Tumor Behandling Feltterapi i kombinasjon med Bevacizumab for behandling av tilbakevendende Glioblastoma

Summary

En ny metode som anvendes for behandling av tilbakevendende glioblastomer, er beskrevet. Denne behandlingen tilnærming sysselsetter bruk av vekslende elektrisk svulst behandling av felt (TTFields), kjent som TTF terapi i kombinasjon med bevacizumab, en målrettet agent som er i ferd med FDA godkjent som monoterapi.

Abstract

En roman enhet som syssels TTF terapi har nylig blitt utviklet og er i dag i bruk for behandling av tilbakevendende glioblastom (rGBM). Det var FDA godkjent i april 2011 for behandling av pasienter 22 år eller eldre med rGBM. Anordningen leverer vekselstrømsfelt og er programmert for å sikre maksimal tumorcelledrap ^1.

Glioblastom er den vanligste typen gliomer og har en estimert forekomst på ca 10 000 nye tilfeller per år i USA alene ^to. Denne svulsten er spesielt motstandsdyktig mot behandling og er jevnt dødelig spesielt i tilbakevendende innstilling ^3-5. Før godkjenning av TTF System, den eneste FDA-godkjente behandling for rGBM ble bevacizumab ^6. Bevacizumab er et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) protein som driver tumor angiogenese ^7. Ved å blokkere VEGF pathway, bevacizumab kan resultere i en betydelig radiografisk respons (pseudoresponse), bedre progresjonsfri overlevelse og redusere kortikosteroid krav i rGBM pasienter ^8,9. Bevacizumab er imidlertid ikke klart å forlenge total overlevelse i en fersk fase III studie ^26. En pivotal fase III studie (EF-11) viste sammenlignbar total overlevelse mellom legers valg kjemoterapi og TTF Therapy men bedre livskvalitet ble observert i TTF armen ^10.

Det er i dag et udekket behov for å utvikle nye tiltak med sikte på å forlenge total overlevelse og / eller forbedre livskvaliteten i denne uheldige pasientpopulasjonen. En tiltalende tilnærming ville være å kombinere de to for tiden godkjente behandlingsmetoder nemlig bevacizumab og TTF Therapy. Disse to behandlinger er for tiden godkjent som monoterapi ^11,12, men kombinasjonen har aldri blitt evaluert i en klinisk studie. Vi har utviklet en metode for å kombinere disse tobehandlingsmetoder og behandlet to rGBM pasienter. Her beskriver vi en detaljert metodikk skisserte denne romanen behandlingsprotokoll og presentere representative data fra en av de behandlede pasientene.

Introduction

Denne nye TTF-systemet er et FDA-godkjent enhet som leverer mellomfrekvens, lav intensitet vekslende elektrisk felt direkte til hjernen for behandling av tilbakevendende glioblastomer ^1. Det er ansett som en fjerde behandlingsform for behandling av kreft i tillegg til kirurgi, stråling og kjemoterapi. Under preklinisk eksperimentering, ble det vist at eksponering av kreftceller i svulsten behandling av felter eller TTFields resulterte i ødeleggelse av celledelingen, og deretter apoptose ^20.

Glioblastomer er den vanligste typen av gliomer og også den mest aggressive. I den nylig diagnostisert innstilling, består en standard behandling tilnærming av samtidige stråling og temozolomid fulgt av adjuvant temozolomid i 6 måneder ^13. En nylig avsluttet fase III klinisk studie viste en signifikant forlengelse av median total overlevelse for pasienter behandlet med samtidig og adjuvant raav stråling med temozolomid i motsetning til stråling alene. Dette forsøket førte til vedtakelsen av denne protokollen som en ny standard vare for forvaltningen av nydiagnostiserte glioblastoma ^13. Dessverre, de pasientene alltid tilbakefall og behandlingstilbud blir begrenset på det tidspunktet. Det er ingen standard metode for behandling av tilbakevendende glioblastom; Det er imidlertid to FDA godkjente behandlingsmetoder, nemlig bevacizumab og romanen TTF-systemet. Bevacizumab, et monoklonalt antistoff rettet mot VEGF-protein resulterer i blokkering av VEGF-protein / reseptor-interaksjon. Dette resulterer i inhibering av vaskulær proliferasjon, som er en del av tumorvaskulatur. TTF-systemet fungerer gjennom en helt annen mekanisme, det er gjennom leveranse av kontinuerlige vekselstrømsfelt som resulterer i hemming av celledeling og apoptose ^1,6,7,20. Til tross for alle tilgjengelige behandlingsmetoder, prognose for tilbakevend glioblastom fortsatt dismal ^4.

