Tumore Trattamento Terapia del campo in combinazione con bevacizumab per il trattamento del glioblastoma ricorrente

Summary

Una nuova metodologia che è impiegato per il trattamento del glioblastoma ricorrenti è descritto. Questo approccio terapeutico utilizza l'applicazione di alternare tumore elettrica trattamento campi (TTFields), noto come terapia TTF in combinazione con bevacizumab, un agente mirato che è attualmente approvato dalla FDA come monoterapia.

Abstract

Un nuovo dispositivo che utilizza la terapia TTF è stato recentemente sviluppato ed è attualmente in uso per il trattamento del glioblastoma recidivante (RGBM). E 'stato approvato dalla FDA nel mese di aprile 2011 per il trattamento di pazienti 22 anni o più vecchi con RGBM. Il dispositivo eroga i campi elettrici alternati ed è programmato per garantire massimo del tumore uccisione delle cellule ^1.

Glioblastoma è il tipo più comune di glioma e ha un'incidenza stimata di circa 10.000 nuovi casi ogni anno nel solo ² negli Stati Uniti. Questo tumore è particolarmente resistente al trattamento ed è uniformemente fatale soprattutto nella regolazione ^3-5 ricorrente. Prima dell'approvazione del Sistema TTF, l'unico approvato dalla FDA per il trattamento RGBM è stato Bevacizumab ^6. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la proteina fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) che guida l'angiogenesi tumorale ^7. Bloccando la via VEGF, bevacizumab possono tradursi in una risposta radiografica significativa (pseudoresponse), di migliorare la sopravvivenza libera da progressione e ridurre i requisiti di corticosteroidi nei pazienti RGBM ^8,9. Bevacizumab però non è riuscito a prolungare la sopravvivenza complessiva in un recente studio di fase III, ^26. Un fondamentale studio di fase III (EF-11) ha dimostrato la sopravvivenza globale paragonabile tra scelta chemioterapia medici e terapia TTF, ma migliore qualità della vita sono stati osservati nel braccio TTF ^10.

Non ci sono attualmente un bisogno insoddisfatto di sviluppare nuovi approcci volti a prolungare la sopravvivenza globale e / o migliorare la qualità della vita in questa popolazione di pazienti sfortunato. Un approccio interessante potrebbe essere quella di combinare le due modalità di trattamento attualmente approvati ovvero bevacizumab e TTF terapia. Questi due trattamenti sono attualmente approvati come monoterapia ^11,12, ma la loro combinazione non è mai stata valutata in uno studio clinico. Abbiamo sviluppato un approccio per la combinazione di questi duemodalità di trattamento e trattati 2 pazienti RGBM. Qui si descrive una metodologia dettagliata che illustra questo protocollo di trattamento romanzo e presentare i dati rappresentativi da uno dei pazienti trattati.

Introduction

Questo nuovo sistema TTF è un dispositivo approvato dalla FDA che trasporta frequenza intermedia, a bassa intensità di campo elettrico alternato direttamente al cervello per il trattamento del glioblastoma ricorrenti ^1. E 'considerato una quarta modalità di trattamento per il trattamento del cancro in aggiunta alla chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Durante la sperimentazione pre-clinica, è stato dimostrato che l'esposizione delle cellule tumorali al trattamento del tumore campi o TTFields provocato distruzione di divisione cellulare e successivamente apoptosi ^20.

Glioblastomi sono il tipo più comune di glioma e anche il più aggressivo. Nell'impostazione di nuova diagnosi, un approccio di trattamento standard consiste di radiazione concomitante e temozolomide seguita da temozolomide adiuvante per 6 mesi ^13. Una fase III trial clinico recentemente completato ha mostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale mediana nei pazienti trattati con ra concomitante e adiuvantediazione con temozolomide in contrasto con sola radioterapia. Questo studio ha portato all'adozione di questo protocollo come un nuovo standard di cura per la gestione del glioblastoma di nuova diagnosi ^13. Purtroppo, i pazienti invariabilmente ricaduta e le opzioni di trattamento diventano limitate a quel punto. Non esiste un metodo standard per il trattamento del glioblastoma ricorrente; Tuttavia, ci sono due FDA ha approvato modalità di trattamento, vale a dire bevacizumab e il nuovo sistema TTF. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro i risultati proteina VEGF nel blocco dell'interazione proteina VEGF / recettore. Ciò provoca l'inibizione della proliferazione vascolare che fa parte del sistema vascolare del tumore. Il sistema di TTF opera attraverso un meccanismo completamente diverso, cioè attraverso la consegna di campi elettrici alternati continui che si traduce in inibizione della divisione cellulare e l'apoptosi ^1,6,7,20. Nonostante tutte le modalità terapeutiche disponibili, la prognosi per il glioblastoma ricorrente rimane dismal ^4.

