Introduction
La synthèse de non-sphériques (et d'autres) morphologies de nanoparticules a été traditionnellement effectuée en utilisant une procédure en plusieurs étapes d'auto-assemblage en commençant par la synthèse et la purification des deux séquences bien définies amphiphiles (ou multibloc) des copolymères. Une des techniques d' auto-assemblage les plus courantes a été popularisé par Eisenberg dans les années 1990 et implique la dissolution du copolymère séquencé amphiphile dans un solvant commun pour les deux blocs de polymère suivie par l'addition lente d'un solvant sélectif pour l' un des blocs 1-3 . On ajoute que le solvant sélectif (habituellement de l'eau), le copolymère séquencé subit une auto-assemblage pour former des nanoparticules polymères. La morphologie finale (ou des mélanges de morphologies) des nanoparticules sont déterminées par un grand nombre de facteurs tels que la longueur relative de chaque bloc de polymère, le taux d'addition de l'eau et de la nature du solvant commun. Cependant, cette approche ne permet généralement que pour la production de nanoparticles relativement faible teneur en matières solides (moins de 1% en poids) et ainsi limite son évolutivité pratique 4. En outre, la formation reproductible des phases «intermédiaires» tels que des micelles vermiformes peut être difficile en raison de la gamme étroite de paramètres requis pour stabiliser cette morphologie non sphérique 5.
La induite polymérisation auto-assemblage (PISA) approche répond en partie aux inconvénients de l'approche Eisenberg en utilisant le procédé de polymérisation lui - même pour conduire l' auto-assemblage in situ permettant la synthèse de nanoparticules à beaucoup plus forte teneur en matières solides (typiquement 10-30% en poids) 6 -8. Dans une approche typique PISA, un procédé de polymérisation vivante est utilisée pour allonger la chaîne d'un solvant soluble dans l'macroamorceur (ou macro-DEC) avec un monomère qui est initialement soluble dans le milieu réactionnel, mais forme un polymère insoluble. L'approche PISA a été utilisé pour synthétiser des micelles vermiformes en testant systématiquement un certain nombre d'ex paramètres expérimentaux et en utilisant des diagrammes de phases détaillées comme une «feuille de route» synthétique. 5,9
Malgré leur synthèse difficile, il y a un grand intérêt dans des nanoparticules de type ver en raison de leurs propriétés intéressantes par rapport à leurs homologues sphériques. Par exemple, nous avons démontré que les micelles vermiformes chargées de médicament à court et long synthétisés en utilisant une approche PISA ont significativement plus élevée dans cytotoxicité in vitro par rapport à micelles sphériques ou vésicules 10. D' autres ont montré une corrélation entre le rapport d'aspect des nanoparticules et le temps de circulation du sang dans les modèles in vivo 11. D'autres ont montré que la synthèse de nanoparticules de type ver utilisant une méthodologie appropriée PISA donne un gel macroscopique due à l'enchevêtrement nanométrique des filaments de nanoparticules. Ces gels ont démontré le potentiel que les gels stérilisables en raison de leur comportement sol-gel thermoréversible 12.
ontenu "> Ce protocole décrit une méthode permettant le suivi in situ de la formation de micelles vermiformes en observant simplement la viscosité de la solution pendant la polymérisation. Des études antérieures de gels micellaires vermiformes similaires ont montré qu'au - dessus d' une température critique, ces nanoparticules subissent une transition ver-sphère réversible et forment ainsi des dispersions à écoulement libre à des températures élevées. à ce jour, ces systèmes ont utilisé un composé azoïque sensible à la chaleur pour amorcer la polymérisation contrôlée 13,14 et ainsi gélification ne peut pas être facilement observé dans ces systèmes pendant la polymérisation thermique. a partir de ces études, on a émis l' hypothèse que la synthèse des nanoparticules PISA dérivées à des températures plus basses peuvent permettre l' observation de ce comportement de gélification in situ.Récemment, nous avons signalé l'utilisation d'une technique de photopolymérisation de la température ambiante facile à la médiation du processus PISA pour obtenir des nanoparticules de15 morphologies différentes. Ici, un protocole visualisé est présenté pour la synthèse reproductible de micelles vermiformes en observant le comportement de viscosité de la solution pendant la polymérisation. La polymérisation en dispersion produit facilement en utilisant des diodes électroluminescentes (LED disponibles dans le commerce) (λ = 460 nm, 0,7 mW / cm2).
