophysiology. 9, 47-61 (2003).
