Summary
Методология новым, который используется для лечения рецидивирующей глиобластомы описано. Этот подход лечения использует применение переменного электрического опухоль лечащему поля (TTFields), известный как TTF терапии в сочетании с бевацизумаб, целевой агент, который в настоящее время FDA официально утвержден в качестве монотерапии.
Abstract
Новое устройство, которое использует TTF терапии недавно был разработан и в настоящее время используется для лечения рецидивирующей глиобластомы (RGBM). Это было FDA одобрен в апреле 2011 года для лечения пациентов 22 лет и старше с RGBM. Устройство обеспечивает переменных электрических полей и запрограммирован для обеспечения гибели клеток максимальная опухоли 1.
Глиобластома является наиболее распространенным типом глиомы и, по оценкам, заболеваемость около 10000 новых случаев в год только 2 США. Эта опухоль особенно устойчивы к лечению и равномерно со смертельным исходом, особенно при рецидивных 3-5. До одобрения TTF системе, только FDA одобрил лечение RGBM был бевацизумаб 6. Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело направлено против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) белка, что приводит ангиогенеза опухоли 7. Блокируя VEGF путь, bevacizumaб может привести к значительному рентгенологической реакции (pseudoresponse), улучшить выживаемость без прогрессирования и уменьшить кортикостероидные требованиям пациентов RGBM 8,9. Бевацизумаб однако не смогли продлить общую выживаемость в недавнем испытании 26 фазы III. Ключевой этап III испытание (EF-11) показали, сравнимую общую выживаемость между выбора химиотерапии врачей и TTF-терапии, но более высокого качества жизни наблюдались в TTF руку 10.
Существует в настоящее время существует неудовлетворенная потребность в разработке новых подходов, направленных продлить общую выживаемость и / или улучшить качество жизни в этой несчастной популяции пациентов. Один привлекательным подходом было бы объединить два утвержденных в настоящее время методов лечения, а именно бевацизумаб и TTF терапии. Эти два метода лечения в настоящее время одобрены в качестве монотерапии 11,12, но их комбинация никогда не была оценена в клиническом испытании. Мы разработали подход для объединения этих двоихметоды лечения и лечение 2 больных RGBM. Здесь мы опишем подробно методику изложил этот протокол нового лечения и представить репрезентативные данные от одного из пациентов.
Introduction
Эта система новым TTF является одобрен FDA устройство, что обеспечивает промежуточную частоту, низкую интенсивность переменное электрическое поле непосредственно в мозг для лечения рецидивирующей глиобластомы 1. Считается, четвертый методом лечения для лечения рака в дополнение к хирургии, лучевой и химиотерапии. Во время доклинических экспериментов было показано, что воздействие на раковые клетки опухоли очистки поля или TTFields привело к нарушению деления клеток и впоследствии апоптоза 20.
Глиобластомы являются наиболее распространенным типом глиомы, а также самый агрессивный. В недавно диагностированным обстановке, стандартный подход лечения состоит из параллельного излучения и темозоломидом последующим адъювантной темозоломидом в течение 6 месяцев 13. Недавно завершенное фаза III клинических испытаний показали значительное продление медиана общей выживаемости у пациентов, получавших по совместительству и адъювантной рачение с темозоломида в отличие от радиации в покое. Этот процесс привел к принятию этого протокола в качестве нового стандарта лечения для управления вновь выявленным глиобластомы 13. К сожалению, те пациенты неизменно рецидив и варианты лечения становятся ограниченными в этой точке. Там нет стандартного подхода для лечения рецидивирующей глиобластомы; Однако, есть два FDA одобрила методы лечения, а именно бевацизумаб и систему роман TTF. Бевацизумаб, моноклональное антитело, направленное против результатов VEGF белок в закупорки взаимодействия VEGF белок / рецептор. Это приводит к ингибированию пролиферации сосудов, который является частью сосудистой опухоли. Система TTF работает по совершенно другому механизму, то есть через поставки непрерывных переменных электрических полей, что приводит к торможению деления клеток и апоптоза 1,6,7,20. Несмотря на все имеющиеся методов лечения, прогноз для рецидивирующей глиобластомы остается dismal 4.
Здесь мы описываем новый подход для лечения рецидивирующей глиобластомы, используя доставку обеих TTFields, а также одновременное инфузией бевацизумаба. Есть надежда, что комбинированный подход окажется выше монотерапии, но это еще предстоит проверить в крупномасштабной клиническое испытание.