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Protocol
1. Synthèse et caractérisation de POEGMA Macro-CTA
- Ajouter un oligo (éthylène glycol) méthyl éther de méthyle (OEGMA) (12 g, 4 x 10 -2 mol), de 4- cyano-4 (phenylcarbonothioylthio) pentanoïque (CPADB) (0,224 g, 8 x 10 -4 mol) 2,2'-azobis (2-méthylpropionitrile) (AIBN) (16,4 mg, 0,1 mmol) et 50 ml d'acétonitrile (MeCN) pour 100 ml ballon à fond rond.
- Sceller la fiole avec un fil de septum en caoutchouc et d'acier de dimensions appropriées et refroidir le ballon à partir de la température ambiante à <4 ° C dans un bain d'eau glacée.
- Désoxygéner le ballon pendant 30 minutes en faisant barboter de l'azote directement dans le mélange réactionnel à travers une aiguille de 21 G (0,8 mm x 120 mm) avec une seconde aiguille de 21 G (0,8 mm x 38 mm) agissant comme un évent.
- Placer le ballon dans un bain d'huile à 70 ° C pendant 5,5 h avant la trempe de la polymérisation par immersion dans un bain d'eau glacée et d'exposer le contenu à l'air.
- Retirez le MeCN par agitation sous acflux ontinuous d'air comprimé et re-dissoudre le mélange brut dans ~ 40 ml de tétrahydrofuranne (THF).
- Ajouter le contenu du flacon goutte à goutte 400 ml d'un mélange rapidement agité de l'essence de pétrole (Eb 40-60 ° C) et d'éther diéthylique (70:30, v / v) et continuer à mélanger jusqu'à ce que le surnageant soit plus trouble.
Remarque: Le refroidissement dans un bain de glace peut être utilisé pour accélérer le processus de précipitation. - Décanter le surnageant et on re-dissout le résidu de polymère dans ~ 40 ml de THF.
- Répétez le processus de précipitation (étapes 1,5-1,7) au moins deux fois de plus pour assurer l'élimination complète du monomère résiduel OEGMA. Éliminer le solvant en excès de la POEGMA purifié macro-CTA tout d'abord par agitation sous un courant continu d'air comprimé et d'un séchage dans une étuve sous vide (20 ° C, 10 mbar) pendant 4 heures.
- Déterminer la masse moléculaire moyenne en nombre de la macro-CTA POEGMA par résonance magnétique nucléaire (RMN) (M, RMN) en utilisant un procédé précédemment rapporté
Note: Utilisation de la synthèse ci - dessus (étapes 1,1-1,8) devrait donner un POEGMA macro-CTA avec M n, RMN = 9.000, et Ð <1,15. Si le poids moléculaire (et dispersité) de la POEGMA macro-CTA synthétisé diffère de la synthèse présentée ici (entre 7000 - 1000 g / mol), la formation de micelles vermiculaires (comme indiqué par gélification in situ) peut encore se produire à l' aide la méthodologie ultérieure PISA présentée dans (section 2) mais à un temps de réaction légèrement modifié.
2. Préparation de POEGMA- b -PBzMA Nanoparticules Utilisation de PISA
- Préparer un ml de solution 1 mg / stock de Ru (bpy) 3 Cl 2. 6H 2 O dans de l' éthanol (EtOH). Conserver la solution mère dans le réfrigérateur pour minimiser l'évaporation du solvant.
- Branchez une pipette Pasteur avec un petit tampon de laine de coton à l'aide d'une seconde pipette pour aider à emballer hermétiquement. Verser de l'oxyde d'aluminium basique dans la pipette avec le tampon de laine de coton pour obtenir une colonne de 5 cm environ. Enlever l'inhibiteur de l'hydroquinone dans le monométhyléther commercial par passage BzMA ~ 3 ml de BzMA à travers la colonne et à recueillir l'éluant BzMA deinhibited.