Qui si descrive un nuovo approccio per il trattamento del glioblastoma recidivante usando l'erogazione di entrambi TTFields nonché l'infusione Bevacizumab simultanea. La speranza è che l'approccio combinazione si sarebbe rivelato superiore alla monoterapia, ma questo rimane da verificare in uno studio clinico su larga scala.

La base elettromagnetico per il Sistema TTF

Al fine di comprendere gli effetti antimitotici di trattamento a base di campo elettrico per GBM (Tumor Trattamento Terapia campi o terapia TTF), si deve rivedere alcuni concetti legati alla teoria elettromagnetica. Questa teoria è stata formulata da Michael Faraday nel 1800 e stabilisce che una carica sorgente è circondato da un campo elettromagnetico ^18. Questo può esercitare una forza su una carica di prova che viene inserito all'interno di quel campo. Il campo elettrico può essere uniforme o non uniforme. In un campo elettrico uniforme, rimane l'intensità del campos uniforme in tutto. Questo può essere rappresentato da linee parallele di forza. In un campo elettrico non uniforme, l'intensità del campo non è uniforme e varia da una estremità del campo all'altro. Questo a sua volta può essere rappresentata da convergenti o divergenti linee di forza, in cui le linee di forza convergenti rappresentano la zona di maggiore intensità di campo e viceversa. Una carica di prova si muove verso la zona di maggiore intensità di campo all'interno di quel campo. D'altra parte, un campo elettrico può essere sia costante o variabile nel tempo (alternato). La carica di origine in un campo elettrico costante rimane la stessa, mentre la stessa carica oscillerà / alternano tra positivo e negativo in un campo variabile nel tempo in funzione del tempo ^19.

La direzione di movimento di un test di carica in un campo elettrico dipende da diversi parametri. In primo luogo, un test di carica può essere una carica elettrica o di un dipolo. Una carica elettrica è positivo o negativo, mentre a i dipolos positivo su un'estremità e negativo sull'altro. Una carica elettrica si muoverà verso la carica opposta mentre un dipolo ruoterà. Il sistema TTF fornisce un campo elettrico alternato, e quindi entrambi oneri e dipoli spostare o ruotare nella direzione della carica opposta e maggiore intensità di campo. Durante la formazione delle cellule figlie nella telofase, la morfologia delle cellule risultati in un campo elettrico non uniforme e un gradiente di campo che porta a dielettroforesi ^19. Dielettroforesi è definita come la migrazione di particelle caricate verso la posizione di massima intensità di campo in un campo non uniforme.

Il meccanismo degli effetti anti-mitotiche di tumore Trattamento-Fields

L'idea di utilizzare TTFields (tumore trattamento campi) per il trattamento del cancro è stato originariamente concepito dal professor Yoram Palti ^20. Palti teorizzato che l'attività mitotica delle cellule tumorali potrebbe essere interrotta da applying correttamente sintonizzato campi elettrici. L'ipotesi è stata successivamente testato in varie colture cellulari tumorali in cui è stato dimostrato che i campi elettrici interrotto la polimerizzazione di subunità di tubulina e quindi impedito la formazione di fusi mitotici necessarie per la divisione cellulare ^20. Ad esempio, in un modello di glioma di alto grado in vitro, la frequenza ottimale TTField dimostrato di esercitare l'uccisione delle cellule massima senza eccessiva stimolazione dei tessuti o riscaldamento è risultata di 200 KHz ^20. L'applicazione di bassa frequenza (<1 kHz) campi elettrici è noto per provocare la stimolazione tessuto biologico attraverso depolarizzazione della membrana. All'aumentare della frequenza ben al di sopra di 1 kHz, l'effetto stimolante diminuisce notevolmente in quanto i cicli di iperpolarizzazione delle membrane e di depolarizzazione sono integrati e l'effetto netto si avvicina a zero. A frequenze significativamente più elevati (range MHz), i campi elettrici provocano il riscaldamento dei tessuti per perdite dielettriche. Til suo concetto è stato applicato nella pratica clinica in applicazioni come la diatermia e radiofrequenza tumore ablazione. L'effetto ottimale è anche dipendente dalla intensità del campo in cui i campi di rabbia di 1-3 V / cm erano più efficace senza causare riscaldamento dei tessuti. Inoltre, poiché i campi applicati erano di frequenza intermedia (200 Khz nel caso di cellule di glioma) non hanno comportato la stimolazione membrana biologica. L'applicazione di bassa intensità (1-3 V / cm), frequenza intermedia (200 kHz) trattamento del tumore campi alle cellule in mitosi pertanto comportato l'allineamento delle subunità di tubulina altamente carichi nella direzione di maggiore intensità di campo, in questo caso verso le cellule fenditura solco. Ciò ha comportato interruzione della mitosi, la formazione di vesciche membrana plasmatica e la morte cellulare apoptotica definitiva (vedi parte video di manoscritto) ^20. Kirson e colleghi hanno anche mostrato che gli effetti massimi sono stati osservati quando il campo è stato applicato o meno along nella stessa direzione come le cellule in mitosi. Campi applicate nello stesso modo e su base continua per almeno 24 ore hanno mostrato di provocare l'arresto della proliferazione cellulare e la distruzione delle cellule in mitosi ^20. Utilizzando questi dati preclinici, l'attuale metodo di applicazione delle matrici TTF sistema è tale che due direzioni del campo sequenziali sono applicati al tumore per ottimizzare la velocità di uccisione delle cellule. Come tale, il layout array è prevista utilizzando i dati tumorale MRI per ottenere la massima desiderata attività biologica.