Her beskriver vi en ny tilnærming for behandling av tilbakevendende glioblastom ved hjelp levering av begge TTFields samt den samtidige bevacizumab infusjon. Håpet er at kombinasjonen tilnærming ville vise seg bedre enn monoterapi, men dette gjenstår å bli bekreftet i stor skala klinisk studie.

Elektromagnetisk Grunnlag for TTF System

For å forstå de antimitotiske effektene av elektrisk felt-basert behandling for GBM (Tumor Behandling av felt terapi eller TTF terapi), må man gjennomgå noen begreper knyttet til elektromagnetisk teori. Denne teorien ble formulert av Michael Faraday i 1800, og sier at en kilde kostnad er omgitt av et elektromagnetisk felt ^18. Dette kan utøve en kraft på en prøvesats som er plassert innenfor dette feltet. Det elektriske feltet kan enten være ensartet eller uensartet. I et ensartet elektrisk felt, feltstyrken forblirs uniform hele. Dette kan være representert ved parallelle linjer av kraft. I et ikke-uniformt elektrisk felt, er feltintensiteten ikke-uniform og varierer fra den ene ende av feltet til den andre. Dette i sin tur kan være representert av divergerende eller konvergerende kraftlinjer, der konvergerende kraftlinjer representerer det området av høyere feltstyrke, og omvendt. En test kostnad vil bevege seg mot området høyere feltstyrke innenfor det feltet. På den annen side, kan et elektrisk felt enten være konstant eller tidsvarierende (vekslende). Kilden charge i en konstant elektrisk felt vil forbli den samme mens den samme ladning vil oscillere / veksle mellom positiv og negativ i et tidsvarierende felt som en funksjon av tid ^19.

Bevegelsesretningen av et test ladning i et elektrisk felt er avhengig av flere parametere. For det første kan en test kostnad være enten en elektrisk ladning eller en dipol. En elektrisk ladning er enten positiv eller negativ, mens en dipol jeger positiv på den ene ende og negativt på den andre. En elektrisk ladning vil bevege seg mot motsatt ladning mens en dipol vil rotere. Den TTF system gir et vekslende elektrisk felt, og derfor både kostnader og dipoler bevege seg eller rotere i retning av den motsatte ladning og høyere feltstyrke. Under dannelsen av dattercellene i telofase, morfologien av celler resulterer i et ikke-ensartet elektrisk felt og en feltgradient som fører til dielectrophoresis ^19. Dielectrophoresis er definert som migrering av uladede partikler mot posisjonen for maksimal feltstyrke i et ikke-uniformt felt.

Mekanismen av antimitotisk Effekter av Tumor Behandling-Fields

Ideen om å bruke TTFields (tumor behandling av felt) for behandling av kreft ble opprinnelig konseptualisert av professor Yoram Palti ^20. Palti teori om at mitotisk aktivitet av kreftceller vil bli forstyrret av Applying riktig innstilt elektriske felt. Hypotesen ble deretter testet i forskjellige cancercellekulturer hvor det ble vist at elektriske felt avbrytes polymeriseringen av tubulin-underenheter og derfor hindret dannelsen av mitotiske spindler som er nødvendig for celledeling ^20. For eksempel, i en in vitro høyverdig gliom-modell, den optimale frekvens TTField vist å utøve den maksimale celledrap uten overdreven stimulering vev eller oppvarming ble bestemt til å være ²⁰ 200 kHz. Anvendelsen av lav frekvens (<1 kHz) elektriske felt er kjent for å resultere i biologisk vev stimulering gjennom membranen depolarisering. Når frekvensen øker godt over 1 kHz, den stimulerende effekten sterkt avtar siden membraner hyperpolarization og depolarisering sykluser er integrert og nettoeffekten blir nærmere null. Ved betydelig høyere frekvenser (MHz-området), de elektriske feltene resultere i vev oppvarming på grunn av de dielektriske tap. Tsitt konsept har blitt brukt i klinisk praksis i applikasjoner som diatermi og radiofrekvens tumor ablasjon. Den optimale virkning ble også avhengig av feltstyrken, der felt i sinne av 1-3 V / cm var mest effektive vev uten å forårsake oppvarming. I tillegg, siden feltene anvendt var av mellomfrekvens (200 kHz i tilfelle av gliomceller) de ikke resultere i biologisk membran stimulering. Anvendelsen av lav intensitet (1-3 V / cm), mellomfrekvens (200 kHz) behandling av tumor celler som gjennomgår felt til mitose derfor resultert i innretting av de høyt ladede tubulin-subenheter i retning av høyere feltstyrke, i dette tilfellet mot cellene spaltningsenzymer fåra. Dette førte til avbrytelse av mitose, dannelsen av plasmamembran blebs og til slutt apoptotisk celledød (se videodelen av manuskriptet) ^20. Kirson og kolleger viste også at de maksimale effekter ble observert da feltet ble brukt omtrent along samme retning som de celler som gjennomgår mitose. Felt som er benyttet på den måten og på en kontinuerlig basis i minst 24 timer ble vist å resultere i arrestasjon av celleproliferasjon og ødeleggelse av celler som gjennomgår mitose ^20. Ved hjelp av disse prekliniske data, er dagens metode for å anvende TTF System arrays slik at to sekvensielle felt retninger brukes til svulsten for å optimalisere celledrap rate. Som sådan er den arrays layout planlegges ved hjelp av MRI-tumordata for å oppnå den maksimale ønskede biologiske aktivitet.