- Ajouter POEGMA macroCTA (~ 9000 g / mol; 76,9 mg, 8,5 x 10 -6 mol)., Deinhibited BzMA (0,301 g, 1,71 x 10 ~ 3 mole), Ru (en bpy) 3 Cl 2 6H 2 O (128 ug, 1,71 × 10 -7 mol, 128 ul d'une / ml de solution mère éthanolique à 1 mg), 0,383 ml de MeCN et 1,402 ml EtOH (1.913 ml de solvant au total, 80% en poids, 20% v / v de MeCN) à un flacon de 4 ml en verre .
- Effectuez la procédure de désoxygénation comme indiqué dans les étapes 1,2-1,3.
- Placer le flacon dans un bécher 2000 ml en verre (Figure 2) bordée de bandes de LED bleues (λ max = 460nm, 0,7 mW / cm 2) et irradier à la température ambiante sous agitation magnétique. Surveiller le flacon de réaction régulièrement après 20 h et le retirer du réacteur lorsque la solution à haute viscosité forme un gel permanent libre lorsque le flacon est inversé (figure 3).
Remarque: Le temps total pour obtenir un gel autonome devrait être d'environ 24 heures d'irradiation de la lumière bleue en utilisant les conditions présentées ici. De petites différences dans les réacteurs d'irradiation de lumière (dimensions physiques, intensité, etc.) peuvent nécessiter des conditions légèrement modifiées ( en particulier le temps de réaction) pour obtenir la formation in situ de micelles vermiformes. - Après avoir enlevé du réacteur, étancher la polymérisation en exposant le gel de nanoparticule à l'air pendant quelques minutes et le stockage du flacon fermé en position verticale dans l'obscurité.
3. microscopie électronique à transmission (TEM) Imagerie de Nanoparticules Morphologie
- Placez environ 40 mg du nanopa brutgel de rticle (de la section 2) dans un flacon de 4 ml en verre.
- agiter en continu le gel de nanoparticules en utilisant un mélangeur à vortex et on ajoute 4 ml d'EtOH goutte à goutte sur une période d'au moins 5 min. Le gel doit devenir une solution à écoulement libre pendant l'addition de solvant.
Remarque: Si le gel est dilué avec EtOH trop rapidement agité de manière adéquate ou non, une certaine précipitation des nanoparticules peut se produire. Voir l'étape 3.3. - Retirez tous les agrégats macroscopiques des nanoparticules dilué par filtration à travers la laine de verre.
- Effectuer une imagerie MET (avec de l' acétate d'uranyle coloration) de l'échantillon dilué selon un mode opératoire indiqué précédemment. 15
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Representative Results
Dans cette étude, le protocole de polymérisation en deux étapes est utilisée pour la synthèse de micelles vermiformes en utilisant une approche PISA (Figure 1). Dans la première étape, la polymérisation est effectuée OEGMA ce qui donne un POEGMA macro-DEC qui peut être utilisé comme stabilisant dans l'étape de polymérisation subséquente. La polymérisation se déroule en PET RAFT, dans des conditions de dispersion à cause de l'insolubilité dans l'éthanol PBzMA qui conduit finalement à la formation des nanoparticules. Pendant la polymérisation, le mélange réactionnel initialement transparent peut être observée pour devenir trouble conformément à une polymérisation en dispersion et les transitions à un état analogue à un gel très visqueux indiquant la formation de micelles vermiformes (Figure 3) par la suite. Indications d'une polymérisation "vivante" sont apparents (figure 1A) avec dispersités faible de polymère (Ð <1.3) et une bonne corrélation entre la molécule whuit et conversion du monomère. En outre, des traces de CPG (figure 1B) montrent une distribution essentiellement unimodale avec une conversion variable quoique certains terminaison moléculaire élevée et une faible traînée de masse moléculaire est observée dans ce système. Surtout, ces chaînes polymères "morts" ne sont pas en une quantité suffisante pour inhiber la formation de micelles vermiculaires purs. Le déplacement de la distribution des masses moléculaires avec la conversion croissante suggère la formation prédominante de POEGMA- b -PBzMA copolymères diséquencés avec une distribution étroite de longueurs de chaîne.
La figure 2A illustre la configuration du réacteur de lumière utilisée dans cette expérience dans laquelle un spot LED bande de 1 mètre (λ = 460 nm, 4,8 W / m) est enroulé à l' intérieur de 2 L bêcher. Dans nos expériences, il a également été déterminé qu'une lampe de ménage avec une intensité de lumière bleue similaire (figure 1B) pourrait également être utilisé dans le PET-RAFT Pprocessus ISA.
La figure 4 montre que la formation de la micelle morphologie de ver est également réalisable sous différentes conditions de réaction , telles que les types de variables et des flacons compositions de réactifs , mais également si la source lumineuse est appliquée de façon intermittente. Cela implique que, malgré le fort effet de pénétration de la lumière sur les taux de polymérisation dans la plupart des systèmes de photopolymérisation, le comportement de gélification dans le protocole PET-RAFT PISA peut encore être utilisé comme un indicateur fiable pour la formation de micelles ver. Ce résultat est important car généralement ex imagerie TEM in situ est nécessaire pour fournir la preuve de la formation de micelles ver. Mis à part le comportement de gélification observé, la formation de micelles purement vermiformes doit être confirmée par l'observation de la morphologie d'une importante quantité de nanoparticules (> 100) par MET (avec de l'acétate d'uranyle coloration). Si les morphologies des vésicules partielles sont observéesLa durée d'irradiation doit être diminuée; inversement, si micelles sphériques sont observés alors le temps d'irradiation devrait être légèrement augmenté.
Figure schéma 1. Réaction de synthèse de micelles vermiformes utilisant PET-RAFT, une technique de photopolymérisation vivant. (Ci - dessus) approche en deux étapes pour la synthèse de micelles vermiformes en utilisant une approche PISA. (Ci - dessous) , démontrant l' étude cinétique de (A) , l'évolution de la masse moléculaire et la polydispersité du polymère pendant la polymérisation PISA et (B) l'évolution de la distribution des masses moléculaires de la Chromatographie par permeation de gel (CPG) avec la conversion. Adapté avec la permission de ref 15. Droit d' auteur (2015) American Chemical Society. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une plus grande version de ce chiffre.
Figure 2. Des photographies numériques des différents réacteurs de lumière visible. (A) Le réacteur circulaire utilisé dans cette étude bordée de bleu bandes LED (λ max = 460 nm, 0,7 mW / cm 2). (B) Lampes A des ménages munis d'une ampoule de 5 W qui peut également être utilisé dans ce protocole. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 3. photographies numériques représentatifs d'un PET-RAFT médiée PISA polymérisation. Les images ont été prises (A) avant la polymérisation, (B) après 15 heuress et (C) après 24 heures d'irradiation à la lumière visible. Pendant la polymérisation, le mélange réactionnel initialement transparent devient trouble et éventuellement transition vers un état de gel autonome indicatif de la formation in situ de micelles vermiformes. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 4. Caractérisation et TEM images de POEGMA- b -PBzMA copolymères diblocs formés en utilisant une approche PET-RAFT PISA donnant micelles vermiformes. Images TEM (et inserts de photographies numériques) de micelles vermiformes formés en utilisant différentes conditions de polymérisation. (A) et (C) ont été illuminées pendant 24 heures , alors que (B) Requis un ON / OFF durée totale d'irradiation de 39 heures avant la gélification (lors de l'utilisation d'un 10 000 g / mol POEGMA macro-CTA). Dans chaque cas, un gel de viscosité élevée est formée qui est caractéristique de la formation de micelles vermiculaires. Adapté avec la permission de ref 15. Droit d' auteur (2015) American Chemical Society. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Discussion
Ce protocole visualisé démontre la capacité de surveiller la formation de micelles vermiformes simplement en observant l'apparition d'un comportement analogue à un gel. L'utilité de cette approche réside dans la capacité à contrôler la formation de vis sans fin au cours de la polymérisation, par comparaison avec d'autres méthodes. Cette procédure peut être effectuée en utilisant une polymérisation en deux étapes de deux monomères disponibles dans le commerce et OEGMA (BzMA) pour donner POEGMA- b -PBzMA copolymères diblocs amphiphiles auto-assemblées.
Il convient de noter ici que des réacteurs avec des géométries différentes du réacteur, les intensités d' éclairage, etc., par rapport à ceux de la figure 2 peuvent nécessiter des conditions légèrement pour donner des gels micellaires vermiformes modifiée. En raison des caractéristiques d'absorption du catalyseur à base de ruthénium, la polymérisation ne peut se produire à un taux raisonnable à la lumière visible bleue. En principe, d'autres catalyseurs ayant des propriétés d'absorption de la lumière peuvent également être utilisés. Il faut prendre soin de ne pas laisser les gels à vis sans fin dans le réacteur trop longtemps sinon précipités macroscopiques peuvent commencer à se former. Cela se produit lorsque les nanoparticules tentent de se réorganiser en structures vésiculaires mais sont inhibés par le milieu très visqueux. Dans certains cas, nous avons observé la formation de vésicules partielles (structures de méduses ou poulpes) par imagerie TEM lorsque la polymérisation a été maintenue dans le réacteur au-delà de la première observation d'un état de gel-like libre debout.
Pour augmenter l'accessibilité de cette technologie, les polymérisations PET-RAFT PISA rapportés dans ce protocole ont été effectuées à la température ambiante sans régulation externe de température (refroidissement du ventilateur, bain d'eau , etc.). bandes En outre, la faible puissance LED ne produisent pas d'augmentations des températures observables dans les fioles pendant la durée de la polymérisation (inférieure à 5 ° C). Alors qu'il est bien connu que la vitesse de polymérisation a une forte dépendance à la température, inhibition de la capacité des micelles vermiformes pour induire un comportement analogue à un gel macroscopique, même lors de la polymérisation à 50 ° C n'a pas été observée.
Obtenir plus courtes micelles vermiformes (en moyenne) est également possible en enlevant la source de lumière avant que le milieu de réaction a atteint un état autonome, mais a une augmentation notable de la viscosité. Cette approche peut être favorable puisque la dilution de ces gels plus «douces» (sans précipitation) pour l'analyse est beaucoup plus facile par rapport aux gels autoportants. D'une manière similaire, micelles sphériques peuvent être obtenus en réduisant le temps d'irradiation plus loin; généralement après la première apparition d'un trouble au cours de la polymérisation.
En principe, toute une gamme de monomères différents solvophillic pourrait être utilisé au lieu de OEGMA (par exemple, le poly (méthacrylate de 2-hydroxyéthyle), le poly (acide méthacrylique) , cependant une certaine optimisation de la cinétique de polymérisation et des paramètres d' auto-assemblageserait nécessaire. Un livingness élevé de l'homopolymérisation de la macro-CTA doit être démontrée afin d'augmenter l'efficacité de la polymérisation PISA ultérieure. Toutefois, tant qu'il en existe une phase micellaire suffisamment pur ver au cours de la polymérisation, on peut encore se produire une gélification. L'utilité de l'approche présentée réside dans le fait que les différents stabilisateurs longueur macro-CTA peuvent être utilisés sans la nécessité de réoptimiser considérablement la procédure de formation de micelles semblables à des vers. Dans ce protocole, la POEGMA macro-CTA a été synthétisé en utilisant un protocole de RAFT thermiquement initiée cependant, nous avons également démontré la capacité à générer POEGMA avec haute fidélité en bout de chaîne en utilisant un protocole homogène PET-RAFT 16. Bien que les monomères de structure similaire à BzMA ont également été rapportés pour former des gels micellaires 17 vermiculaires, il est probable que seul un nombre limité de monomères sont capables de subir une polymérisation radicalaire contrôlée en dispersion à Yiemicelles ld ver comme ayant des propriétés de gélification importantes.