Meccanismo d'azione di bevacizumab e le motivazioni per la combinazione con i campi elettrici per il trattamento di RGBM

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio la molecola VEGF e ne impedisce l'interazione con il recettore VEGF. Ha ricevuto US Food and Drug Administration (FDA) nel 2009 per il trattamento del glioblastoma ricorrente sulla base di due di fase II, in aperto, non comparativo studies. Nello studio BRAIN, il tasso di risposta obiettiva è stata del 28% (24/85), con una durata mediana della risposta di 5,6 mesi. Il tasso di PFS-6 con agente singolo bevacizumab è stata del 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%), e il sistema operativo mediana è stata di 9,2 mesi (95% CI, 8,2-10,7 mesi) ^8. Il secondo studio (NCI 06-C-0064E) il tasso di risposta obiettiva è stata del 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). La PFS mediana è stata di 16 settimane (95% CI, 12-26 settimane), il tasso di PFS-6 è stata del 29% (95% CI, 18% -48%), e il sistema operativo mediana è stata di 31 settimane (95% CI, 21 -54 settimane) ^21. In sintesi, i due studi hanno trovato che rispetto ai controlli storici, l'uso di bevacizumab è risultato associato a più alti tassi di sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta malattia. D'altra parte, non c'è una forte evidenza per indicare che bevacizumab può prolungare la sopravvivenza globale mediana quando viene utilizzato come trattamento iniziale per i pazienti con GBM di nuova diagnosi. Bevacizumab è stato provato in combinazione con diversi cagenti hemotherapeutic in passato. Una revisione retrospettiva di pazienti con GBM ricorrente trattati con un regime contenente bevacizumab e successivamente trattato con un regime contenente bevacizumab diverso dopo la progressione ha concluso che non vi è alcun beneficio con la continuazione del bevacizumab seguente progressione del tumore ^27. Inoltre, nonostante la risposta radiografica favorevole basato sulla riduzione della malattia migliorando visto dopo il trattamento con bevacizumab, un recente studio ha concluso che non migliorano la progressione della malattia è comune dopo il trattamento con bevacizumab e può essere associata a esiti peggiori. ²⁸

Numerosi dati clinici e preclinici iniziali indicano che la combinazione di trattamento tumorale campi con agenti chemioterapici forse più efficaci (e potenzialmente sinergici) che solo ^22,23,24 chemioterapia. Per esempio, uno studio ha valutato gli effetti di TTFields solo o in combinazione con varie chemioterapie (paclitaxel, doxorubicin, ciclofosfamide e dacarbazina) sul carcinoma mammario umano (MDA-MB-231) e glioma umano (U-118) linee cellulari ^24. Lo stesso studio ha esaminato gli effetti della TTFields in associazione con questi agenti chemioterapici in un modello di tumore animale e in uno studio clinico pilota ricorrenti e pazienti con GBM di nuova diagnosi. Lo studio ha concluso che la sensibilità al trattamento chemioterapico è stato aumentato di 1-3 ordini di grandezza con l'aggiunta di TTFields. In uno studio clinico pilota che coinvolge i pazienti con nuova diagnosi e ricorrente GBM, l'approccio combinato ha determinato un significativo miglioramento PFS e OS (sopravvivenza libera da progressione di 155 settimane, e la sopravvivenza globale di 39+ mesi) rispetto ai controlli storici ^26.

