Summary
ووصف منهجية الرواية التي يعمل لعلاج glioblastomas المتكررة. هذا النهج العلاج يعمل على تطبيق بالتناوب الورم الكهربائية علاج حقول (TTFields)، المعروف باسم العلاج الصناديق في تركيبة مع بيفاسيزوماب، وكيل المستهدفة التي وافقت عليها الهيئة حاليا كما وحيد.
Abstract
وقد تم مؤخرا تطوير جهاز الرواية التي توظف العلاج الصناديق وقيد الاستخدام حاليا لعلاج ورم أرومي دبقي المتكرر (rGBM). كان عليه ادارة الاغذية والعقاقير وافق في نيسان 2011 لعلاج المرضى 22 سنوات أو كبار السن مع rGBM. يسلم الجهاز بالتناوب المجالات الكهربائية ومبرمجة لضمان أقصى ورم خلية القتل 1.
ورم أرومي دبقي هو النوع الأكثر شيوعا من الورم وله الحدوث المقدرة بحوالي 10،000 حالة جديدة سنويا في الولايات المتحدة وحدها 2. هذا الورم هو مقاومة خاصة للعلاج ومميت بشكل موحد خصوصا في وضع 3-5 المتكررة. قبل الموافقة على نظام الصناديق، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير الوحيدة لعلاج rGBM كان بيفاسيزوماب 6. بيفاسيزوماب هو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أنسنة المستهدفة ضد عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) البروتين الذي يدفع ورم الأوعية الدموية 7. من خلال إعاقة مسار VEGF، bevacizumaب يمكن أن يؤدي إلى استجابة كبيرة الشعاعية (pseudoresponse)، وتحسين البقاء على قيد الحياة الحرة تقدم وخفض متطلبات كورتيكوستيرويد في المرضى rGBM 8،9. لكن بيفاسيزوماب فشلت في إطالة بقاء العام في الآونة الأخيرة محاكمة المرحلة الثالثة 26. أظهرت إحدى محورية المرحلة الثالثة من التجارب (EF-11) البقاء على قيد الحياة عموما مقارنة بين الأطباء اختيار العلاج الكيميائي والعلاج الصناديق ولكن لوحظت تحسين نوعية الحياة في الذراع الصناديق 10.
حاليا هناك حاجة غير الملباة لوضع نهج جديدة تهدف إلى إطالة أمد بقاء الكلي و / أو تحسين نوعية الحياة في هذه الفئة من السكان المؤسف المريض. ان نهج واحد جذابة يكون الجمع بين اثنين من طرق العلاج المعتمدة حاليا وهي بيفاسيزوماب والعلاج الصناديق. تمت الموافقة على هذه العلاجات اثنين حاليا منصب وحيد 11،12، ولكن لم يتم تقييم الجمع بينهما في التجارب السريرية. قمنا بتطوير مقاربة للجمع بين هذينطرق العلاج وعلاجها 2 المرضى rGBM. نحن هنا وصف منهجية مفصلة تبين هذا البروتوكول العلاج الرواية وبيانات تمثيلية الحالية من أحد المرضى المعالجين.
Introduction
هذا النظام رواية الصناديق هو جهاز وافقت ادارة الاغذية والعقاقير من شأنها أن توفر الترددات المتوسطة، وكثافة منخفضة بالتناوب الحقل الكهربائي مباشرة إلى الدماغ لعلاج glioblastomas المتكررة 1. فهو يعتبر طريقة العلاج الرابعة لعلاج السرطان بالإضافة إلى الجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي. خلال التجارب قبل السريرية، تبين أن تعرض الخلايا السرطانية للعلاج الورم الحقول أو TTFields أدى إلى تعطيل انقسام الخلايا وموت الخلايا المبرمج لاحقا 20.
Glioblastomas هي النوع الاكثر شيوعا من الورم وأيضا الأكثر عدوانية. في الإعداد تشخيصها حديثا، واتباع نهج يتكون العلاج القياسي للإشعاع المتزامنة وtemozolomide تليها temozolomide المساعد لمدة 6 أشهر (13). وأظهرت أنجزت مؤخرا المرحلة الثالثة من التجارب السريرية على طول معنوي من متوسط البقاء الإجمالي للتعامل مع المرضى را المتزامنة ومساعدالومضة مع temozolomide بدلا من الإشعاع وحده. وأدت هذه التجربة إلى اعتماد هذا البروتوكول كمعيار جديد من الرعاية لإدارة ورم أرومي دبقي تشخيصها حديثا 13. للأسف، هؤلاء المرضى الانتكاس دائما وتصبح خيارات العلاج محدودة في تلك المرحلة. ليس هناك نهج موحد لعلاج ورم أرومي دبقي المتكرر. ومع ذلك، هناك نوعان من طرق العلاج وافقت ادارة الاغذية والعقاقير، وهما بيفاسيزوماب والنظام رواية الصناديق. بيفاسيزوماب، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجهة ضد نتائج البروتين VEGF في انسداد التفاعل البروتين VEGF / مستقبلات. هذا يؤدي إلى تثبيط تكاثر الأوعية الدموية التي هي جزء من الأوعية الدموية السرطانية. يعمل نظام الصناديق من خلال آلية مختلفة تماما، وهذا هو من خلال تقديم بالتناوب المجالات الكهربائية المستمرة التي تؤدي إلى تثبيط انقسام الخلايا وموت الخلايا المبرمج 1،6،7،20. رغم كل طرق العلاج المتاحة، وتشخيص حالة ورم أرومي دبقي المتكرر يبقى دismal 4.
نحن هنا وصف نهجا جديدا لعلاج ورم أرومي دبقي المتكرر باستخدام تسليم كل من TTFields فضلا عن ضخ بيفاسيزوماب في وقت واحد. الأمل هو أن هذا النهج من شأنه أن يثبت مزيج متفوق على وحيد ولكن هذا يبقى أن يدقق في تجربة سريرية واسعة النطاق.