Bien que différentes configurations de réacteurs (y compris la géométrie de la fiole de réaction) peuvent entraîner une variation des vitesses de polymérisation dans la plupart des systèmes de photopolymérisation, la capacité de contrôler visuellement la formation in situ de micelles vermiformes aide à surmonter cette limitation lors de l' utilisation d' une approche PET-RAFT PISA. Par conséquent, le temps de polymérisation peut être modifiée en fonction de la configuration du réacteur précis mis en oeuvre. Il est bien connu que la phase de micelles ver peut être difficile de produire une grande pureté et de rendement, mais dans l'approche présentée, nous sommes en mesure de produire des particules semblables à des vers à une teneur en matières solides> 10% en poids. Fait important, la formation de ces particules peut être contrôlée pendant la polymérisation plutôt que des rapports précédents de sorte que la synthèse de micelles ver ne peut être confirmée après la trempe de la polymérisation et la réalisation ex situ TEM imagerie.
Importantly, la capacité à générer de manière reproductible ces nanoparticules rapport d'aspect élevé à haute teneur en solides a des implications importantes pour un certain nombre d'applications en particulier dans le domaine biologique en tant que supports de distribution de médicaments. Un certain nombre d'études ont démontré le comportement intéressant de morphologies non-sphériques dans des environnements biologiques comme une augmentation du temps de circulation sanguine par rapport à leurs homologues sphériques 11 ou le comportement des cellules-absorption 10 variables. Bien que ces particules sont synthétisés en solution éthanolique, nous avons démontré précédemment que dans des conditions appropriées pour dialyse la morphologie de ces nanoparticules PISA peut être retenue en solution aqueuse 10. L'avantage de cette approche réside dans la capacité d'encapsuler tout d'abord thérapeutiques solubles dans l'eau dans des conditions de dispersion éthanoliques avant la dialyse dans de l'eau pour l'étude biologique. En outre, il est probable que ces particules allongées présentent une absorption cellulaire varie behAvior par rapport à des structures sphériques en raison de leurs morphologies de type virus.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 4-Cyano-4- (phenylcarbonothioylthio)pentanoic acid (CPADB) |
Sigma-Aldrich | 722995-5G | |
| Oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA) | Sigma-Aldrich | 447935-500ML | Average Mn 300, contains 100 ppm MEHQ as inhibitor, 300 ppm BHT as inhibitor |
| 2,2′-Azobis(2-methylpropionitrile) (AIBN) | Sigma-Aldrich | ||
| Ru(bpy)3Cl2.6H2O | Sigma-Aldrich | 544981-1G | |
| Benzyl methacrylate (BzMA) | Sigma-Aldrich | 409448-1L | Contains monomethyl ether hydroquinone as inhibitor |
| Aluminium oxide (basic) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | AL08371000 | |
| 95% Ethanol (EtOH) | Sucrogen Bio Ethanol | 80889 | |
| Acetonitrile (MeCN) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | RP1005-G2.5L | |
| Tetrahydrofuran (THF) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | TA011-2.5L | |
| Petroleum Spirits (40-60 °C) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | PA044-2.5L | |
| Diethyl Ether | Chem-Supply Pty Ltd Australia | EA0362.5L | |
| Dimethylacetamide (DMAc) | VWR International Australia | ALFA22916.M1 | For GPC analysis |
| Pasteur pipettes (230 mm) | Labtek | 355.050.503 | |
| Glass beakers | Labtek | 025.01.902 (2L)/ 2110654 (1L) | 2 L beaker is for attaching LED strips to form the circular reactor |
| Commercial LED strip | EcoLab | n/a | λ = 460 nm, 4.8 W/m |
| 4 ml Glass Vials | Labtek | APC502214B | |
| 0.9 ml Quartz Cuvette | Starna Scientific Ltd | 21/Q/2 | |
| Needle (0.8 mm x 38 mm) | Beckton Dickson | 302017 | For deoxygenating reactions |
| Needle (0.8 mm x 120 mm) | B Braun Australia | 4665643 | For deoxygenating reactions |
| Sleeve stopper septa (rubber septum) | Sigma-Aldrich | z564680/z564702 | |
| Stirring hotplates | VWR International Australia/In Vitro Technologies | 97018-488/RADRR91200 | |
| Vortex mixer | VWR International Australia | 412-0098 | |
| Vacuum oven | In Vitro Technologies | MEMVO200 |
References
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