D'altra parte, un ampio studio di fase III che ha confrontato la terapia TTF a scelta chemioterapia medici nel trattamento di RGBM (EF-11) ha mostrato che entrambi gli approcci di trattamento sono risultati in termini di sopravvivenza simili esiti while TTF terapia consentiva una migliore profilo di effetti collaterali rispetto alla chemioterapia ^10. Dato che sia bevacizumab e TTF terapia hanno dimostrato l'attività e sono attualmente approvato dalla FDA sia pure come monoterapia per RGBM, abbiamo ipotizzato che la combinazione delle due modalità di trattamento può permettersi un vantaggio rispetto all'uso di uno solo agente. Una ipotesi del perché il bevacizumab combinazione con la chemioterapia può offrire un piccolo vantaggio in termini di sopravvivenza globale dei pazienti è la dipendenza della chemioterapia sul compromesso della barriera emato-encefalica. Quando bevacizumab corregge la barriera emato-encefalica, colpisce anche la capacità di chemioterapia per raggiungere efficacemente il tumore. TTF terapia come modalità fisica è ipotizzato di non dipendere la barriera ematoencefalica per essa efficacia. Ci sono limitazioni utilizzando questo approccio terapeutico romanzo. Da un lato, la selezione dei pazienti può essere difficile soprattutto in considerazione le controindicazioni per ciascuna modalità di trattamento. Non è chiarose le controindicazioni per l'approccio combinato sono allo stesso modo quelli delle singole modalità di trattamento, quando impiegati in monoterapia o se ci sono ulteriori precauzioni con l'approccio di combinazione. Dalla nostra esperienza limitata con questo nuovo approccio, i pazienti hanno tollerato bene il trattamento. D'altra parte, resta da vedere in uno studio clinico su larga scala se questo approccio fornisce alcuna ulteriore vantaggio (sopravvivenza globale o la sopravvivenza libera da progressione) nei protocolli di trattamento attualmente disponibili. Attualmente, c'è un grande bisogno insoddisfatto per lo sviluppo di approcci terapeutici efficaci per RGBM come la sua prognosi rimane triste, nonostante tutte le modalità di trattamento disponibili. Questo approccio dovrà essere valutata in un ampio studio clinico scala per determinare se è in grado di soddisfare questa esigenza non soddisfatta di questa popolazione di pazienti sfortunato.

Protocol

NOTA: Questo protocollo si compone di due parti: la metodologia dettagliata per l'applicazione del sistema di TTF e la metodologia per infusione bevacizumab ^8-11. I mandati della FDA che solo i medici addestrati dal produttore possono prescrivere il dispositivo. I pazienti che possono beneficiare di terapia TTF sono quei 22 anni di età o più anziani con glioblastoma ricorrente, in genere dopo le opzioni chirurgiche, chirurgia e radioterapia sono state esaurite, ma dovrebbero aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico. Controindicazioni per l'uso di terapia TTF includono sensibilità alla idrogel conduttivi, la presenza di un dispositivo medico attivo impiantato (stimolatori cerebrali profondi, stimolatori del midollo spinale, stimolatori del nervo vago, pacemaker, defibrillatori, e shunt programmabili), un frammento di difetti cranio o proiettile ( s). Mentre la terapia TTF è generalmente ben tollerato, il più tipico evento avverso dispositivo relativo è arrossamento della pelle e la ripartizione di tanto in tanto la pelle a causa del contatto prolungato di the trasduttore array alla superficie della pelle. Per ridurre al minimo questo potenziale effetto collaterale, gli array sono in genere cambiati due volte a settimana e se la reazione cutanea si osserva, gli array possono essere spostati dal luogo di arrossamento della pelle o infiammazione. Queste reazioni della pelle possono anche essere trattati con steroidi topici e / o antibiotici topici, se necessario ^1.

1. Applicazione del Sistema TTF

NOTA: il sistema costituito dai seguenti componenti: un generatore elettrico di campo (Device), un cavo di collegamento e scatola, una batteria portatile (s), un caricatore per batterie portatili, un alimentatore plug-in, e una serie di trasduttore array (4) (Figura 1).