على أساس الكهرومغناطيسي لنظام الصناديق
من أجل فهم الآثار مضاد التفتل العلاج الميداني الكهربائية لGBM (ورم علاج العلاج الحقول أو العلاج الصناديق)، لا بد من مراجعة بعض المفاهيم ذات الصلة النظرية الكهرومغناطيسية. تمت صياغة هذه النظرية من قبل مايكل فاراداي في 1800s، وينص على أن تهمة مصدر محاط المجال الكهرومغناطيسي 18. وهذا يمكن أن تمارس القوة على شحنة الاختبار التي يتم وضعها ضمن هذا المجال. الحقل الكهربائي يمكن أن تكون إما موحدة أو غير موحدة. في حقل كهربائي موحد، وتبقى شدة المجالS موحدة في جميع أنحاء. وهذا يمكن أن تكون ممثلة بخطوط متوازية القوة. في حقل كهربائي غير موحدة، وشدة المجال هي غير موحدة وتختلف من واحدة من نهاية مجال إلى آخر. وهذا بدوره يمكن أن يمثله المتقاربة أو المتباعدة خطوط القوة، حيث تتلاقى خطوط القوة تمثل منطقة ارتفاع شدة المجال، والعكس بالعكس. وهناك شحنة الاختبار تتحرك نحو المنطقة من ارتفاع شدة المجال في هذا المجال. من ناحية أخرى، يمكن للحقل الكهربائي إما أن تكون ثابتة أو متغيرة مع الزمن (بالتناوب). فإن تهمة مصدر في حقل كهربائي ثابت لا تزال هي نفسها في حين أن المسؤول ذاته سوف تتذبذب / بالتناوب بين الإيجابية والسلبية في حقل الوقت متفاوتة بوصفها وظيفة من الزمن 19.
اتجاه حركة شحنة اختبار في حقل كهربائي يعتمد على عدة معايير. أولا، يمكن للشحنة الاختبار يكون إما شحنة كهربائية أو ثنائي القطب. شحنة كهربائية هو إما إيجابية أو سلبية في حين ط ثنائي القطبليالي إيجابية واحدة على نهاية والسلبية من جهة أخرى. سوف شحنة كهربائية تتحرك نحو هذا الاتهام المعاكس بينما ثنائي القطب وتدوير. نظام الصناديق يسلم حقل كهربائي متناوب، وبالتالي التهمتين وثنائيات الاقطاب نقل أو تدوير في اتجاه هذا الاتهام المعاكس وارتفاع شدة المجال. أثناء تشكيل الخلايا الوليدة في الطور النهائي، مورفولوجية نتائج الخلايا في حقل كهربائي غير موحدة والتدرج الحقل يؤدي إلى dielectrophoresis 19. ويعرف Dielectrophoresis كما هجرة الجسيمات غير المشحونة تجاه موقف قوة المجال القصوى في حقل غير موحدة.
آلية للتأثيرات المضادة للالإنقسامية من ورم علاج-الحقول
وتصور فكرة استخدام TTFields (ورم علاج الحقول) لعلاج السرطان في الأصل من قبل البروفيسور يورام بالتي 20. نظرية بالتي أن النشاط الإنقسامية الخلايا السرطانية سيتم تعطلت بسبب تطبيق ورقةيينغ ضبطها المجالات الكهربائية بشكل صحيح. تم اختبار فرضية في وقت لاحق في مختلف الثقافات الخلايا السرطانية حيث تبين أن الحقول الكهربائية عطلت بلمرة مفارز تويولين وبالتالي حالت دون تشكيل مغزل الإنقسامية اللازمة لانقسام الخلية 20. على سبيل المثال، في الدرجة العالية نموذج الورم في المختبر، وتواتر TTField الأمثل تبين أن تمارس تم تحديد تقتل الخلايا القصوى دون تحفيز الأنسجة المفرط أو التدفئة ليكون 200 كيلو هيرتز 20. ومن المعروف أن تطبيق التردد المنخفض (<1 كيلو هرتز) الحقول الكهربائية أن يؤدي إلى تحفيز الأنسجة البيولوجي من خلال الاستقطاب الغشاء. كما يزيد تردد أعلى بكثير من 1 كيلو هرتز، وتأثير تنشيطية يقلل إلى حد كبير منذ دورات الأغشية فرط الاستقطاب والاستقطاب يتم دمج والأثر الصافي يصبح أقرب إلى الصفر. على ترددات أعلى بكثير (ميغاهيرتز المدى)، تنتج الحقول الكهربائية في تسخين الأنسجة بسبب الخسائر عازلة. تيوقد تم تطبيق مفهومه في الممارسة السريرية في تطبيقات مثل الإنفاذ الحراري وموجات اللاسلكية الورم الاجتثاث. كان التأثير الأمثل يعتمد على شدة المجال حيث كانت الحقول في الغضب من 1-3 V / سم الأكثر فعالية دون أن تسبب تسخين الأنسجة أيضا. بالإضافة إلى ذلك، كانت منذ تطبيق مجالات التردد المتوسط (200 كيلوهرتز في حالة خلايا الورم) أنها لم تسفر عن تحفيز الغشاء البيولوجي. وبالتالي نتج عن تطبيق منخفضة الكثافة (1-3 V / سم)، والتردد المتوسط (200 كيلو هرتز) علاج الورم الحقول إلى الخلايا التي تمر الانقسام في محاذاة مفارز تويولين مشحونة في اتجاه ارتفاع شدة المجال، في هذه الحالة نحو الخلايا الانقسام ثلم. وأدى ذلك إلى اختلال الانقسام، وتشكيل الفقاعات غشاء البلازما وموت الخلايا أفكارك في نهاية المطاف (انظر الفيديو جزء من مخطوطة) 20. كما أظهرت Kirson وزملاؤه أن آثار القصوى لوحظ عند تطبيق مجال تقريبا آلأونج في نفس اتجاه الخلايا التي تمر الانقسام. وقد أظهرت المجالات التطبيقية على هذا النحو وعلى أساس مستمر لمدة 24 ساعة على الأقل أن تؤدي إلى إلقاء القبض على تكاثر الخلايا وتدمير الخلايا التي تمر الانقسام 20. باستخدام هذه البيانات قبل السريرية، والطريقة الحالية لتطبيق نظام المصفوفات الصناديق هو من النوع الذي اتجاهين الحقل متتابعة تطبق على الورم لتحسين معدل قتل الخلية. على هذا النحو، ومن المقرر تخطيط المصفوفات باستخدام البيانات ورم التصوير بالرنين المغناطيسي لتحقيق القصوى المرجوة النشاط البيولوجي.