Электромагнитная основа для TTF системе
Для того, чтобы понять антимитотическими эффекты электрического поля на основе обработки для GBM (опухоль Лечебные Fields терапии или TTF терапии), необходимо рассмотреть несколько понятий, связанных с электромагнитной теории. Эта теория была сформулирована Майклом Фарадеем в 1800 и заявляет, что заряда источник в окружении электромагнитного поля 18. Это может оказать силовое воздействие на испытательном заряда, который помещен внутри этой области. Электрическое поле может быть либо однородным или неоднородным. В однородном электрическом поле, напряженность поля остаютсяс одинаковой. Это может быть представлено с помощью параллельных силовых линий. В неоднородном электрическом поле, напряженность поля неоднородна и варьируется от одного конца поля в другой. Это, в свою очередь, может быть представлена сходящимся или расходящимся силовые линии, где сходятся силовые линии представляют область более высокой напряженности поля, и наоборот. Пробный заряд будет двигаться в направлении области высшего напряженности поля в этой области. С другой стороны, электрическое поле может быть либо постоянной или изменяющейся во времени (переменное). Заряд источник в постоянном электрическом поле останется тем же самым, что в то время как такой же плата будет колебаться / чередуются между положительным и отрицательным в переменном поле, как функция времени 19.
Направление движения пробного заряда в электрическом поле зависит от нескольких параметров. Во-первых, тест заряд может быть либо электрический заряд или диполь. Электрический заряд положительный или отрицательный в то время как дипольный IS положительна на одном конце и отрицательный с другой. Электрический заряд будет двигаться в направлении противоположного заряда а диполь будет вращаться. TTF Система обеспечивает электрическое поле переменного и поэтому оба обвинения и диполи переместить или повернуть в сторону противоположного заряда и высокой напряженности поля. При формировании дочерних клеток в телофазе, морфология клеток приводит к неравномерной электрического поля и градиента поля приводит к диэлектрофореза 19. Диэлектрофорез определяется как миграции незаряженных частиц по направлению к позиции максимальной напряженности поля в неоднородном поле.
Механизм антимитотические воздействию опухоли Лечение-поля
Идея использования TTFields (опухоль лечащему поля) для лечения рака была первоначально задумана профессором Йорам Фалтий 20. Фалтий предположил, что митотическая активность раковых клеток будет нарушена заявлин правильно настроен электрических полей. Впоследствии гипотеза была проверена в различных культурах клеток рака, где было показано, что электрические поля нарушается полимеризацию тубулина субъединиц и, следовательно, предотвращается образование митотического веретена, необходимых для клеточного деления 20. Например, в модели глиомы в пробирке высокого класса, оптимальная частота TTField показано, оказывают максимальное гибели клеток без чрезмерной стимуляции тканей или нагрева была определена в 200 кГц 20. Применение низкой частоты (<1 кГц) электрических полей, как известно, приводит к стимуляции биологической ткани посредством деполяризации мембраны. По мере увеличения частоты и выше 1 кГц, стимулирующий эффект значительно снижается, так как мембраны гиперполяризации и деполяризации циклов интегрированы и чистый эффект становится ближе к нулю. В значительно более высоких частотах (диапазон МГц), электрические поля приводят к ткани отопления из-за диэлектрических потерь. Тего концепция была применена в клинической практике в таких приложениях, как диатермия и радиочастотной опухоли абляции. Оптимальный эффект также зависит от интенсивности поля, где поля в ярости 1-3 V / см были наиболее эффективны, не вызывая ткани отопление. Кроме того, так как поля применены были промежуточной частоты (200 кГц в случае клеток глиомы), они не приводят к биологической стимуляции мембраны. Применение низкой интенсивности (1-3 В / см), промежуточной частоты (кГц 200) опухоли лечащего полей в клетках, подвергшихся митоза поэтому привело к выравниванию высоко заряженных тубулиновых подразделений в направлении более высокой напряженности поля, в данном случае к клеткам расщеплению борозда. Это привело к нарушению митоза, образование пузырьков плазматической мембраны и в конечном итоге апоптоза (см видео часть рукописи) 20. Kirson и его коллеги также показали, что максимальные эффекты наблюдались, когда поле было приложено примерно альOng том же направлении, что и клетки, проходящих в митоз. Поля, применяемые в этом порядке и на непрерывной основе, по крайней мере 24 ч было показано, приводит к пролиферации сердца и разрушение клеток, подвергающихся митоз 20 клеток. Используя эти данные, доклинические, текущий метод нанесения массивы TTF системы такова, что два направления последовательные полевые применяются к опухоли, чтобы оптимизировать скорость гибели клеток. Таким образом, компоновка массивы планируется с использованием данных опухоли МРТ, чтобы достичь максимальной желаемой биологической активностью.