1. Montaggio del sistema
   NOTA: Affinché il generatore elettrico campo per fornire i campi elettrici alla massa tumorale, i componenti devono essere collegati nel modo seguente:
   1. Caricare la batteria (s) con il carica batteria collegando il suo co potererd a una presa a muro e accendere il pulsante di accensione sul retro del caricabatterie.
      NOTA: Un rack batteria può contenere fino a 3 batterie alla volta.
   2. Utilizzare una batteria carica per alimentare il generatore di campo elettrico o "periferica", che a sua volta fornisce i campi elettrici agli array di trasduttori.
   3. Inserire la batteria attraverso il connettore a presa con la dicitura "DC IN" sul pannello frontale del dispositivo. Assicurarsi che le frecce sul connettore della batteria siano rivolti verso il segno "DC IN", mentre collegare il connettore.
   4. Accendere il pulsante di accensione dopo che la batteria sia collegato al dispositivo.
   5. Collegare ciascuno dei quattro connettori di trasduttori, utilizzando i tappi codice colore, alla presa codice colore corrispondente sulla scatola cavo di collegamento.
      NOTA: per esempio, il connettore di trasduttori con l'anello rosso sia collegato alla presa rossa (etichettato "N1") sulla scatola cavo di collegamento (si veda la Figura1).
   6. Collegare il cavo di collegamento a spirale nella casella a un'estremità e il dispositivo all'altra estremità.
   7. Collegare la batteria al dispositivo per fornire la potenza necessaria per il dispositivo per generare i campi elettrici alternati.
   8. Collegare il dispositivo al cavo di collegamento e di dialogo utilizzando il codice colore socket che corrispondono codice colore cavi collegati agli array di trasduttori.
2. Applicando le Array trasduttore al cuoio capelluto
   1. Preparare la testa dei pazienti per l'applicazione array. Shave tutto il cuoio capelluto con un rasoio elettrico. Assicurarsi che nessun resto stoppie e pulire il cuoio capelluto con alcool per uso medico al 70%.
      NOTA: Un idrocortisone (steroidi) crema over-the-counter può essere utilizzato se il cuoio capelluto è irritato.
   2. Disporre gli array di trasduttori secondo un predeterminato schema di matrice specifica su pazienti cuoio capelluto pulito e rasato.
      NOTA: Il layout matrice viene calcolato utilizzando un software speciale che utilizza la testa e tumorali di misuramisurazio- da risonanza magnetica del paziente (MRI) al fine di generare l'intensità di campo elettrico ottimale al sito del tumore per ottenere risultati massimi.
   3. Staccare le buste e rimuovere gli array quindi applicare al cuoio capelluto in base alla combinazione di colori di layout matrice specifica.
      NOTA: Il trasduttore posizioni di matrice e colori sono: anteriore (blu), posteriore (rosso), destra (giallo), a sinistra (bianco) a seconda di dove sono collocati sul cuoio capelluto.
      NOTA: gli array trasduttore sono forniti in buste trasparenti sterili.
   4. Far scattare le spine nel connettore.
   5. Posizionare i tappi con codice colore sui connettori di trasduttori delle quattro array di trasduttori.
      NOTA: Questi colori corrispondono alla codifica a colori del diagramma di posizionamento di trasduttori che è stato generato per ogni paziente con l'aiuto di uno speciale software (1.2.2).
   6. Collegare i cavi di matrice nel cavo di collegamento in tinta e scatola come già detto (vedi sezione 1.1).
   7. Accendere il tasto TTF Field e il sistema è pronto per la consegna campo elettrico.
      NOTA: Non esiste una durata standard per la continuazione della terapia TTF, tuttavia, a parere dell'autore TTF La terapia può essere continuata fino a quando il tempo di progressione clinica e / o radiografica della malattia o lo sviluppo di tossicità inaccettabile. Per ottenere una risposta ottimale, TTF terapia deve essere utilizzata in modo continuo per un minimo di 18 ore al giorno. La durata del trattamento inferiore a 18 ore al giorno è stato associato con risposta sub-ottimale. Un registro di conformità mensile può essere scaricato dal software del dispositivo da un tecnico NovoCure.

Amministrazione 2. Concurrent Bevacizumab

NOTA: Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) proteine. Bloccando l'interazione di VEGF con il suo recettore, bevacizumab esercita un potente effetto anti-angiogenico ^6,7. In genere bevacizumab viene somministrato mediante infusione endovenosa (in genere più di 30 minuti) ogni 2 settimane. Tuttavia, il dispositivo TTF è progettato per essere utilizzato in modo continuo o almeno per 18 ore al giorno per ottenere risultati ottimali ^10.

1. Selezionare attentamente i pazienti, al fine di minimizzare il rischio di gravi complicazioni legati alla droga.
   NOTA: I criteri di esclusione di bevacizumab comprendono recente emorragia intracranica, ictus recente o MI (meno di 1 anno), interventi di chirurgia maggiore entro 4 settimane, ipertensione non controllata, la gravidanza o l'allattamento e l'imaging che mostra minimo o nessun contrasto malattia migliorando. Inoltre, si deve esercitare cautela nei pazienti con malattia renale tra cui proteinuria, disturbi emorragici, storia di trombosi venosa profonda, angina non controllata, aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia, la radiazione della parete toracica prima, esposizioni precedentemente antraciclineURE, pazienti che assumono anticoagulanti, recenti (meno di 6 mesi) di eventi tromboembolici arteriosi e di altre gravi malattie mediche.
2. Prescreen pazienti con test di base per includere emocromo completo con il test differenziale, funzionalità renale ed epatica, elettroliti sierici, urine con stick reattivo di proteine ​​e di pre e post misurazione della pressione arteriosa infusione.
3. Somministrare l'infusione bevacizumab una volta un paziente è considerato un candidato appropriato utilizzando la dose standard di 10 mg / kg di peso corporeo e avviare il sistema TTF simultaneamente con l'infusione bevacizumab.
   NOTA: Dare l'infusione iniziale di più di 60 minuti e mescolare in 100 ml di soluzione fisiologica. A condizione che non insorgenza di complicanze, bevacizumab può essere data più di 30 min a infusioni successive.