آلية عمل بيفاسيزوماب والأساس المنطقي للمع الجمع بين الحقول الكهربائية لعلاج rGBM
بيفاسيزوماب هو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أنسنة تستهدف جزيء VEGF ويمنع تفاعلها مع مستقبلات عامل نمو بطانة الاوعية. تلقت الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA) موافقة في عام 2009 لعلاج ورم أرومي دبقي المتكرر استنادا الى اثنين من المرحلة الثانية، فتح التسمية، غير المقارن الحادي وudies. في دراسة الدماغ، كان معدل استجابة موضوعية 28٪ (24/85)، مع متوسط مدة الاستجابة من 5.6 أشهر. كان معدل PFS-6 مع وكيل واحد بيفاسيزوماب 42.6٪ (95٪ CI، 29.6٪ -55.5٪)، وبلغ متوسط OS 9.2 أشهر (95٪ CI، 8،2-10،7 أشهر) 8. والدراسة الثانية (NCI 06-C-0064E) معدل استجابة موضوعية 19.6٪ (11/56، 95٪ CI، 10.9٪ -31.3٪). كان PFS متوسط 16 أسبوعا (95٪ CI، 12-26 أسابيع)، كان معدل PFS-6 29٪ (95٪ CI، 18٪ -48٪)، وكان نظام التشغيل متوسط 31 أسبوعا (95٪ CI، 21 -54 أسابيع) 21. باختصار، وجدت الدراسات أن اثنين بالمقارنة مع الضوابط التاريخية، وارتبط استخدام بيفاسيزوماب مع ارتفاع معدلات البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم ومعدلات الاستجابة المرض. من ناحية أخرى، وليس هناك أدلة قوية تشير إلى أن بيفاسيزوماب يمكن أن يطيل متوسط البقاء الإجمالي عند استخدامها كعلاج لمرضى مقدما GBM تشخيصها حديثا. قد بيفاسيزوماب حوكم في تركيبة مع عدة جوكلاء hemotherapeutic في الماضي. استعراض بأثر رجعي من المرضى GBM المتكررة تعامل مع تحتوي على نظام بيفاسيزوماب وتعامل بعد ذلك مع بيفاسيزوماب مختلفة تحتوي على نظام خلص بعد التقدم أن هناك أي فائدة مع استمرار تطور الورم بيفاسيزوماب التالية 27. وعلاوة على ذلك، على الرغم من استجابة مواتية التصوير الشعاعي على أساس تخفيض في مرض تعزيز ينظر بعد العلاج بيفاسيزوماب، خلصت دراسة حديثة أن عدم المعززة للتطور المرض شائع بعد العلاج بيفاسيزوماب و قد تترافق مع نتائج أسوأ. 28
وتشير عدة معطيات سريرية قبل السريرية ومطلع إن وجود ورم علاج الحقول مع وكلاء العلاج الكيميائي وربما أكثر فعالية (وربما التآزر) من العلاج الكيميائي وحده 22،23،24. على سبيل المثال، قدرت دراسة آثار TTFields وحدها أو بالاشتراك مع مختلف الكيميائي (باكليتاكسيل، doxorubicin، سيكلوفوسفاميد وداكاربازين) على سرطان الثدي البشري (MDA-MB-231) والورم البشري (U-118) خطوط الخلايا 24. وتناولت الدراسة ذاتها آثار TTFields في تركيبة مع العلاج الكيميائي هذه العوامل في نموذج ورم في الحيوانات والتجارب السريرية التجريبية في الخليج للحاسبات الآلية المتكررة والمرضى المشخصين حديثا. وخلصت الدراسة إلى أن الحساسية للعلاج العلاج الكيميائي وبنسبة 1-3 أوامر من حجم بإضافة TTFields. في تجربة سريرية تجريبية تنطوي على المرضى الذين يعانون من تشخيصها حديثا، والمتكرر GBM، أدى نهج الجمع في تحسن كبير (البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم والبقاء 155 أسبوعا العام لل39+ أشهر) PFS ونظام التشغيل بالمقارنة مع الضوابط التاريخية 26.
من ناحية أخرى، أظهرت كبيرة محاكمة المرحلة الثالثة مقارنة العلاج الصناديق لاختيار العلاج الكيميائي الأطباء في علاج rGBM (EF-11) أن كلا النهجين العلاج أسفرت عن بقاء مماثل المحصلات مبادرة الخوذ البيضاءلو العلاج الصناديق الممنوحة أفضل محة الآثار الجانبية مقارنة مع علاج كيميائي 10. بالنظر إلى أن كلا بيفاسيزوماب والعلاج الصناديق أظهرت النشاط ويتم حاليا ادارة الاغذية والعقاقير وافق وإن كان كما وحيد لrGBM، فإننا افترضنا أن الجمع بين طرق العلاج اثنين قد تحمل ميزة على استخدام إما وكيل وحدها. فرضية واحدة لماذا بيفاسيزوماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي قد توفر ميزة صغيرة من حيث البقاء على قيد الحياة عموما المريض اعتماد العلاج الكيميائي على حل وسط من حاجز الدم في الدماغ. عندما يصحح بيفاسيزوماب حاجز الدم في الدماغ، فإنه يؤثر أيضا على قدرة العلاج الكيميائي للوصول إلى الورم بفعالية. العلاج الصناديق كطريقة المادية هو الافتراض لا أن تعتمد على حاجز الدم في الدماغ لأنه فعالية. هناك قيود على استخدام هذا الأسلوب العلاج الرواية. من جهة، يمكن أن يكون من الصعب اختيار المريض وخصوصا موانع لكل طريقة العلاج. ومن غير الواضحإذا كانت موانع للنهج الجمع هي بالمثل تلك من طرق العلاج الفردية عندما يعملن حيد أو إذا كان هناك احتياطات إضافية مع اقتراب الجمع. من خبرتنا محدودة مع هذا النهج الرواية، التسامح مع المرضى معاملة جيدة. من ناحية أخرى، فإنه يبقى أن نرى في تجربة سريرية على نطاق واسع سواء كان هذا النهج سوف توفر أي ميزة إضافية (البقاء على قيد الحياة عموما أو البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم) على بروتوكولات العلاج المتاحة حاليا. حاليا، هناك حاجة كبيرة لم تلب لتطوير أساليب علاجية فعالة لrGBM حيث لا يزال التكهن بها الكئيب رغم كل طرق العلاج المتاحة. سيحتاج هذا النهج ينبغي تقييمها في تجربة سريرية واسعة النطاق لتحديد ما إذا كان يمكن تلبية هذه الحاجة غير الملباة لهذه الفئة من السكان المؤسف المريض.
Protocol
ملاحظة: هذا البروتوكول يتكون من جزئين: منهجية تفصيلية لتطبيق نظام الصناديق والمنهجية للتسريب بيفاسيزوماب 8-11. ولايات FDA أن الواصفين فقط تدريب من قبل الشركة المصنعة قد يصف الجهاز. المرضى المستحقين للعلاج هي تلك الصناديق 22 سنة من العمر أو أكثر مع ورم أرومي دبقي المتكرر، وعادة بعد استنفاد الخيارات الجراحية والجراحة والإشعاع ولكن يجب ان تلقى واحد على الأقل نظام العلاج الكيميائي مسبق. وتشمل موانع لاستخدام العلاج الصناديق الحساسية للالهلاميات المائية الموصلة، وجود جهاز طبي مزروع نشط (التحفيز والتشجيع عميقة في الدماغ، الحبل الشوكي التحفيز والتشجيع، التحفيز والتشجيع العصب المبهم، أجهزة ضبط نبضات القلب، أجهزة تنظيم ضربات القلب، ويحول برمجة)، وجود خلل في الجمجمة أو شظية رصاصة ( ق). في حين أن العلاج الصناديق عموما جيد التحمل، وحالة السلبية الأكثر شيوعا المتعلقة الجهاز هو احمرار الجلد وأحيانا انهيار الجلد بسبب الاتصال المطول من الالبريد صفائف محول إلى سطح الجلد. لتقليل هذه الآثار الجانبية المحتملة، وعادة ما تغير المصفوفات مرتين في الأسبوع، وإذا لوحظ رد فعل الجلد، والمصفوفات يمكن نقلها بعيدا من موقع احمرار الجلد أو التهاب. ويمكن أيضا أن هذه التفاعلات الجلدية أن يعامل من قبل الستيرويدات الموضعية و / أو المضادات الحيوية الموضعية إذا لزم الأمر 1.
1. تطبيق نظام الصناديق
ملاحظة: النظام يتكون من العناصر التالية: مولد كهربائي الميدان (الجهاز)، كابل اتصال ومربع، وبطارية محمولة (ق)، شاحن للبطاريات المحمولة، وإمدادات الطاقة في المكونات، ومجموعة من محول المصفوفات (4) (الشكل 1).
- تجميع النظام
ملاحظة: من أجل مولد الحقل الكهربائي لايصال المجالات الكهربائية لكتلة الورم، ومكونات يجب أن تكون مترابطة على النحو التالي:- شحن البطارية (ق) استخدام شاحن البطارية من خلال ربط التعاون قوتهاالثالثة إلى منفذ جدار قياسية والتبديل على زر الطاقة على الجزء الخلفي من جهاز الشحن.
ملاحظة: حامل بطارية يمكن أن تعقد ما يصل إلى 3 بطاريات في وقت واحد. - استخدام البطارية المشحونة لتشغيل مولد الحقل الكهربائي أو "الجهاز"، والذي بدوره يسلم المجالات الكهربائية إلى محول المصفوفات.
- توصيل البطارية في خلال اتصال لمأخذ المسمى "DC IN" على اللوحة الأمامية للجهاز. تأكد من أن السهام على الموصل بطارية تواجه ما يصل نحو "DC IN" علامة في حين يسد في الموصل.
- بدوره على زر الطاقة بعد توصيل البطارية في الجهاز.
- ربط كل من الموصلات مجموعة المفاتيح الأربعة، وذلك باستخدام ونا مميزا المقابس، إلى مرمزة مأخذ مطابقة على مربع كابل اتصال.
ملاحظة: على سبيل المثال، يتم توصيل موصل مجموعة محول مع عصابة حمراء في المقبس الأحمر (المسمى "N1") على مربع كابل اتصال (انظر الشكل1). - قم بتوصيل كابل اتصال ملفوف إلى مربع على نهاية واحدة والجهاز إلى الطرف الآخر.
- توصيل البطارية إلى الجهاز لتوفير الطاقة اللازمة للجهاز لتوليد المجالات الكهربائية بالتناوب.
- توصيل الجهاز إلى كابل اتصال والمربع باستخدام ونا مميزا مآخذ التي تطابق لون مشفرة الكابلات التي تعلق على محول المصفوفات.
- شحن البطارية (ق) استخدام شاحن البطارية من خلال ربط التعاون قوتهاالثالثة إلى منفذ جدار قياسية والتبديل على زر الطاقة على الجزء الخلفي من جهاز الشحن.
- تطبيق صفائف محول إلى فروة الرأس
- إعداد رئيس المرضى لتطبيق مجموعة. حلق فروة الرأس بأكملها باستخدام ماكينة حلاقة كهربائية. ضمان عدم وجود بقايا قش ومسح فروة الرأس مع 70٪ الطبية الصف الكحول.
ملاحظة: إن الهيدروكورتيزون (ستيرويد) كريم دون وصفة يمكن أن تستخدم إذا كانت فروة الرأس هي غضب. - وضع المصفوفات محول وفقا لمحدد مسبقا تخطيط مجموعة معينة على المرضى حليق نظيفة وفروة الرأس.
ملاحظة: يتم احتساب تخطيط باستخدام مجموعة البرامج الخاصة التي تستخدم الرأس وورم الاتفاقات البيئية المتعددة الأطرافurements من التصوير بالرنين المغناطيسي للمرضى (MRI) من أجل توليد الأمثل شدة المجال الكهربائي في موقع الورم لتحقيق النتائج القصوى. - تقشر المظاريف وإزالة ثم تطبيق المصفوفات لفروة الرأس وفقا لخطة محددة اللون تخطيط مجموعة.