Механизм действия бевацизумаба и обоснование объединения с электрических полей для лечения RGBM
Бевацизумаб является гуманизированное моноклональное антитело, которое предназначается для молекулу VEGF и предотвращает его взаимодействие с VEGF рецептором. Он получил продуктами и лекарствами США (FDA) одобрение в 2009 году для лечения рецидивирующей глиобластомы на основе двухфазной II, открытое, несравнительное мudies. В исследовании мозга, частота объективного ответа составила 28% (24/85), со средней продолжительностью ответа 5,6 месяцев. Скорость PFS-6 с монотерапии бевацизумаба была 42,6% (95% ДИ 29,6% -55,5%), а средний OS был 9,2 месяца (95% CI, 8.2-10.7 месяцев) 8. Второе исследование (NCI 06-C-0064E) частота объективного ответа была 19,6% (11/56; 95% ДИ 10,9% -31,3%). Средний PFS было 16 недель (95% ДИ, 12-26 недель), PFS-6 ставка была 29% (95% ДИ, 18% -48%), а средний OS был 31 недель (95% ДИ, 21 -54 недель) 21. Таким образом, эти два исследования показали, что по сравнению с историческим контролем, использование бевацизумаба был связан с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования и частоты ответа болезнь. С другой стороны, нет убедительных доказательств, чтобы показать, что бевацизумаб может продлить медиана общей выживаемости при использовании в качестве авансовых лечения впервые выявленных больных GBM. Бевацизумаб был осужден в сочетании с несколькими сhemotherapeutic агенты в прошлом. Ретроспективный анализ рецидивирующих пациентов GBM обрабатывают бевацизумаб, содержащего схему, а затем обрабатывают различной бевацизумаба, содержащего схему после того, как прогрессирование пришли к выводу, что нет никакой выгоды с продолжением бевацизумаба следующей опухолевой прогрессии 27. Кроме того, несмотря на благоприятную рентгенологической реакции, основанной на снижение усиливающего болезни видели после бевацизумаб лечения, недавнее исследование показало, что без повышения прогрессирования заболевания является общим после лечения бевацизумаб и может быть связано с неблагоприятными исходами 28.
Несколько доклинические и клинические ранние данные показывают, что сочетание опухоли лечения полей с химиотерапевтическими агентами, может быть более эффективным (и потенциально синергических), чем только 22,23,24 химиотерапии. Например, в исследовании оценивали эффекты TTFields отдельно или в сочетании с различными химиотерапии (паклитаксел, doxorubicin, циклофосфамид и дакарбазин) на карциномы молочной железы человека (MDA-MB-231) и человеческого глиомы (U-118) клеточных линий 24. В том же исследовании изучались эффекты TTFields в сочетании с этих химиотерапевтических агентов в модели опухоли животных и в пилотном клиническом исследовании в периодических и вновь диагностированных пациентов GBM. Исследование показало, что чувствительность к химиотерапевтическим лечения была увеличена на 1-3 порядков путем добавления TTFields. В пилотном клиническом исследовании с участием пациентов с недавно диагностированным и рецидивом, сочетание подход привел к значительному улучшению PFS и OS (выживаемость без прогрессирования 155 недель и общей выживаемости 39+ месяцев) по сравнению с историческим контролем 26.
С другой стороны, большая фаза III исследование по сравнению TTF терапия для выбора химиотерапии врачей в лечении RGBM (EF-11) показали, что оба подхода лечения привело результатов бее похожи выживаниеле TTF терапия дает лучший профиль побочных эффектов по сравнению с химиотерапией 10. Учитывая, что оба бевацизумаб и TTF терапии показали активность и в настоящее время FDA одобрило хотя и в качестве монотерапии для RGBM, мы предположили, что сочетание двух методов лечения может позволить себе преимущество по сравнению с использованием каждого препарата в отдельности. Одна из гипотез, почему комбинация бевацизумаба с химиотерапией может предложить небольшое преимущество с точки зрения пациента общей выживаемости является зависимость химиотерапии на компромисс гематоэнцефалического барьера. Когда бевацизумаб корректирует через гематоэнцефалический барьер, он также влияет на способность химиотерапии эффективно достичь опухоли. TTF терапия как физическое модальности гипотеза не быть зависимым от гематоэнцефалического барьера для него эффективностью. Существуют ограничения на использование этого нового подхода к лечению. С одной стороны, отбор пациентов может быть трудно, особенно учитывая противопоказания для каждого метода лечения. Пока неясно,ли противопоказаний для комбинированной подхода аналогичным тех отдельных методов лечения при использовании в качестве монотерапии или если существуют дополнительные меры предосторожности с комбинированной подхода. От нашего ограниченного опыта работы с этим новым подходом, пациенты переносили лечение хорошо. С другой стороны, это еще предстоит выяснить, в крупномасштабной клиническое испытание, будет ли этот подход предоставить любую дополнительную преимущество (общая выживаемость или выживаемость без прогрессирования) по имеющимся в настоящее время протоколов лечения. В настоящее время существует большое неудовлетворенная потребность в разработке эффективных подходов лечения для RGBM как его прогноз остается мрачным, несмотря на все имеющиеся методов лечения. Этот подход нужно будет оцениваться в большом масштабе клинического исследования, чтобы определить, если она может решить эту неудовлетворенная потребность в этой несчастной популяции пациентов.