Virkningsmekanisme av Bevacizumab og begrunnelsen for å kombinere med elektrisk felt for behandling rGBM

Bevacizumab er et humant monoklonalt antistoff som er rettet mot VEGF-molekylet og hindrer dets interaksjon med VEGF reseptor. Den fikk US Food and Drug Administration (FDA) godkjenning i 2009 for behandling av tilbakevendende glioblastom basert på to fase II, åpen, ikke-komparativ studies. I BRAIN studien, objektiv responsrate var 28% (24/85), med en median varighet av respons på 5,6 måneder. PFS-6 sats med mono bevacizumab var 42,6% (95% KI, 29,6% -55,5%), og median overlevelse var 9,2 måneder (95% KI, 08.02 til 10.07 måneder) ^8. Den andre studien (NCI 06-C-0064E) den objektive responsraten var 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). Median PFS var 16 uker (95% KI, 12-26 uker), PFS-6 raten var 29% (95% CI, 18% -48%), og median overlevelse var 31 uker (95% CI, 21 -54 uker) ^21. I sammendraget, de to studiene fant at sammenlignet med historiske kontroller, ble bruken av bevacizumab assosiert med høyere progresjonsfrie overlevelse og sykdomsresponsrater. På den annen side, det er ingen sterke bevis som tyder på at bevacizumab kan forlenge median total overlevelse når det brukes som en upfront behandling for nydiagnostiserte GBM pasienter. Bevacizumab hadde blitt prøvd i kombinasjon med flere chemotherapeutic agenter i fortiden. En retrospektiv gjennomgang av tilbakevendende GBM pasienter behandlet med en bevacizumab regime, og deretter behandlet med en annen bevacizumab regime etter progresjon konkluderte med at det ikke er noen fordel med videreføring av bevacizumab følgende tumorprogresjon ^27. Videre, til tross for den gunstige radiografisk respons basert på reduksjon i styrke sykdom ses etter bevacizumab, en fersk studie konkluderte med at ikke-forsterke sykdomsprogresjon er vanlig etter bevacizumab behandling og kan være assosiert med dårligere utfall. ²⁸

Flere prekliniske og tidlige kliniske data indikerer at kombinasjonen av tumor behandling av felt med kjemoterapeutiske midler kanskje mer effektive (og potensielt synergis) enn kjemoterapi alene ^22,23,24. For eksempel kan en studie vurderes virkningene av TTFields alene eller i kombinasjon med forskjellige kjemoterapier (paclitaxel, doxorubicin, cyklofosfamid og dakarbazin) på human brystcarcinom (MDA-MB-231) og human glioma (U-118) cellelinjer ^24. Den samme studien undersøkte effekten av TTFields i kombinasjon med disse kjemoterapeutika i en dyretumormodell og i en pilot klinisk studie ved residiverende og nydiagnostiserte GBM pasienter. Undersøkelsen konkluderte med at følsomheten for kjemoterapeutisk behandling ble øket med 1-3 størrelsesordener ved tilsetning av TTFields. I en pilot klinisk studie med pasienter med nydiagnostisert og tilbakevendende GBM, kombinasjonen tilnærming resulterte i en betydelig forbedret PFS og OS (progresjonsfri overlevelse av 155 uker og total overlevelse av 39+ måneder) sammenlignet med historiske kontroller ^26.