ملاحظة: محول مواقع مجموعة والألوان هي: الجبهة (الأزرق)، الظهر (الأحمر)، حق (الصفراء)، يسار (أبيض) وفقا لمكان وضعها على فروة الرأس.
يتم توفير محول المصفوفات في مغلفات معقمة واضحة: ملاحظة. - المفاجئة المقابس في الموصل.
- وضع سدادات مرمزة على موصلات محول مجموعة من المصفوفات المفاتيح الأربعة.
ملاحظة: هذه الألوان تطابق الترميز اللون من الرسم البياني وضع مجموعة المفاتيح التي تم إنشاؤها من أجل كل مريض بمساعدة برنامج خاص (1.2.2). - توصيل الكابلات مجموعة في كابل اتصال مطابقة اللون ومربع على النحو المذكور أعلاه (انظر القسم 1.1).
- التبديل على زر الصناديق الميدانية والنظام جاهز الآن للتسليم الحقل الكهربائي.
ملاحظة: ليس هناك مدة قياسية لاستمرار العلاج الصناديق، ومع ذلك، في رأي المؤلف يمكن أن يستمر العلاج الصناديق حتى وقت التقدم السريري و / أو التصوير الشعاعي للمرض أو تطوير سمية غير مقبولة. لتحقيق الاستجابة المثلى، العلاج الصناديق ينبغي أن تستخدم بشكل مستمر لمدة لا تقل عن 18 ساعة يوميا. ارتبط مدة العلاج أقل من 18 ساعة في اليوم مع استجابة الأمثل. يمكن تحميلها وسجل الامتثال الشهري من برامج الجهاز بواسطة فني Novocure.
- إعداد رئيس المرضى لتطبيق مجموعة. حلق فروة الرأس بأكملها باستخدام ماكينة حلاقة كهربائية. ضمان عدم وجود بقايا قش ومسح فروة الرأس مع 70٪ الطبية الصف الكحول.
2. الإدارة وبالتزامن بيفاسيزوماب
ملاحظة: بيفاسيزوماب هو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أنسنة تستهدف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) البروتين. من خلال منع تفاعل VEGF مع مستقبلات لها، بيفاسيزوماب يمارس قوية مضادة للعائية تأثير 6،7. عادة بيفاسيزوماب تدار باعتبارها التسريب الرابع (عادة أكثر من 30 دقيقة) كل 2 أسابيع. ومع ذلك، تم تصميم جهاز الصناديق لاستخدامها على أساس مستمر أو على الأقل لمدة 18 ساعة يوميا من أجل تحقيق النتائج المثلى 10.
- اختيار المرضى بعناية من أجل تقليل احتمالات المضاعفات الخطيرة المرتبطة بالمخدرات.
ملاحظة: تشمل معايير الإقصاء للبيفاسيزوماب نزيف داخل الجمجمة مؤخرا، والسكتة الدماغية الأخيرة أو MI (أقل من 1 سنة)، عملية جراحية كبرى في غضون 4 أسابيع وارتفاع ضغط الدم غير المنضبط، والحمل أو الرضاعة والتصوير يظهر الحد الأدنى أو أي مرض تعزيز التباين. أيضا، يجب توخي الحذر في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى بما في ذلك بروتينية، واضطرابات النزيف، تاريخ DVT، والذبحة الصدرية غير المنضبط، عدم انتظام ضربات القلب وقصور القلب الاحتقاني، إشعاع جدار الصدر مسبق، أنثراسيكلين المعارض السابقةلدى عودتهم، والمرضى على مضادات التخثر، الأخيرة (أقل من 6 أشهر) أحداث الانصمام الخثاري الشرايين وغيرها من مرض طبي خطير. - Prescreen مرضى الاختبار الأساسي لتشمل تعداد الدم الكامل مع الفارق، الكلى والكبد وظيفة الاختبار، والشوارد في الدم، والبول مقياس للبروتين وقبل وبعد التسريب قياس ضغط الدم.
- إدارة التسريب بيفاسيزوماب مرة واحدة ويعتبر المريض المرشح المناسب باستخدام جرعة قياسية من 10 ملغم / كغم من وزن الجسم وبدء نظام الصناديق في وقت واحد مع ضخ بيفاسيزوماب.
ملاحظة: أعطيت الأولي ضخ أكثر من 60 دقيقة وتخلط في 100 مل من محلول ملحي. شريطة أن لا مضاعفات تتطور، يمكن إعطاء بيفاسيزوماب أكثر من 30 دقيقة على دفعات لاحقة.
3. مراقبة المرضى بعد التسريب
- مراقبة المريض لردود الفعل ضخ مثل الحمى، القشعريرة، الحكة، الطفح الجلدي أو وذمة وعائية. إذا كانت هذه تحدث وقف ضخ بيفاسيزوماب، والنقأكل ردود الفعل باستخدام أساليب معيارية على أساس درجة من شدة 8،9،11.
ملاحظة: مضاعفات أخرى من العلاج بيفاسيزوماب التي تحتاج إلى تعديل الجرعة أو التوقف تشمل بروتينية وارتفاع ضغط الدم، وكلاهما قد لوحظ في التجارب السريرية مع بيفاسيزوماب 8،9،11. - إذا حدث ارتفاع ضغط الدم الحاد (بزيادة 20 ملم زئبقي أو أكثر في ضغط الدم الانبساطي أو ضغط الدم من 150/100 مم زئبق أعلى القيم الأساس العادية)، حجب بيفاسيزوماب. إذا إرجاع ضغط الدم إلى وضعها الطبيعي في وقت لاحق ضمن 1H بعد عقد التسريب، إعادة ضخ في نصف المعدل الأولي. إذا حدث ارتفاع ضغط الدم ثم لحقت كلاء تعديل ارتفاع ضغط الدم مثل حاصرات قناة الكالسيوم ومثبطات ACE أو مدرات البول (هيدروكلوروثيازيد).
- إذا بروتينية (2 + 3 + 4 + أو البول على مقياس) يحدث بعد ذلك بإجراء جمع البول 24 ساعة للبروتين. إذا كان 24 ساعة بروتين البول reveaLS مستوى البروتين أقل من 2 غرام / 24 ساعة ثم تدير بيفاسيزوماب بكامل قوتها. عن المستويات بين 2-4 جم / 24 ساعة، إدارة بيفاسيزوماب في 5 ملغ / كغ من وزن الجسم (نصف الجرعة القياسية). وقف بيفاسيزوماب لمستويات البروتين من أكثر من 4 جم / 24 ساعة.
- أداء الجادولينيوم-DTPA التصوير بالرنين المغناطيسي المعزز مرة واحدة كل 8-12 أسابيع لتقييم لاستجابة الورم.
ملاحظة: تسلسل FLAIR هو أيضا مفيدة بشكل خاص لاسيما حين تدير بيفاسيزوماب، لأن في بعض الأحيان على النقيض تعزيز العنصر قد يقلل بينما التغيير إشارة FLAIR قد تظهر علامات التقدم. - تقييم التغير الشعاعي للورم أرومي دبقي باستخدام تقييم نشرت حديثا المعدل في الأورام (RANO) معايير (معدلة من المعايير ماكدونالد القديمة) 16.
Representative Results
تم استخدام بروتوكول أعلاه لعلاج المرضى الذين يعانون من 2 ورم أرومي دبقي المتكررة التي فشلت العلاجات الجراحية، والإشعاع والعلاج الكيميائي التقليدي. وتناقش البيانات التي تم الحصول عليها من واحد من هؤلاء المرضى. كان المريض امرأة عمرها 56 سنة والذي كان يعالج في البداية مع العلاج الكيماوي القياسي للإشعاع وفقا ل "بروتوكول ستب" (13). في ذلك الوقت من تطور المرض، وقالت انها انتخبت لمتابعة الجرعة الكثيفة temozolomide وفقا لبروتوكول المستخدمة في ذكر سابقا "دراسة الانقاذ" 14. بقي مرضها مستقر لعدة أشهر على الجرعة temozolomide كثيفة ولكن في وقت لاحق وضع التدرج الشعاعي الثاني بالإضافة إلى كبت نقي العظم (الصف 3 الصفيحات). ثم انها قررت مواصلة البروتوكول المذكور أعلاه مع العلم بأن منهج الجمع يمثل استخدام خارج التسمية من بيفاسيزوماب والعلاج NovoTTF، منذ وافقت ادارة الاغذية والعقاقير على حد سواء كما وحيد في الإعداد المتكرر. وشارك المرضىntinued مع هذا النهج الجمع بين ما يقرب من 1 في الشهر. كانت باستخدام العلاج الصناديق في المتوسط 10-12 ساعة يوميا ولكن فيما بعد أصبح مضطربا تدريجيا وسحب على كبلات الجهاز. عائلة المريض ثم انتخب لوقف العلاج ومتابعة رعاية المسنين.
على متابعة التصوير وأظهر التصوير الشعاعي الورم استجابة كبيرة. ومن المثير للاهتمام، وأظهر كل من تعزيز (ممثلا في السيد ما بعد الجادولينيوم) وهذا المرض غير زيادة (تسلسل MR FLAIR) الانحدار الشعاعي (انظر الشكل 2). عندما تدار افاستين كما وحيد لالمتكررة GBM، فإنه ليس من غير المألوف أن نلاحظ انخفاضا في مكون تعزيز الورم مع مراعاة التدرج في وقت واحد من التغيير إشارة FLAIR. الآلية الدقيقة الكامنة وراء هذا استجابة الورم هي غير واضحة ولكن افترض أن بيفاسيزوماب من خلال الحد من الأوعية الدموية "التسرب" والنفاذية قد يؤدي إلى انخفاض في جادolinium التسرب دون أن يؤثر هذا المرض غير تعزيز-15. سواء أدى هذا النهج إلى انخفاض مزيج صحيح من كل من تحسين وتعزيز مكونات غير الورم لا يزال يتعين التحقق منها في دراسات واسعة النطاق في المستقبل. للأسف، انتهت المريض حوالي 2 أشهر بعد البدء في هذا البروتوكول. وكان المريض وضعت ألم في الصدر وضيق في التنفس (لكل حساب ابنتها) مباشرة قبل وفاتها، وبالتالي (على الرغم من لم يثبت من خلال التحقيقات) شعرنا بأن سبب الوفاة كان صمة رئوية كارثية بدلا من علاقة مباشرة لها الأساسي GBM. كما لوحظ في وقت سابق، ويرتبط العلاج بيفاسيزوماب مع زيادة خطر الانسداد الرئوي 6،11.
الرقم 1: كوم نظام NovoTTF-100Aponents والتجمع. (A) وتظهر محول المصفوفات كما يتم تطبيقها على فروة الرأس (1) مع كابلات مجموعة متصلة ونا مميزا مآخذ على كابل الاتصال ومربع (2). يتم توصيل المربع بدوره إلى مولد الحقل الكهربائي مع البطارية كما امدادات الطاقة (3). المصفوفات (ب) محول تظهر الأقراص الخزفية والموصل.
الشكل 2: استجابة التصوير الشعاعي المتكرر GBM لالمتزامنة NovoTTF العلاج والمعالجة بيفاسيزوماب محوري MR آخر صورة إدارة الجادولينيوم-DTPA (أ)، بعد الاكليلية الجادولينيوم-DTPA (ب)، والذوق (ج) في امرأة عمرها 57 سنة مع المتكررة. الخليج للحاسبات الآلية. بعد العلاج بالاشعة MR (1 الشهر بعد العلاج المتزامنة) تبين انخفاض كبير في كلتعزيز، محوري (د) و الاكليلية (ه)، وكذلك عدم إشارة تعزيز التغيير (و) FLAIR.
Discussion
توضح هذه المقالة نهجا جديدا لعلاج ورم أرومي دبقي المتكررة. ويشمل هذا النهج الجمع بين اثنين فقط وافقت ادارة الاغذية والعقاقير طرق العلاج لمرض المتكرر. هذا ينطوي على استخدام كثافة منخفضة مستمرة، وتردد وسيطة العلاج الحقل الكهربائي مع نظام الصناديق في تركيبة مع وكيل المضاد لتكون الأوعية، بيفاسيزوماب. على الرغم من كل هذه طرق العلاج وافقت ادارة الاغذية والعقاقير كما وحيد، ونظرا للأحوال الطقس الكئيب من GBM في ذلك الوقت من تكرار والنهج الجمع قد تكون متفوقة على وحيد، ولكن يظل هذا الموضوع من التجارب السريرية الجارية. ولم يتم الإبلاغ عن هذا النهج في الأدب، ولكن تجربة سريرية تدرس حاليا ما إذا كان هذا المزيج من شأنه أن يؤدي في البقاء على قيد الحياة عموما أفضل متوسط في المرضى الذين انتكس بعد chemoradiation القياسي 17.
استكشاف الأخطاء وإصلاحها:
يحتمل أن تنشأ العديد من المشاكل دودق تشغيل الجهاز الصناديق. على سبيل المثال، جهاز السلطة ضوء المؤشر قد تفشل للتبديل على الرغم من تحول 'على' الجهاز. وقد تتضمن الأسباب المحتملة البطارية الميتة، المعطوبة البطارية، أو الشاحن أو الجهاز. ان الخطوة الاولى ستكون لاستبدال البطارية الميتة مع قطع مشحونة بالكامل. خلاف ذلك، يجب تشغيل الجهاز "OFF" خط المساعدة والدعم الفني الاتصال. يمكن فصل كابل من صفائف محول، كابل اتصال، أو الجهاز نفسه. قد يشير هذا إلى الكثير من القوة المادية على كابل أو قد تشير إلى وجود خلل اتصال مع مكونات النظام. استبدال محول المصفوفات قد يحل المشكلة ولكن إذا المشكلة ليست ثابتة ثم مرة أخرى في العلاج الصناديق يجب أن تحول "OFF" والشركة المصنعة الاتصال. الجهاز أيضا قد بنيت في نظام الإنذار التي تشير إلى وجود مشكلة في الجهاز أو طريقة عملها. إذا تم تنشيط جهاز إنذار قد يشير هذا إلى انخفاض طاقة البطارية، أو قطع فضفاضة كابل، انسداد فتحات جانبية الجهاز، وضعف الاتصال مجموعة المفاتيح أو ببساطة عطل الجهاز. ولذلك ينبغي لاستكشاف الأخطاء وإصلاحها استبدال البطارية (خاصة إذا تضاء الأنوار بطارية منخفضة)، أو إذا لم تضاء أضواء البطارية منخفضة ثم يجب فحص كافة الاتصالات لضمان عدم وجود وصلات ضعيفة، يجب فحص فتحات جانبية للانسداد والمصفوفات محول أيضا يجب أن يتم التحقق لضمان تطبيقها بشكل صحيح أيضا. إذا استمرت المشكلة بعد ذلك يجب الاتصال مرة أخرى المصنعة. قد الآثار الجانبية من تطبيق صفائف محول لفروة الرأس أيضا تنشأ وتشمل الحكة والاحمرار أو ظهور بثور أقل شيوعا. في حالة حكة أو احمرار، 0.1٪ كريم الهيدروكورتيزون قد يتم تطبيق مصفوفات وتحول من قبل ¾ من شبر واحد بعيدا من موقع حكة أو احمرار. بثور من ناحية أخرى قد تشير إلى وجود عدوى قد تتطلب العلاج بالمضادات الحيوية.
القصور في التقنية:
الحمار = "jove_content"> نظام الصناديق قد وافقت مؤخرا من قبل ادارة الاغذية والعقاقير لعلاج المتكررة الخليج للحاسبات الآلية في المرضى 22 عاما وكبار السن. هناك العديد من موانع لاستخدام الجهاز. وتشمل هذه استخدام عبوة زرعها مثل الدماغ العميق أو الحبل الشوكي أو التحفيز والتشجيع العصب المبهم، يحول برمجة، أجهزة تنظيم ضربات القلب وأجهزة تنظيم ضربات القلب. أيضا، هو بطلان استخدام نظام الصناديق في المرضى الذين يعانون من خلل في الجمجمة و / أو شظايا الرصاص. الحساسية للالهلاميات المائية الموصلة مثل تلك المستخدمة مع ملصقات الكهربائي هي موانع للاستخدام.
وبصرف النظر عن نطاق محدود وليس للاستخدام، وتطبيق بالتناوب المجالات الكهربائية ليس علاج معروف لالمتكررة على الرغم من GBM لمدة 3 سنوات 2- ومعدلات معدلات البقاء على قيد الحياة كانت 8٪ (95٪ CI: 4٪ -13٪) و 4 ٪ (95٪ CI: 1٪ -8٪) مقابل 5٪ (95٪، 3٪ -10٪) و 1٪ (95٪ CI، 0٪ -3٪)، لالصناديق مقابل 10 التحكم النشط استخدامه. وقد تبين أن من الأجهزةivalent لاختيار العلاج الكيميائي الأطباء ولكن مع آثار جانبية أقل بعد فشل النهج القياسية مثل الجراحة والإشعاع الأولى نظم خط العلاج الكيميائي. مع استمرار العلاج ليتم تكريره في المستقبل، بالتناوب المجالات الكهربائية قد يثبت فعال في علاج الخط الأمامي من ورم أرومي دبقي.
أهمية فيما يتعلق بأساليب القائمة:
كما ذكر أعلاه، فإن العلاج الصناديق حاليا وافقت ادارة الاغذية والعقاقير لGBM المتكرر وليس لعلاج الخط الأمامي لتشخيصها حديثا GBM. مستوى الرعاية لعلاج تشخيصها حديثا GBM هو حاليا بروتوكول "ستب"، الذي ينطوي على إدارة الأشعة المتزامنة (60 غراي أكثر من 6 أسابيع) جنبا إلى جنب مع العلاج الكيميائي temozolomide تليها temozolomide المساعد. على الرغم من طول معنوي من متوسط البقاء الإجمالي من هذا النظام العلاجي، GBM لا يزال مرض شديدة المقاومة لجميع أشكال TR متاحطرائق eatment وتبقى قاتلة بشكل موحد. إضافة طريقة العلاج الرابعة، وهي المجالات الكهربائية بالتناوب إلى عتاد لعلاج GBM هناك حاجة ماسة في هذه المرحلة. الدراسات المستقبلية باستخدام مجموعة متنوعة من تركيبات والتباديل العلاج الصناديق مع طرق العلاج الأخرى المعتمدة حاليا قد تكون مفيدة للغاية.
الخطوات الحاسمة في البروتوكول:
التشغيل السليم للنظام الصناديق هو أمر حاسم لنجاح العلاج. ينبغي اتباع الخطوات الموضحة في قسم البروتوكول بدقة ولكن تجدر الإشارة إلى أن ولايات FDA التدريب المناسب من خلال الشركة المصنعة للجهاز لمقدمي الرعاية الصحية الذين يعتزمون استخدام الجهاز. وتشمل الخطوات الحاسمة شحن البطارية بشكل مناسب، وتجميع المكونات بشكل صحيح كما هو موضح في قسم البروتوكول، صحيح حلق وتنظيف فروة الرأس، وتطبيق هيدروجيل موصل وتطبيق أخيراصفائف محول في تخطيط العلاج لفروة الرأس حلق. هذا يساعد على ضمان التوصيل السليم للحقول الكهربائية بالتناوب إلى منطقة الدماغ يقصد بهم. بعد التأكد من التجميع السليم للنظام الصناديق وتطبيق محول المصفوفات، يتم تشغيل زر الطاقة على وأخيرا تم تشغيل زر TTField على بدء العلاج.
الاتجاهات المستقبلية:
استخدام العلاج الصناديق في علاج GBM، سواء في الإعداد المتكررة والجديدة التي يتم تشخيصها ومن المرجح أن يتم تكريره في المستقبل. الدراسات المستقبلية مع العلاج الصناديق وخاصة في الإعداد تشخيصها حديثا ربما واعد بشكل خاص. بسبب آلية فريدة عملها والسلامة الشخصية مواتية، فمن المرجح أن العلاج الصناديق بالاشتراك مع مجموعة متنوعة من العلاج الكيميائي وكذلك وكلاء جزيئيا المستهدفة سوف تستخدم في التجارب السريرية في المستقبل. هناك حاليا محاكمة الجارية اختبار سلامة وفعالية العلاج في الصناديقبالاشتراك مع temozolomide مساعد في المرضى 18 عاما فما فوق مع تشخيصها حديثا الخليج للحاسبات الآلية (EF-14) 25. وهناك نتيجة إيجابية من هذه المحاكمة قد يؤدي إلى اتساع إشارة من العلاج الصناديق لتشمل المرضى GBM تشخيصها حديثا. وبالإضافة إلى ذلك، سيتم أيضا اختبار العلاج الصناديق لمجموعة متنوعة من أنواع أخرى من السرطان بما في ذلك أمراض الدماغ النقيلي. نأمل، كما هي تقنيات المكررة، وهذه الطرق يكون لها تأثير كبير على هذا المرض القاتل بشكل موحد.
Disclosures
وأيد هذه الدراسة عن طريق منحة من Novocure المحدودة لتغطية تكاليف النشر.
Acknowledgments
نود أن نعترف الدكتورة أنجيلا ديفيز للتعليقاتها الثاقبة أثناء إعداد هذه المخطوطة.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NovoTTF-100A System | Novocure Limited | Portsmouth, NH | |
| Bevacizumab (Avastin) | Genetech Corporation | South San Francisco, USA |
References
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (1000).
- CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in. , 2004-2008 (2012).
- Tanaka, S. Diagnostic and therapeutic avenues for glioblastoma: no longer a dead end. Nat Rev Clin Onco. 10, 14-26 (2013).
- Omar, A. I., Mason, W. P. Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas. Core Evidence. 4, 93-111 (2010).
- Adamson, C. Glioblastoma multiforme: a review of where we have been and where we are going. Expert Opin Investig Drugs. 18, 1061-1083 (2009).
- Rinne, M. L. Update on bevacizumab and other angiogenesis inhibitors for brain cancer. Expert Opin Emerg Drugs. 18, 137-153 (2013).
- Jain, R. K. Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor. Semin Oncol. 29, 3-9 (2002).
- Friedman, H. S. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 4733-4740 (2009).
- Vredenburgh, J. J. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 25, 4772-474729 (2007).
- Stupp, R. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Cohen, M. H., Shen, Y. L., Keegan, P., Pazdur, R. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (AVASTIN®) as Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme. Oncologist. 14, 1131-1138 (2009).
- Davies, A. M., Weinberg, U., Palti, Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Ann N Y Acad Sci. 1291, 86-95 (2013).
- Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 352, 987-9896 (2005).
- Perry, J. R. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol. 28, 2051-2057 (2010).
- Takano, S. Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastomatreated by bevacizumab. Acta Neurochir Suppl. , 118-185 (2013).
- Wen, P. Y. Updated response assessment criteria high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 28, 1963-1972 (2010).
- NovoCure Ltd.. NovoTTF-100A With Bevacizumab (Avastin) in Patients With Recurrent Glioblastoma. , National Cancer Institute (NCI). Case Comprehensive Cancer Center. (2014).
- Faraday, M.
- Kirson, E. D. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 10152-107 (2007).
- Kirson, E. D. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 64, 3288-3295 (2004).
- Kreisl, T. N. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 740-745 (2009).
- Pless, M. A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 81, 445-450 (2013).
- Schneiderman, R. S., Shmueli, E., Kirson, E. D., Palti, Y. TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters. BMC Cancer. 10, (2010).
- Kirson, E. D. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields). BMC Med Phys. 9, 1-13 (2009).
- Gilbert, M. R. A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma. NEJM. 370, 699-708 (2014).
- Lee, E. Q. Role of a second chemotherapy in recurrent malignant glioma patients who progress on bevacizumab. Neuro Oncol. 11, 550-555 (2009).
- Iwamoto, F. M. Patterns of relapse and prognosis after bevacizumab failure in recurrent glioblastoma. Neurology. 73, 1200-1206 (2009).