Protocol
ПРИМЕЧАНИЕ: Этот протокол состоит из двух частей: подробного методологии применения TTF системы и методологии для бевацизумаб инфузии 8-11. В FDA требует, чтобы только назначающие обученные производителем может прописать устройство. Пациенты, имеющие право на TTF терапии те 22 лет и старше с рецидивирующим глиобластомы, как правило, после хирургического, хирургия и излучения варианты были исчерпаны, но должны были получить не менее одного курса режим химиотерапии. Противопоказания к применению TTF терапии включают чувствительность к проводящих гидрогели, наличие активной имплантированного медицинского устройства (глубокие стимуляторы мозга, спинного стимуляторы мозга, блуждающего нерва стимуляторы, кардиостимуляторы, дефибрилляторы и программируемых шунтов), дефект черепа или пуля фрагмент ( с). В то время как TTF терапия, как правило, хорошо переносится, наиболее типичным устройством, связанных с побочным эффектом является покраснение кожи, а иногда и разрушение кожи вследствие длительного контакта гое преобразователя массивы на поверхности кожи. Чтобы минимизировать этот потенциальный побочный эффект, массивы, как правило, дважды в неделю, а если наблюдается реакция кожи, массивы могут быть перемещены подальше от места покраснения или воспаления кожи. Эти кожные реакции, также можно лечить с помощью местных стероидов и / или местных антибиотиков, если это необходимо 1.
1. Применение TTF системе
ПРИМЕЧАНИЕ: Система состоит из следующих компонентов: электрического генератора поля (Device), соединительный кабель и коробку, портативный аккумулятор (ы), зарядное устройство для портативных батарей, плагин питания, а также набор Преобразователь Массивы (4) (Рисунок 1).
- Сборка системы
Примечание: Для того чтобы генератор электрического поля, чтобы доставить электрических полей в опухолевой массы, компоненты должны быть соединены между собой следующим образом:- Зарядка аккумулятора (ы) с помощью зарядного устройства, подключив его сетевой сотрудничествай к стандартной розетке и включите кнопку питания на задней панели зарядного устройства.
ПРИМЕЧАНИЕ: батарея стойка может вместить до 3 батарейки одновременно. - Используйте заряженный аккумулятор для питания электрического генератора поля или "устройство", которое, в свою очередь, обеспечивает электрические поля в массивах датчиков.
- Подключите батарею в рамках своей разъемом к разъему с маркировкой «DC IN» на передней панели устройства. Убедитесь, что стрелки на разъеме батареи стоят вверх к знаку "DC IN", а подключив к разъему.
- Включите кнопку питания после того как батарея подключена к устройству.
- Подключите каждый из четырех разъемов массива преобразователь, используя цветовой код заглушки, к соответствующему цветной разъем на подключение кабельного телевидения.
ПРИМЕЧАНИЕ: например, разъем массив преобразователь с красным кольцом вставляется в красное гнездо (с маркировкой «N1») на подключение кабельного телевидения (рис1). - Подключите спиральный соединительный кабель к коробке на одном конце и устройством на другом конце.
- Подключите аккумулятор к устройству, чтобы обеспечить необходимую мощность для устройства для генерирования переменных электрических полей.
- Подключите устройство к кабелю связи и коробка используя цветовую маркировку разъемов, которые соответствуют цветовой кодировкой кабели, подключенные к массивам преобразователя.
- Зарядка аккумулятора (ы) с помощью зарядного устройства, подключив его сетевой сотрудничествай к стандартной розетке и включите кнопку питания на задней панели зарядного устройства.
- Применение преобразователя массивов на кожу
- Подготовьте голову пациента для применения массива. Бритье всю кожу головы, используя электрическую бритву. Убедитесь в отсутствии пожнивных остатков и протрите кожу головы с 70% медицинского спирте.
ПРИМЕЧАНИЕ: гидрокортизон (стероид) крем более-внебиржевом может использоваться, если кожа головы раздражается. - Вынимают массивы преобразователей в соответствии с заранее определенной компоновке конкретных массива на пациентов чистой и бритой коже головы.
ПРИМЕЧАНИЕ: Расположение массив рассчитывается с помощью специального программного обеспечения, которое использует головы и опухоли МПСрения из магнитно-резонансной томографии пациентов (МРТ) в целях получения оптимального напряженность электрического поля в месте опухоли, чтобы достичь максимальных результатов. - Лупиться конверты и удалить массивы затем применить к коже головы в соответствии с конкретной компоновки массива цветовой гамме.
ПРИМЕЧАНИЕ: Датчик расположения массива и цвета: спереди (синий), обратно (красный), право (желтый), слева (белый) в соответствии с которой они размещены на волосистой части головы.
ПРИМЕЧАНИЕ: Преобразователь массивы поставляются в прозрачных стерильных конвертах. - Привязать заглушки в разъем.
- Поместите цветные пробки на разъемах массива преобразователь четырех массивов датчиков.
ПРИМЕЧАНИЕ: Эти цвета соответствуют цветовую кодировку размещения диаграммы массива преобразователь, который был сгенерирован для каждого пациента с помощью специального программного обеспечения (1.2.2). - Подключите кабели массива в соединительную линию по цвету и боксировать, как упоминалось выше (см раздел 1.1).
- Включите кнопку TTF поля и системы теперь готов к передаче электрической поля.
ПРИМЕЧАНИЕ: Там нет стандартного продолжительность для продолжения TTF терапии, однако, по мнению автора TTF терапия не может быть продолжена до момента клинической и / или рентгенологических прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Для достижения оптимального ответа, TTF терапии следует использовать на непрерывной основе в течение как минимум 18 часов в день. Продолжительность лечения составляет менее 18 ч в день был связан с субоптимального ответа. Ежемесячный журнал соответствие может быть загружен из программного обеспечения устройства с помощью техник Novocure.
- Подготовьте голову пациента для применения массива. Бритье всю кожу головы, используя электрическую бритву. Убедитесь в отсутствии пожнивных остатков и протрите кожу головы с 70% медицинского спирте.
Администрация 2. Параллельная бевацизумаб
Примечание: Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело направлено против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) белка, При блокировании взаимодействие VEGF с его рецептором, бевацизумаб, оказывает сильное анти-ангиогенный эффект 6,7. Обычно бевацизумаб вводят в виде внутривенной инфузии (обычно в течение 30 мин) каждые 2 недели. Тем не менее, TTF Устройство предназначено для использования на непрерывной основе или, по крайней мере, в течение 18 часов в день, чтобы достичь оптимальных результатов 10.
- Тщательно выбрать пациентов, с тем чтобы свести к минимуму потенциал для серьезных осложнений, связанных с наркотиками.
ПРИМЕЧАНИЕ: Критерии исключения для бевацизумаб включают недавнее внутричерепное кровоизлияние, недавний инсульт или инфаркт миокарда (менее 1 года), основные операции в течение 4 недель, неконтролируемый гипертонии, беременности или кормления грудью и изображений, показывая минимальный или вообще не Контраст увеличивая болезни. Кроме того, необходимо проявлять осторожность у пациентов с почечной заболевания, включая протеинурию, нарушения свертываемости крови, историю ТГВ, неконтролируемое стенокардии, сердечной аритмии, застойной сердечной недостаточности, предварительное излучение грудной стенки, предшествующие экспо антрациклиновыеЮр, больных на антикоагулянтов, недавние (менее 6 месяцев) артериальных тромбоэмболических осложнений и других серьезных соматических заболеваний. - Prescreen пациентов с исходной тестирования включить полный анализ крови с дифференциальным, почек и функции печени испытаний, электролиты сыворотки, анализ мочи на белок и до и после измерения артериального давления инфузии.
- Администрирование инфузией бевацизумаба, как только пациент считается соответствующего кандидата с использованием стандартной дозе 10 мг / кг массы тела и начать TTF системы одновременно с инфузией бевацизумаба.
Примечание: Дайте начальную инфузии в течение 60 мин и перемешивают в 100 мл нормального физиологического раствора. При условии, что никаких осложнений не развивать, бевацизумаб может быть дано в течение 30 мин на последующих вливаний.
3. Мониторинг пациентов после Настой
- Монитор пациента для инфузионных реакций, таких как лихорадка, озноб, зуд, сыпь или отек Квинке. Если они имеют место остановки бевацизумаб настой, и трсъесть реакции, используя стандартные подходы, основанные на степени их тяжести 8,9,11.
ПРИМЕЧАНИЕ: Другие осложнения бевацизумаб лечения, которые требуют изменения дозы или отмены включают протеинурию и гипертонии, оба из которых были отмечены в клинических испытаниях бевацизумаб 8,9,11. - Если острая гипертония (повышение 20 мм рт.ст. или более диастолического артериального давления или кровяное давление 150/100 мм рт.ст. выше нормальных исходных значений) происходит, удержать бевацизумаб. Если артериальное давление впоследствии возвращается к норме в течение 1 часа после проведения инфузии, перезагрузите настой на ½ начальной скорости. Если поддерживается гипертензия возникает тогда модификация гипертония агенты, такие как блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ или диуретики (Гидрохлоротиазид).
- Если протеинурия (2 +, 3 + или 4 + на анализ мочи) происходит тогда выполнить сбор мочи с 24 часами для белка. Если в 24 ч белка в моче reveaLs уровень белка менее 2 г / 24 ч, затем вводить бевацизумаб в полную силу. Для уровнях между 2-4 г / 24 ч, администрирование бевацизумаб в дозе 5 мг / кг массы тела (½ стандартной дозы). Прекратите бевацизумаб для уровней белка более 4 г / 24 ч.
- Выполните гадолиний-ДТРА усиливается магнитно-резонансную томографию каждые 8-12 недель, чтобы оценить для ответа опухоли.
ПРИМЕЧАНИЕ: Последовательность FLAIR также особенно полезно, особенно при отправлении бевацизумаб, так как иногда контраст усиливается компонент может уменьшаться в то время как изменение FLAIR сигнала может показать признаки прогрессии. - Оцените рентгенографическое изменение глиобластомы с помощью недавно опубликованной пересмотренную оценку в нейроонкология (RANO) критериев (модифицированный из старых критериев Макдональда) 16.
Representative Results
Выше протокол был использован для лечения 2 больных с рецидивом глиобластомы, которые не смогли обычные хирургические, радиационные и химиотерапии. Данные, полученные от одного из этих пациентов обсуждается. Пациент был 56-летняя женщина, которые были изначально относились со стандартным химио-излучения в соответствии с "Стапп протокола" 13. На момент прогрессирования заболевания, она решила продолжить дозы плотная Темозоламид в соответствии с протоколом, используемым в задекларированной "Rescue изучения» 14. Ее болезнь оставалась стабильной в течение нескольких месяцев на дозы плотной темозоломидом но впоследствии разработал второй рентгенографическое прогрессирование в дополнение к миелосупрессии (3 степени тромбоцитопении). Затем она решила преследовать выше протокол с осознанием того, что комбинированный подход представляет собой по прямому назначению использовать бевацизумаба и NovoTTF терапии, так как оба FDA одобрен в качестве монотерапии в очередной обстановке. Сотрудничество пациентаntinued с этим комбинированный подход для приблизительно 1 месяц. Она использовала TTF терапии в среднем на 10-12 часов в день, но позже стал постепенно перемешивают и потянув за кабель устройства. Затем семья пациента избран прекратить терапию и осуществлять уход в хосписе.
На последующих мер изображений, опухоль показали значительное рентгенографическое ответ. Интересно, что и усиливающий (как представлено MR пост-гадолиния) и не-повышение болезнь (MR FLAIR последовательности) показали рентгенографические регрессии (рисунок 2). Когда Avastin вводят в виде монотерапии для рецидивом, это не является необычным, чтобы наблюдать снижение в усиливающего компонента опухоли и одновременно наблюдать прогрессирование изменений FLAIR сигнала. Точный механизм, лежащий в основе этого ответа опухоли неясно, однако это постулируется, что бевацизумаб счет снижения кровеносный сосуд "неплотности" и проницаемость может привести к уменьшению Гадаolinium экстравазация не затрагивая без повышая болезнь 15. Будь эта комбинация подход привел к истинной сокращения как укрепление и являющихся компонентами усиливающих опухоли остается проверить в будущих масштабных исследований. К сожалению, пациент истек примерно 2 мес после начала этого протокола. Пациент был разработан боль в груди и одышка (за счет ее дочери) непосредственно перед ее смертью и поэтому (хотя и не доказано путем проведения расследований), мы чувствовали, что причиной смерти был катастрофический легочной эмболии, а не напрямую связаны с ее основной GBM. Как отмечалось ранее, бевацизумаб лечение связано с повышенным риском развития легочной эмболии 6,11.
Рисунок 1: NovoTTF-100A Система комкомпоненты и сборка. (А) Массивы преобразователей, показаны, поскольку они применяются к коже головы (1) с массивом кабелей, подключенных к цветными гнездами на соединительным кабелем и коробки (2). Окно, в свою очередь, соединен с электрическим генератором поля с батареей в качестве источника питания (3). (Б) Transducer массивы, показывающие керамических дисков и разъем.
Рисунок 2: рентгенографический ответ рецидивом в одновременных NovoTTF терапии и бевацизумаб Предварительная осевая MR пост изображение администрацию гадолиний-DTPA (а), корональных пост гадолиний-ДТПА (б), и FLAIR (с) в 57-летней женщины с рецидивирующим. GBM. Последующая обработка MR сканы (1 месяц после одновременного лечения) показывает значительное снижение какповышение, осевой (г) и корональной (е), а также не повышающих изменение сигнала (F) чутье.
Discussion
В этой статье описан новый подход для лечения рецидива глиобластомы. Подход предполагает объединение только двух FDA одобрила методы лечения для рецидива заболевания. Это включает в себя использование непрерывного низкой интенсивности, промежуточной частоты обращения электрического поля с системой TTF в сочетании с антиангиогенного агента, бевацизумаб. Хотя каждый из этих методов лечения является FDA одобрил в качестве монотерапии, учитывая плохим прогнозом в GBM в момент рецидива, сочетание подходов может оказаться выше монотерапии, но это по-прежнему является предметом текущих клинических испытаниях. Этот подход никогда не сообщалось в литературе, однако клиническое испытание в настоящее время рассматривает ли эта комбинация может привести к более медиана общей выживаемости у пациентов с рецидивами после стандартной химиолучевой терапии 17.
Поиск проблемы:
Некоторые проблемы могут потенциально возникнуть дукольцо работу TTF устройства. Например, устройство питания индикатор может не переключаться на несмотря на превращение "On" устройства. Возможные причины могут включать в себя разряженную батарею, неисправный аккумулятор, зарядное устройство или устройство. Первым шагом будет заменить разряженную батарею на полностью заряженную запасную. В противном случае устройство должно быть обращено "OFF" и поддержка горячая линия технической связаться. Кабель может быть отделена от массивов датчиков, его соединительного кабеля или самого устройства. Это может указывать на слишком много физическую силу на кабеле или может указывать на неисправность связь с компонентами системы. Замена массивы преобразователей может решить эту проблему, но если проблема не фиксируется, то вновь TTF терапия должна быть включена "OFF" и производитель связался. Устройство также имеет встроенный в системы сигнализации, что свидетельствует о наличии проблем с устройством или его режима работы. Если сигнальный прибор включается, это может указывать на низкий уровень заряда батареи, свободно или отключенКабель, блокировка устройства боковые вентиляционные отверстия, плохой контакт массив преобразователь или просто сбой устройства. Поэтому устранение неисправностей должны включать в себя замену аккумулятора (особенно если низкие огни батарей горит), или, если низкие огни батарей не горит, то все соединения должны быть проверены, чтобы гарантировать, что нет никаких свободных соединений, боковые вентиляционные отверстия должны быть проверены на завалов и массивов датчиков также должны быть проверены, чтобы гарантировать, что они будут должным образом применены также. Если проблема не устраняется, то снова производитель должен связаться. Побочные эффекты от применения преобразователей массивов в кожу головы может возникнуть также и включают зуд, покраснение или, реже волдыри. В случае зуд или покраснение, 0,1% гидрокортизон крем может быть применен и массивы сдвинуты на три четверти дюйма от места зуд или покраснение. Пузыри, с другой стороны, может указывать на инфекцию и может потребовать лечение антибиотиками.
Ограничения техники:
Помимо довольно ограниченные возможности для использования, применение переменных электрических полей не известны лечения рецидивом хотя 2- и 3-летней выживаемости ставки были на 8% (95% ДИ: 4% -13%) и 4 % (95% ДИ: 1% -8%) по сравнению с 5% (95% ДИ, 3% -10%) и 1% (95% ДИ, 0% -3%), для TTF против активного управления 10 Его использование. Было показано, что быть фасivalent для выбора химиотерапии врачей, но с меньшими побочными эффектами после провала стандартных подходов, таких как хирургия излучения и первого ряда химиотерапевтических. Как терапия продолжает совершенствоваться в будущем, переменных электрических полей может оказаться эффективным в передней линии лечения глиобластомы.
Значение по отношению к существующим методам:
Как отмечалось выше, TTF терапия в настоящее время FDA одобрило для рецидивом, а не для лечения первой линии для вновь диагностированной GBM. Стандарт медицинской помощи для лечения вновь диагностированных GBM настоящее время является протокол "Стапп", который включает введение параллельного излучения (60 Гр за 6 недель) вместе с темозоломид химиотерапии с последующей адъювантной темозоломидом. Несмотря на значительное продление медиана общей выживаемости этого режима лечения, GBM все еще обладает высокой устойчивостью заболевание ко всем формам доступного TReatment условия и остается равномерно со смертельным исходом. Добавление четвертого метода лечения, а именно переменного электрического поля в арсенал для лечения глиобластомы крайне необходима в этот момент. Будущие исследования с использованием различных комбинаций и перестановок TTF терапии с другими утвержденных методов лечения может оказаться весьма полезным.
Критические шаги в протоколе:
Надлежащее функционирование системы TTF имеет решающее значение для успешного лечения. Шаги, описанные в разделе протокола должны следовать точно, но следует отметить, что мандаты FDA соответствующее обучение через производителя устройства для медицинских работников, которые намерены использовать устройство. Критические шаги включают зарядку аккумулятора надлежащим, монтаж компонентов правильно, как указано в разделе протокола, правильно бриться и очистки кожи головы, применяя проводящий гидрогеля и, наконец, применяяпреобразовательные массивов на одном макете лечения на бритой головы. Это помогает обеспечить надлежащее проведение переменного электрических полей на их предполагаемого области мозга. После обеспечения правильности сборки системы TTF и применения массивов датчиков, кнопка включения питания и, наконец, кнопка TTField включен начать лечение.
Будущие направления:
Использование TTF терапии при лечении GBM, как в периодических и вновь диагностированной-параметре могут быть уточнены в будущем. Будущие исследования с TTF терапии, особенно в недавно диагностированным обстановке, может быть, особенно перспективным. Из-за своего уникального механизма действия и благоприятным профилем безопасности, вполне вероятно, что TTF терапии в сочетании с различными химиотерапевтическими а также молекулярно-мишенью агенты будут использованы в будущих клинических испытаний. В настоящее время существует постоянная пробная тестирования безопасности и эффективности TTF терапии вСочетание с адъювантной темозоломидом у пациентов 18 лет и старше с впервые выявленным GBM (EF-14) 25. Положительный результат от этого процесса может привести к расширению указание TTF терапии включить вновь диагностированных пациентов GBM. Кроме того, TTF терапия также будут проверены на различных других видов рака, включая метастатического заболевания головного мозга. Будем надеяться, что как методы совершенствуются, эти подходы будут иметь значительное влияние на такой равномерно смертельной болезни.
Disclosures
Это исследование было поддержано грантом Novocure Limited, чтобы покрыть расходы на публикацию.
Acknowledgments
Мы хотели бы выразить признательность д-р Ангела Дэвис за ее проницательные комментарии при подготовке этой рукописи.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NovoTTF-100A System | Novocure Limited | Portsmouth, NH | |
| Bevacizumab (Avastin) | Genetech Corporation | South San Francisco, USA |
References
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (1000).
- CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in. , 2004-2008 (2012).
- Tanaka, S. Diagnostic and therapeutic avenues for glioblastoma: no longer a dead end. Nat Rev Clin Onco. 10, 14-26 (2013).
- Omar, A. I., Mason, W. P. Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas. Core Evidence. 4, 93-111 (2010).
- Adamson, C. Glioblastoma multiforme: a review of where we have been and where we are going. Expert Opin Investig Drugs. 18, 1061-1083 (2009).
- Rinne, M. L. Update on bevacizumab and other angiogenesis inhibitors for brain cancer. Expert Opin Emerg Drugs. 18, 137-153 (2013).
- Jain, R. K. Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor. Semin Oncol. 29, 3-9 (2002).
- Friedman, H. S. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 4733-4740 (2009).
- Vredenburgh, J. J. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 25, 4772-474729 (2007).
- Stupp, R. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Cohen, M. H., Shen, Y. L., Keegan, P., Pazdur, R. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (AVASTIN®) as Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme. Oncologist. 14, 1131-1138 (2009).
- Davies, A. M., Weinberg, U., Palti, Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Ann N Y Acad Sci. 1291, 86-95 (2013).
- Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 352, 987-9896 (2005).
- Perry, J. R. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol. 28, 2051-2057 (2010).
- Takano, S. Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastomatreated by bevacizumab. Acta Neurochir Suppl. , 118-185 (2013).
- Wen, P. Y. Updated response assessment criteria high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 28, 1963-1972 (2010).
- NovoCure Ltd.. NovoTTF-100A With Bevacizumab (Avastin) in Patients With Recurrent Glioblastoma. , National Cancer Institute (NCI). Case Comprehensive Cancer Center. (2014).
- Faraday, M. Experimental Researches in Electricity). Philosophical Transactions of the Royal Society of London. , 1832-1801 Forthcoming.
- Kirson, E. D. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 10152-107 (2007).
- Kirson, E. D. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 64, 3288-3295 (2004).
- Kreisl, T. N. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 740-745 (2009).
- Pless, M. A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 81, 445-450 (2013).
- Schneiderman, R. S., Shmueli, E., Kirson, E. D., Palti, Y. TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters. BMC Cancer. 10, (2010).
- Kirson, E. D. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields). BMC Med Phys. 9, 1-13 (2009).
- Gilbert, M. R. A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma. NEJM. 370, 699-708 (2014).
- Lee, E. Q. Role of a second chemotherapy in recurrent malignant glioma patients who progress on bevacizumab. Neuro Oncol. 11, 550-555 (2009).
- Iwamoto, F. M. Patterns of relapse and prognosis after bevacizumab failure in recurrent glioblastoma. Neurology. 73, 1200-1206 (2009).