På den annen side, en stor fase III studie som sammenligner TTF Therapy til legers valg kjemoterapi i behandling av rGBM (EF-11) viste at begge behandlingsmetoder resultert i tilsvarende overlevelse utfall WHIle TTF Therapy by en bedre bivirkningsprofil sammenlignet med kjemoterapi ^10. Gitt at både bevacizumab og TTF terapi har vist aktivitet og er for tiden FDA godkjent riktignok som monoterapi for rGBM, hypotese vi at kombinasjonen av de to behandlingsformene kan ha råd til en fordel over bruken av begge substansene alene. En hypotese om hvorfor kombinasjonen bevacizumab med kjemoterapi kan tilby liten fordel i forhold til pasienten total overlevelse er avhengigheten av kjemoterapi på kompromiss av blod-hjerne barrieren. Når bevacizumab korrigerer blod-hjerne barrieren, påvirker det også evnen til cellegift for å nå svulsten effektivt. TTF Therapy som en fysisk modalitet er en hypotese ikke å være avhengig av blod-hjernebarrieren etter den effekt. Det er begrensninger for bruk av denne romanen behandling tilnærming. På den ene siden kan pasienten valget være vanskelig spesielt med tanke på kontraindikasjoner for hver behandlingsform. Det er uklartom kontraindikasjoner for kombinasjon tilnærming er tilsvarende de av de enkelte behandlingsmetoder når de anvendes som monoterapi eller hvis det foreligger flere forholdsregler med kombinasjonen tilnærming. Fra vår begrenset erfaring med denne romanen tilnærmingen, pasienter tolerert behandling også. På den annen side gjenstår det å se i stor skala klinisk studie hvorvidt denne tilnærmingen vil gi noen ytterligere fordel (total overlevelse eller progresjon overlevelse) i løpet av de for tiden tilgjengelige behandlingsprotokoller. Foreløpig er det et stort udekket behov for å utvikle effektive behandlingsmetoder for rGBM som prognosen sin fortsatt dystert tross alle tilgjengelige behandlingsmetoder. Denne tilnærmingen vil måtte vurderes i stor skala klinisk studie for å finne ut om det kan løse dette udekket behov for denne uheldige pasientpopulasjonen.

Protocol

MERK: Denne protokollen består av to deler: den detaljerte metoder for å anvende TTF System og metodikk for bevacizumab infusjon ^8-11. FDA mandater som bare forskrivere opplært av produsenten, kan foreskrive enheten. Pasienter kvalifisert for TTF Therapy er de 22 år eller eldre med residiverende glioblastom, vanligvis etter kirurgisk, kirurgi og stråling muligheter er oppbrukt, men skal ha mottatt minst ett tidligere kjemoterapiregime. Kontraindikasjoner mot bruk av TTF Therapy inkluderer følsomhet for ledende hydrogel, tilstedeværelsen av en aktiv implanterte medisinske utstyret (dype hjernen stimulatorer, ryggmargs stimulatorer, nervus nervestimulatorer, pacemakere, defibrillatorer, og programmerbare shunter), en hodeskalle defekt eller bullet fragment ( e). Mens TTF Therapy er generelt godt tolerert, er den mest typiske enhetsrelaterte bivirkninger hud rødhet og av og til hudskader på grunn av langvarig kontakt med the transduseroppstillingene til hudoverflaten. For å minimere denne potensielle bivirkningen, er arrays vanligvis skiftes to ganger i uken, og hvis en hudreaksjon er observert, kan arrays flyttes bort fra området av hud rødhet eller betennelse. Disse hudreaksjoner kan også behandles med steroider og / eller aktuelle antibiotika om nødvendig ^en.

1. Bruk av TTF System

MERK: systemet består av følgende komponenter: et elektrisk felt generator (Device), en kabel og boks, en bærbar batteri (er), en lader for bærbare batterier, en plug-in strømforsyning, og et sett med Svinger arrays (4) (figur 1).

1. Montering av System
   NB: For at den elektriske feltgenerator for å levere de elektriske feltene til tumormassen, komponentene må være forbundet med hverandre på følgende måte:
   1. Lad opp batteriet (e) ved hjelp av batteriladeren ved å koble strøm cord til en vanlig stikkontakt og bryter på strømknappen på baksiden av laderen.
      MERK: Et batteri stativ kan holde opp til 3 batterier om gangen.
   2. Bruke et ladet batteri som driver den elektriske feltgenerator eller "Device", som i sin tur leverer de elektriske feltene til transduseroppstillingene.
   3. Plugg batteriet i gjennom sin connecter til en stikkontakt merket "DC IN" på frontpanelet på enheten. Sørg for at pilene på batterikontakten vender opp mot "DC IN" sign mens plugge inn kontakten.
   4. Slå på strømknappen etter at batteriet er koblet til enheten.
   5. Koble hver av de fire transduserrekken kontaktene ved hjelp av fargekodede plugger til matchende fargekodet kontakten på tilkoblingskabelboks.
      MERK: for eksempel, er transduserrekken kontakten med den røde ringen er koblet til den røde kontakten (merket "N1") på tilkoblingskabelen (se figuren1).
   6. Koble den sammenrullede tilkoblingskabel til boksen på den ene enden og enheten til den andre enden.
   7. Koble batteriet til enheten for å gi den nødvendige kraften for enheten til å generere vekselstrømsfelt.
   8. Koble enheten til tilkoblingskabel og boksen med fargekodede kontakter som samsvarer fargekodede kabler festet til transduseroppstillingene.
2. Anvende transduseroppstillingene til hodebunnen
   1. Klargjør pasientens hode for matrise søknad. Barbere hele hodebunnen ved hjelp av en elektrisk barbermaskin. Sikre at ingen stub rester og tørk hodebunnen med 70% medisinsk karakter alkohol.
      MERK: En over-the-counter hydrokortison (steroid) krem ​​kan brukes hvis hodebunnen er irritert.
   2. Legg ut transduseroppstillingene i henhold til en forhåndsbestemt bestemt matrise layout på en pasienter ren og barbert hodebunn.
      MERK: Rekken layout er beregnet ved hjelp av spesiell programvare som utnytter hode og svulst measrik- fra magnetic resonance imaging pasientenes (MRI) for å generere optimal elektrisk feltstyrke på stedet av svulsten for å oppnå maksimale resultater.
   3. Skrelle av konvoluttene og fjerne arrays da gjelde for hodebunnen i henhold til spesifikke rekke layout fargevalg.
      MERK: transduserrekken steder og farger er: front (blå), bak (rødt), høyre (gul), venstre (hvit) i henhold til hvor de er plassert i hodebunnen.
      MERK: Svinger arrays leveres i klare sterile konvolutter.
   4. Knipse plugges inn i kontakten.
   5. Plasser de fargekodede plugger på transduserrekken kontaktene på de fire transduseroppstillingene.
      MERK: Disse fargene matche fargekoding av transduserrekken plassering diagram som har blitt generert for hver pasient ved hjelp av spesiell programvare (1.2.2).
   6. Plugg tabell kablene inn i matchende farge tilkoblingskabel og boksen som nevnt ovenfor (se punkt 1.1).
   7. Slå på TTF Feltet knappen og systemet er nå klar for elektrisk felt levering.
      MERK: Det er ingen standard varighet for videreføring av TTF Therapy, men i forfatterens mening TTF Therapy kan videreføres frem til tidspunktet for klinisk og / eller radiografisk progresjon av sykdommen eller utvikling av uakseptabel toksisitet. For å oppnå en optimal effekt, bør TTF terapi anvendes på en kontinuerlig basis i minst 18 timer i døgnet. Behandling varighet på mindre enn 18 timer per dag har vært forbundet med suboptimal respons. En månedlig compliance logg kan lastes ned fra programvaren på enheten av en Novocure tekniker.

2. Samtidig Bevacizumab Administrasjon

MERK: Bevacizumab er et humant monoklonalt antistoff rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) protein. Ved å blokkere interaksjonen av VEGF med sin reseptor, exerts bevacizumab en potent anti-angiogen effekt ^6,7. Vanligvis bevacizumab gis som intravenøs infusjon (vanligvis over 30 min) hver 2. uke. Imidlertid er TTF-enheten er utformet for å bli brukt på en kontinuerlig basis eller i det minste i 18 timer per dag for å oppnå optimale resultater ^10.

1. Velg pasientene nøye for å minimere risikoen for alvorlige legemiddelrelaterte komplikasjoner.
   MERK: Kriteriene for bevacizumab eksklusjons inkluderer nylig intrakraniell blødning, nylig slag eller MI (mindre enn 1 år), en større operasjon innen 4 uker, ukontrollert hypertensjon, graviditet eller amming og bildebehandling som viser minimal eller ingen kontrast styrke sykdom. Dessuten må det utvises forsiktighet hos pasienter med nyresykdom, inkludert proteinuri, blødningsforstyrrelser, historie av DVT, ukontrollert angina, arytmier, hjertesvikt, før brystveggen stråling, antracyklinderivat exposure, pasienter på antikoagulantia, nylig (mindre enn 6 måneder) arterielle tromboemboliske hendelser og annen alvorlig medisinsk sykdom.
2. Prescreen pasienter med baseline testing for å inkludere komplett blodtelling med differensial, nyre- og leverfunksjon testing, serumelektrolytter, urin peilepinnen for protein og før og etter infusjon blodtrykksmåling.
3. Administrere bevacizumab infusjon en gang en pasient som er ansett som en egnet kandidat ved hjelp av en dose på 10 mg / kg kroppsvekt standard og starte TTF System samtidig med bevacizumab infusjon.
   MERK: Gi den første infusjon over 60 min og bland i 100 ml vanlig saltvann. Forutsatt at ingen komplikasjoner utvikle, kan bevacizumab gis over 30 minutter på påfølgende infusjoner.