3. Monitoraggio pazienti post infusione

1. Monitorare il paziente per le reazioni quali febbre, brividi, prurito, eruzioni cutanee o angioedema. Se questi si verificano interrompere l'infusione bevacizumab, e trmangiare le reazioni che utilizzano approcci standard in base al loro livello di ^8,9,11 gravità.
   NOTA: Altre complicanze del trattamento con bevacizumab che richiedono una modifica della dose o l'interruzione comprendono proteinuria e ipertensione, entrambi i quali sono stati osservati negli studi clinici con bevacizumab ^8,9,11.
2. In caso di ipertensione acuta (un aumento di 20 mmHg o più della pressione diastolica o una pressione arteriosa di 150/100 mmHg al di sopra dei valori basali normali), trattenere bevacizumab. Se la pressione del sangue in seguito ritorna alla normalità entro 1 ora dopo lo svolgimento di infusione, riavviare l'infusione in mezzo al tasso iniziale. Se l'ipertensione sostenuta si verifica quindi agenti di modifica ipertensione, come calcio-antagonisti, ACE-inibitori o diuretici (idroclorotiazide).
3. Se proteinuria (2 ⁺ 3 ⁺ 4 ⁺ o su urine con stick reattivo) avviene quindi eseguire una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine. Se la 24 ore di proteine ​​nelle urine REVEAls un livello di proteine ​​inferiore a 2 g / 24 ore poi amministrare bevacizumab a piena forza. Per i livelli tra 2-4 g / 24 ore, gestire bevacizumab a 5 mg / kg di peso corporeo (½ della dose standard). Interrompere Bevacizumab per i livelli di proteina di più di 4 g / 24 ore.
4. Eseguire gadolinio-DTPA Enhanced Imaging a risonanza magnetica una volta ogni 8-12 settimane per valutare per la risposta del tumore.
   NOTA: Una sequenza FLAIR è anche particolarmente utile soprattutto durante la somministrazione di bevacizumab, in quanto componente di tanto in tanto il contrasto migliorato può diminuire mentre la variazione del segnale FLAIR può mostrare segni di progressione.
5. Valutare il cambiamento radiografica del glioblastoma utilizzando la Valutazione di recente pubblicazione Rivisto nel neurooncology (RANO) criteri (modificato dai criteri Macdonald anziani) ^16.

Representative Results

Il protocollo di cui sopra è stato utilizzato per il trattamento di 2 pazienti con glioblastoma recidivante che hanno fallito trattamenti chirurgici, radiazioni e chemioterapia convenzionale. I dati ottenuti da uno di questi pazienti è discusso. Il paziente era una donna di 56 anni che è stato inizialmente trattato con chemio-radioterapia standard di secondo il "protocollo Stupp" ^13. Al momento della progressione della malattia, ha scelto di perseguire temozolomide 'dose-dense in base al protocollo utilizzato in precedenza riportato "Rescue Study" ^14. La sua malattia è rimasta stabile per diversi mesi la dose dense temozolomide, ma in seguito ha sviluppato una seconda progressione radiografica in aggiunta a mielosoppressione (trombocitopenia di grado 3). Poi ha deciso di proseguire il protocollo di cui sopra con la consapevolezza che l'approccio combinazione rappresenta un uso off-label di bevacizumab e NovoTTF terapia, dal momento che entrambi sono approvati dalla FDA come monoterapia nel contesto ricorrente. Il co paziententinued con questo approccio combinato per circa 1 mese. Stava usando TTF terapia in media 10-12 ore al giorno, ma in seguito divenne progressivamente agitato e stava infilando i cavi del dispositivo. La famiglia del paziente, poi eletto interrompere la terapia e perseguire hospice.

Il follow-up di immagini, il tumore ha mostrato una significativa risposta radiografica. È interessante notare che, sia il potenziamento (come rappresentato dal post-gadolinio MR) e la malattia non-miglioramento (sequenza FLAIR MR) hanno mostrato regressione radiografica (vedi figura 2). Quando Avastin è somministrato come monoterapia per GBM ricorrente, non è raro osservare una riduzione della componente potenziamento del tumore e contemporaneamente osservando progressione della variazione del segnale FLAIR. L'esatto meccanismo alla base di questa risposta del tumore è chiaro tuttavia si ipotizza che il bevacizumab attraverso la riduzione dei vasi sanguigni "permeabilità" e la permeabilità può comportare una diminuzione del gadstravaso olinium senza influenzare la malattia non-miglioramento ^15. Se questo approccio combinato ha determinato una vera riduzione sia della valorizzazione e componenti non il rafforzamento del tumore rimane da verificare in futuro studi su larga scala. Purtroppo, il paziente è scaduto circa 2 mesi dopo l'inizio di questo protocollo. Il paziente aveva sviluppato dolore al petto e mancanza di respiro (per conto di sua figlia) immediatamente prima della sua morte e, pertanto, (anche se non provata attraverso indagini), abbiamo ritenuto che la causa della morte è stato un embolo polmonare catastrofica, piuttosto che direttamente correlata al suo sottostante GBM. Come osservato in precedenza, il trattamento con bevacizumab è associato ad un aumentato rischio di embolia polmonare ^6,11.

Figura 1: Il com NovoTTF-100A Sistemacomponenti e l'assemblaggio. (A) Gli array di trasduttori vengono mostrati come sono applicati al cuoio capelluto (1) con i cavi di matrice collegati alle prese codificati colore del cavo di collegamento e la scatola (2). La scatola a sua volta è collegato al generatore di campo elettrico con la batteria come sorgente di alimentazione (3). Array (B) trasduttore mostrano dischi ceramici e connettore.

Figura 2: risposta radiografica di GBM ricorrente al concorrente NovoTTF terapia e bevacizumab immagine dopo la somministrazione di gadolinio-DTPA pretrattamento assiale MR (a), dopo coronale gadolinio-DTPA (b), e FLAIR (c) in una femmina di 57 anni con la ricorrente. GBM. Post-trattamento esami di risonanza magnetica (1 mese dopo il trattamento concomitante) che mostra una significativa riduzione di entrambimigliorando, assiale (d) e coronale (e), così come non migliorano cambiamento di segnale (f) FLAIR.

Discussion

Questo articolo descrive un nuovo approccio per il trattamento di glioblastoma ricorrente. L'approccio consiste nel combinare gli unici due FDA ha approvato le modalità di trattamento per la malattia recidiva. Ciò comporta l'uso di una continua bassa intensità, frequenza intermedia trattamento campo elettrico con il sistema TTF in combinazione con l'agente antiangiogenica, bevacizumab. Anche se ciascuna di queste modalità di trattamento è approvato dalla FDA come monoterapia, data la prognosi infausta del GBM al momento della recidiva, combinazione di approcci può rivelarsi superiore alla monoterapia, ma questo rimane un argomento di studi clinici in corso. Questo approccio non è mai stato riportato in letteratura, tuttavia uno studio clinico sta attualmente valutando se questa combinazione si tradurrebbe in una migliore sopravvivenza globale mediana nei pazienti che hanno mostrato recidive dopo chemioradioterapia standard di ^17.

Risoluzione dei problemi:

Diversi problemi possono potenzialmente verificarsi dusuonare il funzionamento del dispositivo TTF. Ad esempio, la spia di alimentazione del dispositivo potrebbe non attivare nonostante girando 'ON' il dispositivo. Le possibili ragioni possono includere una batteria scarica, la batteria funziona correttamente, caricabatterie o sul dispositivo. Il primo passo sarebbe quello di sostituire la batteria scarica con una di ricambio completamente carica. In caso contrario, il dispositivo deve essere impostata su 'OFF' e il centro di supporto tecnico contattato. Un cavo potrebbe essere staccato dal array di trasduttori, il suo cavo di collegamento o il dispositivo stesso. Ciò può indicare troppa forza fisica sul cavo o può indicare un collegamento difettoso con i componenti del sistema. Sostituzione gli array di trasduttori potrebbe risolvere il problema, ma se il problema non è risolto, allora, ancora una volta la terapia TTF dovrebbe essere acceso 'OFF' e il produttore contattato. Il dispositivo è anche dotato di un sistema di allarme che indica un problema con il dispositivo o il suo modo di operare. Se si attiva l'allarme dispositivo potrebbe trattarsi di un batteria scarica, allentato o disinseritocavo, blocco delle prese d'aria laterali del dispositivo, scarso contatto di trasduttori o semplicemente malfunzionamento del dispositivo. Risoluzione dei problemi dovrebbe pertanto includere la sostituzione della batteria (soprattutto se le luci sono accese di batteria scarica), o se le luci di batteria scarica non si accendono quindi tutti i collegamenti devono essere controllati per assicurarsi che non ci sono connessioni allentate, spacchetti laterali devono essere controllati per i blocchi e gli array di trasduttori inoltre dovrebbe essere controllata per assicurarsi che siano correttamente applicate pure. Se il problema persiste poi di nuovo produttore dovrebbe essere contattato. Gli effetti collaterali dall'applicazione degli array di trasduttori al cuoio capelluto può anche sorgere e comprendono prurito, rossore o meno comunemente vesciche. In caso di prurito o arrossamento, una crema di idrocortisone allo 0,1% può essere applicato e gli array spostato di ¾ di pollice di distanza dal sito di prurito o arrossamento. Blister dall'altro possono indicare un'infezione e possono richiedere un trattamento antibiotico.

LIMITI DELLA TECNICA:

Oltre alla portata relativamente limitata per l'uso, l'applicazione di campi elettrici alternati non è una cura conosciuta per ricorrenti GBM sebbene i 2 e 3 anni i tassi di sopravvivenza tassi erano dell'8% (95% CI: 4% -13%) e 4 % (IC 95%: 1% -8%) rispetto al 5% (95% CI, 3% -10%) e l'1% (IC 95%, 0% -3%), per il TTF rispetto al controllo attivo ¹⁰ Il suo uso. ha dimostrato di essere equivalent a scelta chemioterapia medici, ma con meno effetti collaterali dopo il fallimento degli approcci standard come le radiazioni e la chirurgia prima linea di regimi chemioterapici. Come terapia continua ad essere raffinato in futuro, campi elettrici alternati può rivelarsi efficace nel trattamento di prima linea del glioblastoma.

Significative in relazione a metodi esistenti:

Come notato sopra, la terapia TTF è attualmente approvato dalla FDA per GBM ricorrente e non per il trattamento di prima linea per GBM di recente diagnosi. Lo standard di cura per il trattamento del GBM di recente diagnosi è attualmente il protocollo "Stupp", che prevede la somministrazione concomitante di radiazione (60 Gy più di 6 settimane) insieme con la chemioterapia con temozolomide seguita da temozolomide adiuvante. Nonostante il significativo prolungamento della sopravvivenza globale mediana di questo regime di trattamento, GBM è ancora una malattia altamente resistente a tutte le forme di disposizione trmodalità eatment e rimane uniformemente fatale. L'aggiunta di una quarta modalità di trattamento, vale a dire i campi elettrici alternati a armamentarium per il trattamento di GBM è tanto necessario a questo punto. Studi futuri utilizzando una varietà di combinazioni e permutazioni di terapia TTF con le altre modalità di trattamento attualmente approvati possono rivelarsi estremamente utile.

Fasi critiche all'interno del protocollo:

Il corretto funzionamento del sistema TTF è fondamentale per il successo del trattamento. I passi descritti nella sezione del protocollo dovrebbero essere seguite con precisione, ma va notato che i mandati della FDA formazione adeguata tramite il produttore del dispositivo per gli operatori sanitari che intendono utilizzare il dispositivo. Le fasi critiche includono la ricarica della batteria in modo appropriato, l'assemblaggio dei componenti correttamente come indicato nella sezione protocollo, opportunamente rasatura e pulizia del cuoio capelluto, applicare idrogel conduttivo ed infine applicandogli array trasduttore per il layout di trattamento al cuoio capelluto rasata. Questo aiuta a garantire la corretta conduzione dei campi elettrici alternati alla loro regione cerebrale previsto. Dopo aver verificato il corretto montaggio del sistema di TTF e l'applicazione di array di trasduttori, il pulsante di accensione è impostato su ON e infine il tasto TTField è attivato per iniziare il trattamento.

Direzioni future:

L'uso della terapia TTF nel trattamento di GBM, sia nell'impostazione ricorrenti e nuova diagnosi potrebbe essere raffinato in futuro. Studi futuri con la terapia TTF in particolare nel contesto di nuova diagnosi forse particolarmente promettente. A causa del suo meccanismo d'azione unico e favorevole profilo di sicurezza, è probabile che la terapia TTF in combinazione con una varietà di chemioterapici e agenti molecolarmente mirata saranno impiegati in studi clinici futuri. Attualmente vi è un processo in corso testare la sicurezza e l'efficacia della terapia TTF incombinazione con adiuvante temozolomide in pazienti con 18 anni e più con GBM di recente diagnosi (EF-14) ^25. Un risultato positivo di questo processo può comportare ampliare l'indicazione della terapia TTF per includere pazienti con GBM di recente diagnosi. Inoltre, la terapia TTF sarà anche testato per una varietà di altri tumori tra cervello malattia metastatica. Speriamo che, come le tecniche sono raffinati, questi approcci avranno un impatto significativo su una malattia come uniformemente fatale.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA