Summary
Atrofia dissociata dei muscoli intrinseci della mano, definita la mano divisa, sembra essere una caratteristica specifica della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Di conseguenza, un test neurodiagnostic romanzo, definito l'indice di divisione mano, è stato sviluppato per quantificare il fenomeno clinico della mano divisa, che la differenzia ALS da disturbi mimici.
Abstract
Il fenomeno di divisione mano si riferisce a sprecare predominante della tenari muscoli ed è una caratteristica precoce e specifico della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Un indice romanzo diviso mano (SI) è stato sviluppato per quantificare il fenomeno di divisione mano, e la sua utilità diagnostica è stata valutata in pazienti con SLA. L'indice di spaccatura mano è stata ottiene dividendo il prodotto del potenziale d'azione muscolare composto (CMAP) Ampiezza registrato il brevis del pollice e del primo dorsali muscoli interossei dal ampiezza CMAP registrato il rapitore muscolo del mignolo. Al fine di valutare l'utilità diagnostica dell'indice divisione mano, pazienti affetti da SLA sono stati valutati in modo prospettico ei loro risultati sono stati confrontati con pazienti con disturbi neuromuscolari. L'indice di spaccatura mano era significativamente ridotta nella SLA rispetto ai pazienti con disturbi neuromuscolari (P <0,0001). Arto-insorgenza pazienti con SLA hanno mostrato la maggiore riduzione dell'indice di divisione mano, e un valoredi 5,2 o meno differenziati in modo affidabile la SLA da altre malattie neuromuscolari. Di conseguenza, l'indice di divisione mano sembra essere un biomarker diagnostico romanzo per ALS, facilitando forse una diagnosi precoce.
Introduction
La mano divisa, si riferisce ad atrofia preferenziale del gruppo complesso tenare dei muscoli intrinseci della mano [adduttore breve del pollice (APB) e il primo interosseo dorsale (FDI)], con relativa conservazione dei muscoli ipotenar, ed è una caratteristica clinica specifica e precoce di amiotrofica sclerosi laterale (ALS) 1-4. La constatazione che il segno di divisione mano è specifico per la SLA, suggerisce un ruolo potenziale per il segno di divisione mano come un biomarcatore diagnostico in ALS 3.
Quantificazione del segno di divisione mano, attraverso lo sviluppo di un nuovo biomarcatore neurofisiologico, può inoltre aiuti nella SLA diagnosi. In particolare, l'indice di divisione mano (SI), che quantifica il fenomeno di divisione mano, è ottenuto moltiplicando il composto potenziale d'azione muscolare (CMAP) Ampiezza registrati sui muscoli complessi tenare (APB e gli IDE), e dividendo il prodotto per l'ampiezza CMAP registrato nel ipmuscoli othenar (vale a dire il mignolo rapitore, ADM) 5.
La diagnosi di SLA si basa in gran parte su criteri basati clinicamente che comprende una combinazione di superiore e inferiore del motoneurone firma 6. Tali criteri, tuttavia, sono stati considerati insensibile soprattutto nello stabilire una diagnosi di SLA nelle prime fasi del processo patologico 7-10. Una recente modifica dei criteri diagnostici sono stati sviluppati 11, e sebbene questi criteri sembrano aumentare la sensibilità diagnostica 12-16, la sensibilità aumento sembra limitata a bulbare insorgenza ALS pazienti 15.
In assenza di un test patognomonico, la diagnosi di SLA può ritardare significativamente 8. In definitiva, l'istituzione di terapie neuroprotettive e il reclutamento negli studi clinici può essere ritardato, forse al di là del periodo critico finestra terapeutica 9, 17. Di conseguenza, lautilità diagnostica del SI è stato valutato in modo prospettico nei pazienti con SLA sporadica.
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Protocol
1. Preparazione del paziente
- Reclutare i pazienti prospetticamente e consecutivamente. Nota: Il seguente protocollo è approvato dalle Sydney West Area Health Service Research comitati etici umani. Il consenso informato è stato fornito da tutti i pazienti. I pazienti sono stati reclutati prospetticamente e consecutivamente dalla clinica ALS / neuromuscolare a Westmead Hospital.
- Determinare l'idoneità dei pazienti con SLA per i test. Escludere i pazienti che non sono diagnosticati con SLA o un disturbo neuromuscolare.
- Escludere pazienti con neuropatia focale coesistente, neuropatia mediano al polso o neuropatia ulnare al gomito.
- Escludere pazienti con neuropatia generalizzata, come polineuropatia diabetica.
- Ampiamente indagare e clinicamente i pazienti di follow-up per confermare la diagnosi di SLA o di disturbi neuromuscolari imitare.
- Assicurarsi che il consenso informato è fornito da tutti i pazienti, compresi SLA e pazienti con disturbi neuromuscolari imitare, per all le procedure neurofisiologici.
2. La valutazione clinica
- Determinare la stadiazione clinica di tutti i pazienti affetti da SLA mediante la Sclerosi Laterale Amiotrofica Valutazione Funzionale Scale-Revised (ALSFRS-R), punteggio 18.
- Determinare il tasso di progressione della malattia in tutti i pazienti ALS secondo la formula riportata in precedenza;
(48-ALSFRS-R) / durata dei sintomi) 19. - Determinare la forza muscolare in tutti i pazienti che usano scala del Medical Research Council (MRC), valutazione 20. Sviluppare un punteggio totale MRC comprendente arto superiore (abduzione della spalla, del gomito in flessione, estensione del gomito, del polso flessione dorsale, dito rapimento, sequestro pollice, punteggio totale 60) e degli arti inferiori (flessione dell'anca, estensione del ginocchio, flessione dorsale della tibiotarsica, punteggio totale 30) gruppi muscolari . Il punteggio totale MRC deve essere 90 se la forza muscolare è normale.
- Determinare il sito di insorgenza della malattia, definita come bulbare o degli arti, in tutte le SLApazienti.
3. La valutazione neurofisiologica
- Intraprendere studi di conduzione dei nervi motori sulla mediana e nervi ulnare con un potenziale di azione muscolare composto (CMAP) le risposte registrate dal rapitore breve del pollice (APB), primo interosseo dorsale (FDI) e cifre Minimi rapitore (ADM) muscoli.
- Preparare i siti stimolante al polso, pulendo la superficie della pelle con un gel abrasivo per ridurre la resistenza della pelle, seguito dall'applicazione di un alcool pulire. Impostare la corrente di stimolazione al 20% sopra l'intensità necessaria per produrre una risposta massima CMAP (corrente sovramassimale).
- Assicurarsi che il sito di stimolazione selezionata presenta la soglia più bassa per la stimolazione tale che la conduzione volume è evitata.
- Preparare sito di registrazione sopra ciascun muscolo pulendo la superficie della pelle con un gel abrasivo per ridurre la resistenza della pelle, seguito dall'applicazione di un alcool pulire.
- Registrare le dimensioni del motore Acti compostosul potenziale (CMAP) dalle APB, ADM, e gli IDE muscoli. Le risposte devono essere registrati da 10 millimetri elettrodi disco d'oro posizionate in un accordo di pancia tendine sopra ogni muscolo. In particolare, posizionare l'elettrodo attivo sul punto medio della rispettiva muscolare garantire un negativo decollo della risposta CMAP, mentre elettrodo di riferimento per essere posizionato sopra la base del pollice (APB e registrazioni IDE CMAP) e base di cifre 5 (per ADM registrazioni CMAP).
- Impostare la distanza tra il catodo e l'elettrodo stimolante attivo per APB e ADM dell'atto motorio composto potenziali risposte a 5 cm e la distanza dal FDI a 8 cm.
- Posizionare la piastra di terra neutra elettrobisturi sul dorso della mano, tra stimolante e G1 elettrodo con gel conduttivo per ridurre artefatti. Prima dell'applicazione della terra neutro preparare il sito pulendo la superficie della pelle con un gel abrasivo per ridurre la resistenza della pelle, seguito dall'applicazione di un alcool pulire.
- Assicurarsi che le impostazioni del filtro sono compresi tra 3 Hz (filtro a bassa frequenza) e 10 KHz (filtro ad alta frequenza).
- Assicurarsi che la velocità di scansione è impostato su 20 msec, o 2 msec / divisione.
- Assicurarsi che la sensibilità per le risposte CMAP registrazione è impostato su 5 mV.
- Controllo temperatura al sito di stimolazione durante lo studio e assicurarsi che la temperatura arto viene mantenuta a 32 ° C.
4. Analisi e interpretazione
- Misura di base-picco ampiezze CMAP (mV) sui muscoli APB, FDI e ADM nei pazienti affetti da SLA e le malattie neuromuscolari comandi mimici.
- Calcolare l'indice di divisione mano (Figura 1) moltiplicando l'ampiezza CMAP registrata sui muscoli APB e gli IDE, e dividendo il prodotto per l'ampiezza CMAP registrato sopra il muscolo ADM, come segue:
SI = APB CMAP * FDI CMAP
_________________________
& #160; ADM CMAP - Determinare l'utilità diagnostica dell'indice mano divisa confrontando i valori SI tra i pazienti affetti da SLA e di disordine mimici controlli patologici neuromuscolari secondo gli standard di rendicontazione di accuratezza diagnostica (STARD) criteri.
- Determinare ottimali valori di cutoff diagnostici per l'indice di divisione mano utilizzando il ricevitore operativo caratteristico (ROC) curve. Derive curva ROC tracciando la sensibilità (asse y) e 1-specificty (asse x) per i valori SI derivati da SLA e pazienti con disturbi neuromuscolari.
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Representative Results
Fenotipo clinico
In totale, 44 pazienti affetti da SLA sono stati studiati, di cui il 76% (N = 33) sono stati classificati come definita o probabile e il 24% (N = 11) come possibili ALS secondo i criteri Awaji 11. La diagnosi di SLA è stata confermata nel "possibile" coorte dopo ampie indagini e follow-up clinico per un massimo di 3 anni e il 53% sono morti durante questo periodo. Malattia bulbare insorgenza era evidente nel 41%, mentre arti-insorgenza nel 59% dei pazienti affetti da SLA. Al momento della valutazione, la durata media della malattia era di 18,9 ± 3,1 mesi, con una mediana punteggio ALSFRS-R è 41 (32-45), che indica un moderato grado di disabilità.
Il gruppo di controllo neuromuscolare composto da 121 pazienti (età media 54 anni), e comprendeva la seguente diagnosi: sindrome da intrappolamento neuropatie-tunnel carpale (STC) e neuropatia ulnare al gomito (UNE), N = 62; neuropatia demielinizzante (N = 9); polineuropatia assonale sensitivo-motoria (N = 36); Cervical radicolopatia (11); atrofia muscolare spino-bulbare (N = 1), la malattia di Hirayama (N = 1), l'atrofia muscolare spinale (N = 1).
Gli studi neurofisiologici
In pazienti affetti da SLA, c'è stata una significativa riduzione di ampiezza CMAP registrato sul APB (ALS, 3,9 ± 0,5 mV, disturbi neuromuscolari 8,1 ± 0,2 mV, P <0,001), IED (ALS, 4,8 ± 0,7 mV, disturbi neuromuscolari 10.7 ± 0.3 mV, P <0,001) e ADM (ALS, 6,1 ± 0,5 mV, disturbi neuromuscolari 9,7 ± 0,2 mV, P <0.001). È importante sottolineare che la riduzione in ampiezza CMAP era più evidente quando si registra il APB (CMAP APB 3,9 ± 0,5 mV; CMAP ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0,001) e FDI (CMAP FDI 4,8 ± 0,7 mV; CMAP ADM 6,1 ± 0,5 mV P <0.05) muscoli poi ADM nella coorte SLA.
Di ulteriore rilevanza, l'entità della riduzione del CMAP era più prominente nei pazienti arto insorgenza durante la registrazione su APB (CMAP ARTI-INSORGENZA 3,8 ± 0,4 mV; CMAP BULBARE INSORGENZA 5,3 ± 0,6 mV P <0,05), FDI (CMAP ARTI-INSORGENZA 4,4 ± 0,7 mV; CMAP BULBARE INSORGENZA 7,0 ± 0,9 mV P <0.05) e ADM ( CMAP LIMB-INSORGENZA 5,8 ± 0,5 mV; CMAP BULBARE INSORGENZA 7,6 ± 0,6 mV p <0,01) rispetto ai muscoli bulbari insorgenza pazienti affetti da SLA. Al contrario, la riduzione in ampiezza CMAP era più importante quando si registra il APB (8,1 ± 0,2 mV, p <0,0001) e ADM (9,7 ± 0,2 mV, P <0,01) muscoli della coorte neuromuscolare (CMAP FDI 10,7 ± 0,3 mV ).
Combinando le ampiezze CMAP, era evidente che c'è stata una significativa riduzione dell'indice di scissione mano in pazienti con SLA rispetto ai pazienti con disturbi neuromuscolari (SLA 3.5 ± 0.6; malattie neuromuscolari 9.1 ± 0.3, p <0,0001, Figura 2A) 21. Mentre questa riduzione dell'indice di divisione mano era un ubconstatazione iquitous nella SLA, è stato più pronunciato nei pazienti con SLA con la malattia degli arti-insorgenza (SI ARTI-INSORGENZA 2.3 ± 0.5; SI BULBARE INSORGENZA 5.3 ± 1.2, p <0,0001, Figura 2B) 21.
Analisi del Receiver Operating curve caratteristiche divulgate una buona accuratezza diagnostica dell'indice scissione mano nel differenziare ALS da altri disturbi neuromuscolari, come indicato dal fatto che l'area sotto la curva (AUC) era 0.83 (p <0,0001, Figura 3A) 21. Un valore SI della SLA 5.2 o inferiore, come indicato dalle linee nere tratteggiate (Figura 3a), differenziate da altre malattie neuromuscolari 21. È importante sottolineare che l'utilità diagnostica dell'indice scissione mano era maggiore nei pazienti affetti da SLA con arti-insorgenza della malattia (Figura 3B) 21.
Per valutare l'utilità diagnostica dell'indice scissione mano, SI valori sono stati confrontati tra those pazienti affetti da SLA che soddisfano il "definitivo" contro "possibile" categoria diagnostica sui criteri Awaji-shima 11. È importante sottolineare che c'è stata una significativa riduzione dei SI nei pazienti classificati come "possibili" ALS (ALS POSSIBILE SI 5.1 ± 0.8; malattie neuromuscolari 9.1 ± 0.3, p <0.01). Inoltre, dei 11 pazienti classificati come possibile ALS, 64% mostrato una riduzione del valore dell'indice scissione mano inferiore a 5.2. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che un indice di mano divisa anormale può supportare una diagnosi di SLA fino al 64% dei pazienti che non rispondono alle "probabili definiti /" Awaji criteri diagnostici.
Di potenziale rilevanza prognostica, l'indice mano divisa significativamente correlato con il punteggio totale MRC (rho = 0.7, p <0.001) e il punteggio MRC dal tenar (rho = 0.8, P <0,001). Di ulteriore rilevanza, il SI ha mostrato una correlazione significativa con il tasso di prog malattiaression (rho = - 0,4, P <0,05). Questi risultati indicano che la SI è associata alla gravità della malattia e la progressione, suggerendo quindi un ruolo potenziale per il SI in ALS pronostico.
Figura 1. Segno Split mano si riferisce a sprecare preferenziale del gruppo complesso tenare di muscoli [abductor breve del pollice (APB) e il primo interosseo dorsale (FDI)] muscoli rispetto al hypothenar [cifre minimi abductor (ADM)] muscoli. L'indice mano divisa è calcolato moltiplicando il composto potenziale d'azione muscolare (CMAP) ampiezza registrato sul APB da quello registrato negli FDI e dividendo il prodotto per l'ampiezza CMAP registrata sul ADM. (In parte riprodotto da Menon e colleghi. Indice mano Spalato per la diagnosi di amyotrsclerosi laterale ophic. Da Menon et al 21.
Figura 2. (A) L'indice di spaccatura a mano (SI) è stata significativamente ridotta nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) rispetto ai pazienti con disturbi neuromuscolari (NMS). (B) La riduzione SI era più importante nella SLA nei pazienti con malattia arti-insorgenza. *** P <0,001; **** p <0,0001.
Figura 3. (A) L'indice di mano split (SI) sclerosi robustamente differenziata laterale amiotrofica (SLA) da pazienti con disturbi neuromuscolari (NMS), con un diametro ottimalegnostico valore di cut-off essendo 5.2. (B) L'utilità di diagnostica di SI è risultato più evidente agli arti-insorgenza pazienti affetti da SLA. (In parte riprodotto da Menon e colleghi. Indice mano Spalato per la diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica. Dal Menon et al 21.
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Discussion
Il presente studio riporta sulla utilità diagnostica dell'indice scissione mano nella SLA, un romanzo biomarcatore diagnostico neurofisiologico. Il SI distingue in modo affidabile la SLA da malattie neuromuscolari, con un valore ottimale di cut-off diagnostico di 5.2. La riduzione del SI è più importante agli arti-insorgenza pazienti affetti da SLA. È importante sottolineare che una parte sostanziale di pazienti affetti da SLA che sono stati classificati nella categoria diagnostica "possibile" secondo i criteri diagnostici sviluppati di recente 11, mostrato un anomalo SI. Presi insieme, i risultati del presente studio suggeriscono che l'indice di scissione mano può essere un biomarcatore diagnostico della SLA, potenzialmente aiutare in una diagnosi precoce di SLA.
Criteri diagnostici, basandosi sulla presenza di superiore e inferiore disfunzione motoneurone in più regioni, sono stati sviluppati per aiutare la diagnosi di SLA 6, 11, 22. Tali criteri, tuttavia,hanno dimostrato come insensibile ea volte limitati dal tollerabilità del paziente a causa della necessità di effettuare una vasta campionamento ago EMG 7-10, 14-16. Di conseguenza, ritardo diagnostico critico può derivarne, forse al di là del periodo finestra terapeutica.
L'indice di divisione mano, un semplice biomarker neurofisiologico, può essere facilmente eseguita in un ambiente clinico. È importante sottolineare che il presente studio sottolinea l'utilità diagnostica dell'indice scissione mano nella SLA, soprattutto nella malattia arti-insorgenza. Di particolare rilevanza, la constatazione che la riduzione dell'indice di divisione mano era una caratteristica precoce nella SLA, sottolinea ulteriormente la sua utilità diagnostica. In definitiva, l'applicazione di SI può portare al reclutamento dei pazienti con SLA in studi clinici in una fase precoce del processo di malattia in cui l'efficacia degli agenti neuroprotettivi in futuro potrebbe essere al loro picco.
Un potenziale limite dell'indice scissione mano può manifestarsi nel contesto dimononeuropatie coesistenti pressione focali, sindrome del tunnel carpale e particolarmente neuropatia ulnare al gomito. Correlazione clinica, neurofisiologica, e radiologico deve quindi essere utilizzato per valutare per un modello specifico di patologia e tecniche alternative devono essere attuati in modo da stabilire una diagnosi di SLA 23, 24. Inoltre, l'IS può essere limitato nella malattia avanzata, quando ci può essere atrofia globale dei muscoli intrinseci della mano. Come con mononeuropatie focali, altre modalità diagnostiche dovrebbero essere utilizzati per confermare la diagnosi di SLA. Inoltre, evitando un contributo da un volume condotto risposta alla ampiezza CMAP è fondamentale prima di concludere il valore diagnostico del SI. Conduzione volume può essere ridotta con una opportuna posizione di elettrodi di registrazione in modo da garantire una risposta negativa CMAP con decollo ed adeguate intensità di stimolazione devono essere utilizzati per prevenire la stimolazione croce. Se tutto tale potenziometroAL limitazioni sono indirizzate, il SI potrebbe essere utilizzato come un potenziale strumento diagnostico nella SLA.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Acknowledgments
Finanziamento sostegno del Motor Neuron Disease Research Institute of Australia (MNDRIA), Sylvia e Charles Viertel Charitable Foundation concessione Ricercatore Clinica, Fondazione Ramaciotti e National Health and Medical Research Council of Australia (codice di autorizzazione del progetto APP1024915) Si ringrazia.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Abrasive gel (Nu Prep) | Weaver and Company | N-TA\/P\H-3 ENG | Skin preperation |
| Alcohol wipe | Triad Disposables | 103101 | Skin preperation |
| Recording gel (Ten20 Conductive gel) | Weaver and Company | N-TA\/P\H-3 ENG | Recording motor responses |
| Amyotrophic lateral sclerosis rating scale-revised questionnaire | Publication | Experimental builder | Stage disease |
| Medical Research Council muscle strength scale | Medical Research Council-UK | Experimental builder | Stage disease |
| Equipment | Company | Catalog number | Comments |
| Nerve conduction machine (Synergy/Nicolet EDX) | CareFusion | SA110106M | To measure split hand index |
| Synergy software | CareFusion | 765654679 | To measure split hand index |
| Tem millimeter gold cup disc electrodes | Grass Technologies | F-E5GH-60 | To record motor responses |
| Neural earth plate | Westmead Hospital | Experimental builder | To record limb temperature |
| Thermometer | Westmead Hospital | Experimental builder | To record limb temperature |
References
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