3. Overvåking Pasienter Post Infusion

1. Pasienten overvåkes i infusjonsreaksjoner som feber, frysninger, kløe, utslett eller angioødem. Hvis disse oppstår stoppe bevacizumab infusjon, og trspise reaksjonene ved hjelp av standard tilnærminger basert på deres grad av alvorlighetsgraden ^8,9,11.
   MERK: Andre komplikasjoner av bevacizumab behandling som krever dosejustering eller seponering inkluderer proteinuri og hypertensjon, som begge har blitt observert i kliniske studier med bevacizumab ^8,9,11.
2. Hvis akutt hypertensjon (en økning på 20 mmHg eller mer i diastolisk blodtrykk eller et blodtrykk på 150/100 mmHg over normale utgangsverdier) oppstår, holde tilbake bevacizumab. Dersom blodtrykket senere returnerer til normalt innen 1t etter avholdelse av infusjonen, starter infusjonen på ½ den innledende rate. Dersom vedvarende hypertensjon oppstår da hypertensjon modifikasjons agenter som kalsiumkanalblokkere, ACE-hemmere eller diuretika (hydroklortiazid).
3. Hvis proteinuri (2 ⁺ 3 ⁺ eller 4 ⁺ på urin peilepinnen) oppstår deretter utføre en 24-timers urin samling for protein. Dersom 24-timers urin protein reveals et protein-nivå på mindre enn 2 g / 24 timer og deretter administrere bevacizumab med full styrke. For nivåer mellom 2-4 g / 24 timer, administrere bevacizumab ved 5 mg / kg kroppsvekt (½ standard dose). Avvikle Bevacizumab for protein nivåer på mer enn 4 g / 24 hr.
4. Utfør gadolinium-DTPA forbedret magnetisk resonanstomografi gang hver 8-12 uker for å vurdere for tumorrespons.
   MERK: Et FLAIR sekvens er også spesielt nyttig spesielt mens administrere bevacizumab, siden tidvis kontrasten forbedret komponent kan avta mens FLAIR signalendring kan vise tegn på progresjon.
5. Vurdere radiografisk endring av glioblastom bruker den nylig publiserte Revidert Vurdering i NeuroOncology (RANO) kriterier (modifisert fra de eldre Macdonald kriterier) ^16.

Representative Results

Listen protokollen ble brukt til å behandle to pasienter med residiverende glioblastom som har sviktet vanlige kirurgisk, stråling og kjemoterapi behandlinger. Data oppnådd fra en av disse pasientene er diskutert. Pasienten var en 56 år gammel kvinne som ble først behandlet med standard chemo-stråling i henhold til "Stupp protokollen" ^13. På tidspunktet for sykdomsutvikling, valgt hun å forfølge dose-tett temozolomid i henhold til protokollen som brukes i det tidligere rapportert "Rescue Study" ^14. Hennes sykdom holdt seg stabilt i flere måneder på dose tett temozolomid men senere utviklet en ny radiografisk progresjon i tillegg til myelosuppresjon (grad 3 trombocytopeni). Hun bestemte seg da for å forfølge de ovennevnte protokoll med visshet om at kombinasjonen tilnærming representerer en off-label bruk av bevacizumab og NovoTTF Therapy, siden begge er FDA godkjent som monoterapi ved tilbakevendende omgivelser. Pasienten continued med denne kombinasjonen tilnærming for ca 1 måned. Hun var med TTF Therapy i gjennomsnitt 10-12 timer om dagen, men senere ble gradvis opphisset og trakk på enhetskabler. Pasientens familie da valgt å avslutte behandlingen og forfølge hospice omsorg.

På oppfølgings bildebehandling, svulsten viste en betydelig radiografisk respons. Interessant, både forsterkende (som representert ved MR post-gadolinium) og den ikke-forsterke sykdom (MR FLAIR sekvens) viste radiografisk regresjon (se figur 2). Når Avastin administreres som monoterapi for tilbakevendende GBM, er det ikke uvanlig å observere en reduksjon i styrke komponent av tumoren og samtidig å observere utviklingen av teft signalendring. Den eksakte mekanismen bak dette tumorrespons er uklart, men det antas at bevacizumab gjennom å redusere blodkar "leakiness" og permeabilitet kan føre til en nedgang i gadolinium bloduttredelse uten å påvirke den ikke-forsterke sykdom ^15. Hvorvidt denne kombinasjon tilnærming resulterte i en ekte reduksjon av både forsterkende og ikke-økende komponenter av tumoren gjenstår å bli verifisert i fremtidige studier i stor skala. Dessverre, pasienten utløpt ca 2 måneder etter oppstart av denne protokollen. Pasienten hadde utviklet brystsmerter og kortpustethet (per datterens konto) umiddelbart før hennes død, og derfor (selv om det ikke bevist gjennom undersøkelser) følte vi at dødsårsaken var en katastrofal lungeemboli fremfor direkte relatert til hennes underliggende GBM. Som tidligere nevnt, er bevacizumab forbundet med en økt risiko for lungeemboli ^6,11.

Figur 1: NovoTTF-100A System comkomponenter og montering. (A) De transduseroppstillingene er vist som de er brukt til hodebunnen (1) med tabell kabler som er koblet til de fargekodede kontaktene på tilkoblingskabel og boksen (2). Boksen i sin tur er forbundet med den elektriske feltgenerator med batteriet som strømtilførsel (3). (B) transduseroppstillingene viser keramiske plater og kontakten.

Figur 2: Radiografisk respons av tilbakevend GBM til samtidige NovoTTF Therapy og bevacizumab Forbehandling aksiale MR bilde post gadolinium-DTPA administrasjon (a), koronal post gadolinium-DTPA (b), og FLAIR (c) i en 57 år gammel kvinne med tilbakevendende. GBM. Post-behandling MR (en måned etter samtidig behandling) som viser signifikant reduksjon av bådestyrke, aksiale (d) og koronale (e), så vel som ikke-styrke (f) FLAIR signalendring.

Discussion

Denne artikkelen beskriver en ny tilnærming for behandling av tilbakevendende glioblastom. Tilnærmingen innebærer å kombinere de to eneste FDA godkjente behandlingsmetoder for tilbakevendende sykdom. Dette innebærer bruk av kontinuerlig lav intensitet, mellomfrekvens elektrisk felt behandling med TTF-systemet i kombinasjon med antiangiogene middel, bevacizumab. Selv om hver av disse behandlingsmetoder er FDA-godkjent som monoterapi, gitt sturen prognose av GBM ved tidspunktet for tilbakefall, nærmer kombinasjon kan vise seg overlegen i forhold til monoterapi, men dette er fortsatt en gjenstand for pågående kliniske forsøk. Denne tilnærmingen er aldri blitt rapportert i litteraturen, men en klinisk studie for tiden å undersøke hvorvidt denne kombinasjon vil resultere i bedre median overlevelse hos pasienter som fikk tilbakefall etter standard chemoradiation ^17.

Feilsøking:

Flere problemer kan potensielt oppstå during driften av TTF-enheten. For eksempel kan du koble strømindikatorlampen ikke klarer å slå på tross snu PÅ enheten. Mulige årsaker kan være et dødt batteri, feil batteri, lader eller enhet. Det første skritt vil være å erstatte det tomme batteriet med et fulladet reservebatteri. Ellers bør enheten være slått "OFF" og den tekniske støtten hjelpetelefon kontaktet. En kabel kan være løsrevet fra transduseroppstillingene, dens tilkoblingskabel eller selve enheten. Dette kan tyde på for mye fysisk makt på kabelen, eller kan tyde på en defekt forbindelse med systemkomponenter. Bytte transduseroppstillingene kan løse problemet, men hvis problemet ikke løst da nok en gang TTF behandling bør slukkes og produsenten kontaktes. Enheten har også en innebygd alarm system som angir et problem med enheten eller dens virkemåte. Hvis enheten alarmen er aktivert kan dette tyde på et lavt batteri, løs eller frakobletkabel, blokkering av enhetssideåpninger, dårlig transduserrekken kontakt eller feil rett og slett enhet. Feilsøking bør derfor inkludere bytter batteri (spesielt hvis de lave batterilampene lyser), eller om lavt batterilysene ikke lyser, er alle tilkoblinger bør kontrolleres for å sikre at det ikke er noen løse tilkoblinger, sideåpninger bør sjekkes for blokkeringer og transduseroppstillingene også bør kontrolleres for å sikre at de er riktig brukt i tillegg. Hvis problemet vedvarer så igjen produsenten bør kontaktes. Bivirkninger fra anvendelsen av transduseroppstillingene til hodebunnen kan også oppstå og inkluderer kløe, rødhet eller mindre vanlig blemmer. I tilfelle av kløe eller rødhet, kan en 0,1% hydrokortison krem ​​påføres og arrays forskjøvet med ¾ av en tomme vekk fra stedet av kløe eller rødhet. Blemmer på den annen side kan tyde på en infeksjon og kan kreve antibiotikabehandling.

Begrensninger av teknikk:

Bortsett fra det ganske begrenset omfang for bruk, er anvendelsen av vekselstrømsfelt ikke en kjent kur for residiverende GBM selv om 2- og 3-års overlevelse priser var 8% (95% KI: 4% -13%) og 4 % (95% KI: 1% -8%) versus 5% (95% CI, 3% -10%) og 1% (95% CI, 0% -3%), for TTF versus aktiv kontroll ¹⁰ Bruken. har vist seg å være utstyr;ivalent til legers valg kjemoterapi, men med mindre bivirkninger etter svikt i standard tilnærminger som kirurgi stråling og første linje kjemoterapiregimer. Som terapi fortsetter å være raffinert i fremtiden, kan vekselstrømsfelt bevise effektiv i frontlinjen behandling av glioblastom.

Betydning i forhold til eksisterende metoder:

Som nevnt ovenfor, er TTF terapi for tiden FDA godkjent for tilbakevendende GBM og ikke for front-linje behandling for nydiagnostiserte GBM. Standard vare for behandling av nylig diagnostisert GBM er i dag den "Stupp" protokollen, som innebærer administrasjon av samtidige stråling (60 Gy over 6 uker) sammen med temozolomid kjemoterapi etterfulgt av adjuvant temozolomid. Til tross for signifikant forlengelse av median total overlevelse av dette behandlingsregime, er GBM fortsatt en svært resistent sykdom til alle former for tilgjengelig treatment modaliteter og forblir jevnt dødelig. Tilsetningen av en fjerde behandlingsform, nemlig de vekslende elektriske felt til armamentarium for behandling av GBM er stort behov på dette punktet. Fremtidige studier med en rekke kombinasjoner og permutasjoner av TTF behandling med de andre allerede godkjente behandlingsmetoder kan vise seg svært gunstig.

Kritiske trinn i protokollen:

Den riktige operasjon av TTF-systemet er kritisk for en vellykket behandling. Trinnene er beskrevet i protokollen delen bør følges nøyaktig, men det bør bemerkes at FDA mandater hensiktsmessig opplæring gjennom produsenten av enheten for helsepersonell som har tenkt å bruke enheten. De kritiske trinnene omfatter lader batteriet på riktig måte, montering av komponenter på riktig måte som nevnt i protokollen delen, skikkelig barbering og rengjøring av hodebunnen, bruk ledende hydrogel og til slutt påførede transduseroppstillingene per behandling layout til barberte hodebunnen. Dette bidrar til å sikre en korrekt gjennomføring av det vekslende elektriske felt til deres tiltenkte hjerneregionen. Etter å sikre riktig montering av TTF-systemet og anvendelse av transduseroppstillingene, er strømknappen slås PÅ og til slutt TTField knappen er slått på for å starte behandlingen.

Fremtidige Veibeskrivelse:

Bruken av TTF terapi i behandlingen av GBM, både i den tilbakevendende og nylig diagnostisert-innstillingen er sannsynlig å være raffinert i fremtiden. Fremtidige studier med TTF terapi spesielt i den nylig diagnostisert innstillingen kanskje spesielt lovende. På grunn av sin enestående virkningsmekanisme og fordelaktig sikkerhetsprofil, er det sannsynlig at TTF-terapi i kombinasjon med en rekke kjemoterapeutisk så vel som molekylært-målrettede midler vil bli benyttet i fremtidige kliniske forsøk. Foreløpig er det en pågående rettssak teste sikkerhet og effekt av TTF terapi ikombinasjon med adjuvant temozolomid hos pasienter 18 år og eldre med nylig diagnostisert GBM (EF-14) ^25. Et positivt utfall av denne rettssaken kan føre til utvidelse av indikasjon på TTF terapi å inkludere nydiagnostiserte GBM pasienter. I tillegg vil TTF-terapi også testes for en rekke andre krefttyper, inkludert metastatisk hjernesykdom. Forhåpentligvis, som teknikkene er raffinert, vil disse metodene har en betydelig innvirkning på en slik jevnt dødelig sykdom.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA