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JoVE Journal Neuroscience
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Neuroscience

Die Macht der Interstimulus Intervall für die Beurteilung der zeitlichen Verarbeitung bei Nagern

Published: April 19, 2019 doi: 10.3791/58659
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1
1Program in Behavioral Neuroscience, Department of Psychology, University of South Carolina

Summary

Zeitliche Verarbeitung, ein Wahrnehmungskonferenz Prozess kann Defizite in höheren kognitiven Prozessen, einschließlich Aufmerksamkeit, häufig beobachtet in neurokognitiven Störungen zugrunde liegen. Mit prepulse Hemmung als Vorbild Paradigma, präsentieren wir ein Protokoll für die Manipulation interstimulus Intervall (ISI), die Form der ISI-Funktion, um eine Bewertung der zeitlichen Verarbeitung zu etablieren.

Abstract

Zeitliche Verarbeitung Defizite haben als eine mögliche elementare Dimension der übergeordnete kognitive Prozesse häufig beobachtet in neurokognitiven Störungen verwickelt. Trotz der Popularisierung der prepulse Hemmung (PPI) in den letzten Jahren fördern viele aktuelle Protokolle mit einem Prozent der Kontrollmaßnahme, damit die Beurteilung der zeitlichen Verarbeitung entgegensteht. Die vorliegende Studie verwendet Kreuz-modalen PPI und Lücke prepulse Hemmung (Lücke-PPI) zeigen die Vorteile der beschäftigt eine Palette von interstimulus-Intervallen (ISIs), Auswirkungen der sensorischen Modalität, Psychostimulans Exposition und Alter abzugrenzen. Bewertung der sensorischen Modalität, Psychostimulans Exposition und Alter zeigt das Dienstprogramm eines Ansatzes variiert die interstimulus Intervall (ISI), um die Form der ISI-Funktion, einschließlich erhöht (schärferen Kurve Beugungen) oder verringert (Abflachung zu etablieren der Amplitude Reaktionskurve) in Amplitude zu erschrecken. Darüber hinaus werden Veränderungen in der Spitze Reaktion Hemmung, eine differenzierte Sensibilität für die Manipulation von ISI, andeutend oft aufgedeckt. So bietet die systematische Manipulation der ISI eine entscheidende Gelegenheit, zeitliche Verarbeitung zu bewerten, die die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen neurokognitiven Störungen aufdecken kann.

Introduction

Zeitliche Verarbeitung Defizite haben als ein möglicher zugrunde liegenden neuronalen Mechanismus für Veränderungen in höheren kognitiven Prozessen häufig beobachtet in neurokognitiven Störungen verwickelt. Prepulse Hemmung (PPI) der auditiven Startle Antwort (ASR) ist ein translational experimentelles Paradigma häufig verwendet, um zeitliche Verarbeitung Defizite, enthüllt tiefgreifende Veränderungen in neurokognitiven Störungen wie Schizophrenie1zu prüfen, Aufmerksamkeit-Defizit-Hyperaktivitätsstörung2 und HIV-1-assoziierten neurokognitiven Störungen3,4. Insbesondere haben Bewertungen der zeitliche Verarbeitung in präklinischen Modellen von HIV-1 offenbart die Allgemeingültigkeit, relative Dauerhaftigkeit und schlug das Diagnoseprogramm von PPI für die meisten der Tiere funktionale Lebensdauer3,4 ,5,6.

Verwendung eines Ansatzes unterschiedlich interstimulus Intervall (ISI; d. h. die Zeit zwischen der Prepulse und der Startle-Stimulus) in der Analyse der reflex Modifikation stammt aus dem republikanischen in 1863-7. Die bahnbrechenden Studien von reflex Modifikation, beschäftigt ein Maß für die sensomotorischen gating, einen Ansatz unterschiedlicher ISI Flexor Reaktion und Vorsingen in Frösche7,8, sowie reflexartige Reaktionen im Menschen9zu bewerten. Die erste klinische Anwendung des Verfahrens reflex Änderung bewertet visuelle Empfindlichkeit bei einem Mann mit Hysterische Blindheit10. Über ein Jahrhundert nach den ersten Berichten der reflex Änderung popularisiert wurde der Ansatz der unterschiedlichen ISI über eine Reihe von bahnbrechenden Papiere11,12,13. Trotz der Unterschiede in den bahnbrechenden Studien über reflex Änderung (d. h. Arten, experimentelle Verfahren, Reflexe) gründeten sie eine zeitliche Beziehung, die zwischen den Arten auffallend ähnlich war.

Bewertung der prepulse Hemmung mit einem unterschiedlichen ISI, wie in diesem Protokoll Ansatz hat mehrere Vorteile gegenüber der popularisierten Prozent der Kontroll-Ansatz. Zunächst der Ansatz bietet die Möglichkeit, die Form der ISI-Funktion, einschließlich der Erhöhung (schärferen Kurve Beugungen) zu etablieren oder verringert (Abflachung der Amplitude Reaktionskurve)3,15 in Startle Amplitude als auch Verschiebungen der Gipfelpunkt der Reaktion Hemmung3,5. Darüber hinaus ist wenn ein Ansatz, den unterschiedlichen ISI beschäftigt ist, Schreckreaktion eine relativ stabile Phänomen1, was den potenziellen Nutzen des Ansatzes in Langzeitstudien untersucht das Fortschreiten der neurokognitiven Defizite5 , 15. schließlich PPI bietet eine entscheidende Gelegenheit zu verstehen, die zugrunde liegenden neuralen Schaltkreis beteiligt neurokognitiven Störungen16.

In unserer Studie haben wir zwei experimentelle Paradigmen (Abbildung 1), einschließlich Kreuz-modalen PPI und Lücke prepulse Hemmung (Lücke-PPI), um das Dienstprogramm eines Ansatzes unterschiedlicher ISI, Auswirkungen der sensorischen Modalität, Psychostimulans Exposition abzugrenzen bewerten beschäftigt, und Alter. Das Kreuz-modalen PPI experimentellere Paradigma nutzt die Präsentation einen zusätzlichen Reiz (z.B., Ton, Licht, Luftstoß) als eine diskrete Prestimulus vor einen akustischen verblüffende Reiz. In scharfem Kontrast im Spalt-PPI experimentelles Paradigma dient das Fehlen von einem Hintergrund (z.B. Entfernen von Hintergrundgeräuschen, Licht oder Luftstoß) als eine diskrete Prestimulus. Hier beschreiben wir beide experimentelle Paradigmen für die Beurteilung der zeitlichen Verarbeitung sowie statistische Ansätze zur Analyse von PPI und Spalt-PPI. In der Diskussion verglichen wir die Schlussfolgerungen, die sich aus der Variablen ISI Ansatz und popularisierten Prozentder Kontrollansatz ziehen würde.

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Protocol

Alle tierischen Protokolle wurden überprüft und genehmigt von der Animal Care und Use Committee an der University of South Carolina (Bundesrepublik Qualitätssicherung Anzahl: D16-00028).

1. Definition von Parameter und Kalibrierung der Startle-Geräte

  1. Richten Sie die Startle-Response-System (siehe Tabelle der Materialien) entsprechend den Anweisungen des Herstellers.
    1. Schließen Sie die Startle-Plattform in einer 10 cm dicken doppelwandige Isolierung Kabinett.
  2. Die Antwort-Empfindlichkeiten mit der Startle-Kalibriersystem zu kalibrieren.
  3. Befestigen Sie den Hochfrequenz-Lautsprecher 30 cm über die Tier-Halter.
    1. Messen und Kalibrieren des Lautsprechers mit einem Schallpegelmesser indem man das Mikrofon in der tierischen Halterung.
  4. Befestigen Sie ein weißes LED-Licht (22 Lux) an der Wand vor den tierischen Halter.
    1. Messen Sie das Lux als eine visuelle Prepulse anhand eines Belichtungsmessers präsentiert.
  5. Ein semi-rigid Kunststoffrohr (0,64 mm Durchmesser) an ein Druckluft Tank über eine Fluggesellschaft Regler anschließen.
    1. Legen Sie den Lufttank auf 16 Psi für die Präsentation der taktilen Prestimuli.
    2. Verwenden Sie ein Schallpegelmesser zur Messung der Geräuschemissionen von der taktilen Reiz im Inneren des Rohres, 2,5 cm vom Ende des tierischen Inhabers. Wenn mehrere Kammern, stellen Sie sicher, dass alle Kammern in der gleichen Weise kalibriert sind.
      Hinweis: Um verhindern, dass den taktile Reiz als einen akustischen Reiz wahrgenommen wird, muss der Klang der Luft Blätterteig Prepulse kleiner oder gleich dem weißen Rauschen Hintergrund sein. In der vorliegenden Konstellation emittiert die Luft Blätterteig Prepulse 70 db(A) im Inneren des Rohres während der Hintergrund-Rauschen auch bis 70 db(A) festgelegt wurde.

(2) Schaffung von Forschungsprogrammen

  1. Öffnen Sie die Startle-Response-System-Software (siehe Tabelle der Materialien).
  2. Klicken Sie auf Definitionen und wählen Sie definieren Trial.
  3. Definieren Sie eine nur-Puls-ASR-Testversion.
    Hinweis: Der Puls nur ASR Testversion läuft während der Tagung der Gewöhnung und 6 Mal am Anfang jedes Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI-Session für Gewöhnung.
    1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
    2. Daten aufzeichnen.
    3. Stellen Sie den analogen 720 Stufe.
    4. Definieren Sie die Länge der Wartezeit als 20 ms.
    5. Stellen Sie Hintergrund.
    6. Ende der Studie.
    7. Drücken Sie annehmen, um die Testversion zu retten.
  4. Klicken Sie auf Definitionen und wählen Sie definieren Trial.
  5. Sechs separate Testversion Definitionen für akustische PPI, darunter eine Studie für jeden ISI (d. h. 0, 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
    1. Erstellen Sie eine Testversion Definition für 0ms ISI für akustische PPI.
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Daten aufzeichnen.
      3. Stellen Sie den analogen 720 Stufe.
      4. 20 ms warten Länge zuweisen.
      5. Stellen Sie Hintergrund.
      6. Ende der Studie.
      7. Drücken Sie annehmen, um die Testversion zu retten.
    2. Verbleibende Testversion Definitionen für ISIs mit einem Prestimulus und einen Reiz (z.B. 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Stellen Sie Analog zu 600 bei 0 ms, die Prestimulus einzuführen ein.
      3. Weisen Sie warten Länge zu 20 ms, die Länge der Prestimulus anzugeben.
      4. Festlegen der Analog auf 440 bei 20 ms, die Prestimulus zu entfernen.
      5. Definieren Sie die warten Länge abhängig von ISI.
        Hinweis: Definieren Sie die Länge der Wartezeit wie: 10 ms 30 ms ISI, 30 ms für 50 ms ISI, 80 ms für 100ms ISI, 180 ms 200 MS ISI, und 3980 ms für die 4000 ms ISI. Nur ein warten Länge ist für jede ISI enthalten.
      6. Daten aufzeichnen.
      7. Stellen Sie den analogen 720 Stufe.
      8. 20 ms warten Länge zuweisen.
      9. Stellen Sie Hintergrund.
      10. Ende der Studie.
      11. Drücken Sie annehmen, um die Testversion zu retten.
  6. Klicken Sie auf Definitionen und wählen Sie definieren Trial.
  7. Sechs separate Testversion Definitionen für visuelle oder taktile PPI, darunter eine Studie für jeden ISI (d. h. 0, 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
    1. Erstellen Sie eine Testversion Definition für 0ms ISI für visuelle oder taktile PPI.
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Daten aufzeichnen.
      3. Schalten Sie die taktile.
      4. Stellen Sie den analogen Stufe 720 und die Länge der Wartezeit bis 20 ms.
      5. Die Tactile ausschalten.
      6. Stellen Sie Hintergrund.
      7. Ende der Studie.
      8. Drücken Sie annehmen, um die Testversion zu retten.
    2. Verbleibende Testversion Definitionen für ISIs mit einem Prestimulus und einen Reiz (z.B. 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
      Hinweis: Optisch und haptisch nicht aufgrund von Beschränkungen der Software und Hardware gleichzeitig ausgeführt werden können. Die Modalität präsentiert richtet sich nach der Eingabe in die Hardware (d. h., ob das Licht ist oder der Luftstoß angeschlossen ist).
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Schalten Sie die Tactile, die Prestimulus einzuführen.
        Hinweis: In diesem Fall taktile bezieht sich auf die Modalität (d. h. entweder Visual oder Luft-Blätterteig), die mit der Hardware verbunden ist.
      3. Legen Sie die Wartezeit Länge bis 20 ms.
      4. Der Tactile deaktivieren, um die Prestimulus zu entfernen.
      5. Analog auf 440 bei 20 ms einstellen.
      6. Definieren Sie die warten Länge abhängig von ISI.
        Hinweis: Definieren Sie die Länge der Wartezeit wie: 10 ms 30 ms ISI, 30 ms für 50 ms ISI, 80 ms für 100ms ISI, 180 ms 200 MS ISI, und 3980 ms für die 4000 ms ISI.
      7. Daten aufzeichnen.
      8. Stellen Sie den analogen 720 Stufe.
      9. 20 ms warten Länge zuweisen.
      10. Stellen Sie Hintergrund.
      11. Ende der Studie.
      12. Drücken Sie annehmen, um die Testversion zu retten.
  8. Klicken Sie auf Definitionen und wählen Sie definieren Trial.
  9. Sechs separate Testversion Definitionen für akustische Lücke-PPI, darunter eine Studie für jeden ISI (d. h. 0, 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
    1. Erstellen Sie eine Testversion Definition für 0ms ISI für akustische Lücke-PPI.
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Daten aufzeichnen.
      3. Stellen Sie den analogen Stufe 720 und die Länge der Wartezeit bis 20 ms.
      4. Stellen Sie Hintergrund.
      5. Ende der Studie.
      6. Drücken Sie annehmen, um die Testversion zu retten.
    2. Verbleibende Testversion Definitionen für ISIs mit einem Prestimulus und einen Reiz (z.B. 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Stellen Sie Analog zu 0 auf 0 ms, die Prestimulus einzuführen ein.
      3. Weisen Sie warten Länge zu 20 ms, die Länge der Prestimulus anzugeben.
      4. Festlegen der Analog auf 440 bei 20 ms, die Prestimulus zu entfernen.
      5. Definieren Sie die warten Länge abhängig von ISI.
        Hinweis: Definieren Sie die Länge der Wartezeit wie: 10 ms 30 ms ISI, 30 ms für 50 ms ISI, 80 ms für 100ms ISI, 180 ms 200 MS ISI, und 3980 ms für die 4000 ms ISI.
      6. Daten aufzeichnen.
      7. Stellen Sie den analogen 720 Stufe.
      8. 20 ms warten Länge zuweisen.
      9. Stellen Sie Hintergrund.
      10. Ende der Studie.
      11. Treffer zu akzeptieren um die Testversion zu speichern.
  10. Klicken Sie auf Definitionen und wählen Sie definieren Trial.
  11. Sechs separate Testversion Definitionen für die visuelle oder taktile Lücke-PPI, darunter eine Studie für jeden ISI (d. h. 0, 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
    1. Erstellen Sie eine Testversion Definition für 0ms ISI für visuelle oder taktile Lücke-PPI.
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Schalten Sie die taktile.
      3. Daten aufzeichnen.
      4. Stellen Sie den analogen Stufe 720 und die Länge der Wartezeit bis 20 ms.
      5. Stellen Sie Hintergrund.
      6. Ende der Studie.
      7. Drücken Sie annehmen, um die Testversion zu retten.
    2. Verbleibende Testversion Definitionen für ISIs mit einem Prestimulus und einen Reiz (z.B. 30, 50, 100, 200, 4000 ms) zu erstellen.
      1. Geben Sie Test. Drücken Sie die Eingabetaste.
      2. Schalten Sie die taktile.
      3. Stellen Sie die analoge 0 ms Stufe.
      4. Die Tactile ausschalten.
      5. Legen Sie die Wartezeit Länge bis 20 ms.
      6. Schalten Sie die taktile.
      7. Stellen Sie den analogen 440 Stufe.
      8. Definieren Sie die warten Länge abhängig von ISI.
        Hinweis: Definieren Sie die Länge der Wartezeit wie: 10 ms 30 ms ISI, 30 ms für 50 ms ISI, 80 ms für 100ms ISI, 180 ms 200 MS ISI, und 3980 ms für die 4000 ms ISI.
      9. Daten aufzeichnen.
      10. Stellen Sie den analogen 720 Stufe.
      11. 20 ms warten Länge zuweisen.
      12. Stellen Sie Hintergrund.
      13. Ende der Studie.
      14. Treffer zu akzeptieren um die Testversion zu speichern.
  12. Wählen Sie Definitionen und definieren Sie Sitzung zu.
    1. Erstellen Sie eine Gewöhnung-Sitzung.
      1. Stellen Sie Hintergrund Analog auf 440, die Anzahl der Datensatz Proben auf 200 Proben pro Sekunde bis 2000, die Akklimatisierung Zeitraum bis 5 min und die Reihenfolge Wiederholungen bis 36 ein.
      2. Geben Sie in das Listenfeld intertrial Intervall (ITI) 10.
      3. Klicken Sie auf hinzufügen, und wählen Sie die Puls nur ASR-Testversion.
      4. Klicken Sie auf speichern, um die Gewöhnung-Sitzung zu speichern.
  13. Wählen Sie Definitionen und definieren Sie Sitzung zu.
  14. Definieren Sie die Sitzung für Cross-modalen PPI.
    1. Stellen Sie Hintergrund Analog auf 440, die Anzahl der Datensatz Proben auf 200 Proben pro Sekunde bis 2000, die Akklimatisierung Zeitraum bis 5 min und die Reihenfolge Wiederholungen, 1 ein.
    2. Definieren Sie die Liste der intertrial Intervall (ITI).
      1. Typ 10 in den ersten 5 ITI Listenfeldern.
      2. Geben Sie eine Variable ITI (15-25 s) in den nächsten 72 ITI Listenfeldern, Versuche mit einem Prestimulus vertreten.
    3. Klicken Sie auf hinzufügen.
      1. Wählen Sie die Puls nur ASR-Testversion und laden Sie es 6 Mal für 1-6 Studien.
      2. Erstellen Sie 6-Testversion Blöcke für jedes prestimulus Modalität, die mit einem lateinischen Quadrat-Design (Tabelle 1).
      3. Last die 6-Testversion-Blöcke in einem ABBA ausgeglichen Reihenfolge der Präsentation (z. B. akustische, visuelle, visuelle, akustische, Akustik usw.) für Kreuz-modalen PPI.
        Hinweis: Jede Studie muss einzeln geladen werden.
        Hinweis: Jedes Kreuz-modalen PPI Sitzung umfasst insgesamt 78 Studien.
    4. Klicken Sie auf speichern, um die Sitzung zu speichern.
  15. Wählen Sie Definitionen und definieren Sie Sitzung zu.
    1. Definieren Sie die Sitzung für Gap-PPI.
      1. Stellen Sie Hintergrund Analog auf 440, die Anzahl der Datensatz Proben auf 200 Proben pro Sekunde bis 2000, die Akklimatisierung Zeitraum bis 5 min und die Reihenfolge Wiederholungen, 1 ein.
      2. Definieren Sie die Liste der intertrial Intervall (ITI).
        1. Typ 10 in den ersten 5 ITI Listenfeldern.
        2. Geben Sie eine Variable ITI (15-25 s) in den nächsten 36 ITI Listenfeldern, Versuche mit einem Prestimulus vertreten.
      3. Klicken Sie auf laden, um die Prüfungen zu laden.
        1. Wählen Sie die Puls nur ASR-Testversion und laden Sie es 6 Mal für 1-6 Studien.
        2. Erstellen Sie 6-Testversion Blöcke für jedes prestimulus Modalität, die mit einem lateinischen Quadrat-Design (Tabelle 1).
      4. Klicken Sie auf speichern, um die Sitzung zu speichern.
        Hinweis: Jede Lücke-PPI-Sitzung umfasst insgesamt 42 Studien. Jede Sitzung wird eine sensorische Modalität beurteilt.

3. Protokoll Struktur

  1. Verwenden Sie F344/N Ratte Sorte, die am weitesten verbreitete Inzucht Ratte Belastung für Bewertungen.
    Hinweis: Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI können bei Tieren an unterschiedlichsten Alters, beider Geschlechter und unabhängig von hormonellen Status (d. h. ovariectomized, kastriert, intakt) durchgeführt werden. Details bezüglich der Versuchstiere den repräsentativen Daten werden in die repräsentativen Ergebnisse präsentiert.
  2. Behandeln Sie die Tiere zur Akklimatisierung über eine Reihe von Tagen vor Beginn der Experimente zu ermöglichen.
  3. Variieren Sie die Reihenfolge der Tiere für Experimente zwischen der Themen Faktoren abhängig von Interesse (z. B. biologische Geschlecht, Behandlung).
  4. Öffnen Sie die Startle Antwort Systemsoftware. Klicken Sie auf Ausführen. Wählen Sie die Sitzung von Interesse.
    Hinweis: nur eine Sitzung pro Tag erfolgt und Sitzungen in der Reihenfolge (d. h. Gewöhnung, Kreuz-modalen PPI, Spalt-PPI) durchgeführt werden müssen
  5. Geben Sie einen Ausgabedateinamen und klicken Sie auf "OK".
  6. Geben Sie Betreff, Gruppe und ID-Informationen und klicken Sie auf weiter.
  7. Legen Sie das Tier in den Startle-Apparat mit einem Tiergehege, die am besten geeignete für die Größe des Tieres ist. Klicken Sie auf "OK" , um die Sitzung zu beginnen.
  8. Exportieren Sie Daten für die Analyse.
    1. Klicken Sie auf Berichte | Daten zu verketten. Laden Sie die Datei und klicken Sie auf Hinzufügen. Klicken Sie auf ASCII um die Datenausgabe zu speichern.

(4) Datenanalyse

  1. Berechnen Sie eine angepasste V. Max für jeden Versuch durch Subtrahieren der V. Max ab dem Startwert.
    Hinweis: Die bereinigte V. Max schafft ein Maß für die mittlere Spitze ASR Amplitude.
  2. Visualisieren Sie grafisch Ergebnisse für die Tagung der Gewöhnung.
    1. Grundstück-Gruppe Mittel und Standardfehler des Mittelwerts für jeden Versuch. Regressionsanalysen werden durchgeführt und mit 95 %-Konfidenzintervall passen.
  3. Visualisieren Sie grafisch Ergebnisse für Cross-sectional Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI.
    1. Berechnen Sie Mittelwerte für jedes ISI durch Mittelung über die 6 Prüfungen für jedes Tier individuell.
    2. Berechnen Sie und grafisch darstellen Sie Gruppe Mittel und Standardfehler des Mittelwerts für jede ISI und sensorische Modalität.
  4. Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI (Optional) statistisch zu analysieren.
    Hinweis: Obwohl der genaue statistische Ansatz der Versuchsplanung und Fragestellung von Interesse abhängig sein wird, eine gemischt-Design wiederholt Maßnahmen, die ANOVA einen entsprechenden Ansatz bietet.

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Representative Results

Eine prominente nicht monoton ISI-Funktion wurde in Kreuz-modalen PPI (Figuren 2A, 3A, 4A) und Spalt-PPI (Abbildungen 2 b, 3 b, 4 b) beobachtet. Grundlinie Startle Reaktionen wurden bei der 0 bis 4000 ms ISIs, eine Testsitzung als Referenz Studien enthaltenen beobachtet. Die Bedeutung des 4000 ms ISI kann nicht unterschätzt werden, da es am ehesten der PPI-Testversuche (d. h. 30, 50, 100, 200 ms ISIs), dass das Thema der prepulse und überraschende Reize erhält. Jedoch ist keine signifikante Abnahme der ASR bei 4000 ms ISI wegen der große zeitliche Abstand zwischen der prepulse und verblüffende Reiz beobachtet. Entweder der Zusatz (z.B. Kreuz-modalen PPI) oder entfernen (d. h. Lücke-PPI) von einer diskreten Prestimulus produziert robuste Hemmung an die 30, 50, 100 und 200 ms ISIs; Hemmung, die sensorische Modalität, Psychostimulans Exposition oder Alter abhängig war. Die Macht der ISI Ansatz erschließt sich durch die Untersuchung dieser Effekte auf Änderungen in der ISI-Funktion (d. h. schärfer Beugungen der ISI-Kurve, Abflachung der ISI-Kurve und Verschiebungen in den Punkt der maximalen Hemmung).

Das Dienstprogramm eines Ansatzes Variation das ISI um Auswirkungen der sensorischen Modalität im Kreuz-modalen PPI abzugrenzen sind dargestellt in Abbildung 2A (F344/N steuert zwischen 8 und 10 Monate alt, n= 20). Aufgrund von Hardware- und Software-Einschränkungen können nur zwei prestimulus Modalitäten gleichzeitig beurteilt werden. Nach Gewöhnung dienten die gleichzeitige akustische und visuelle prepulse Reize PPI zu untersuchen. Nächste, gleichzeitige akustische und taktile prepulse Stimuli dienten PPI zu beurteilen. Daten für akustische PPI präsentiert sich vom experimentellen Paradigma einschließlich der gleichzeitigen Darstellung von akustischen und visuellen Prestimuli (d. h. visuellen Kontext). Eine prominente Verschiebung in den Punkt der maximalen Hemmung ist abhängig von sensorischen Modalität, was auf eine differenzierte Sensibilität für die Manipulation von ISI. Insbesondere wird maximale Hemmung bei 30 ms ISI nach der Vorstellung von einer diskreten akustischen Prestimulus, bei 50 ms nach der Vorstellung von einer diskreten visuellen Prestimulus ISI, und bei den 200 ms nach der Vorstellung von einer diskreten ISI beobachtet. taktile Prestimulus. Darüber hinaus ist eine flachere ISI-Funktion, bezeichnend für eine relative Unempfindlichkeit gegen die Manipulation von ISI, nach der Präsentation eine akustische Prestimulus bezogen auf eine visuelle oder taktile Prestimulus beobachtet. Eine Messwiederholung ANOVA wurde durchgeführt, um die Daten statistisch analysiert, bestätigt unsere Beobachtungen und offenbart eine bedeutende prestimulus Modalität X ISI Interaktion [F(10.190) = 22,8, pGG≤0.001 ηp2= 0.546] mit einer prominenten linear lineare Komponente [F(1,19) = 36,1, p≤0.001, ηp2= 0,655]. Die Interaktion entfielen vor allem ein großer Anteil der Varianz innerhalb des Modells, belegt durch Maßnahmen von ηp2.

Im Anschluss an ein Tier Erfahrung mit jeder Prestimulus in Kreuz-modalen PPI wurde die Generalizability sensorische Modalität Effekte Lücke-PPI bewertet. Akustische Lücke-PPI, visuelle Lücke-PPI und taktile Lücke-PPI wurden jeweils separat durchgeführt. Abbildung 2 b zeigt die Generalizability unterschiedlicher ISI um Auswirkungen der sensorischen Modalität abzugrenzen. Eine prominente Verschiebung in den Punkt der maximalen Hemmung, was auf eine differenzierte Sensibilität für die Manipulation von ISI, verzeichneten taktile Lücke-PPI (d. h. 30 ms) im Vergleich zu akustischen Lücke-PPI und visuelle Lücke-PPI (d. h. 50 ms). Darüber hinaus wurde eine relative Unempfindlichkeit gegen die Manipulation von ISI, belegt durch ein relativ flacher ISI-Funktion in fühlbare Lücke-PPI und visuelle Lücke-PPI im Vergleich zu akustischen Lücke-PPI beobachtet. Wie Kreuz-modalen PPI, eine bedeutende prestimulus Modalität X ISI Interaktion [F(10.190) = 17,6, pGG≤0.001 ηp2= 0,481] mit einer prominenten linear-quadratische Komponente [F(1,19) = 58,5, p≤0.001, Ηp2= 0.755] offenbart wurde; ein Effekt, der wiederum ein erheblicher Teil der Varianz ausmacht.

Nach der Fertigstellung des Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI, Self-administered Tiere immer wieder mündlich Methylphenidat (MPH). Eine Post-Test-Bewertung der Kreuz-modalen PPI mit gleichzeitiger akustischer und visueller Prestimuli und akustische Lücke-PPI wurden ca. 14 Monate alt nach 22-27 Tagen MPH Exposition durchgeführt. Die Pre- und Post-testen ISI-Funktionen für akustische PPI sind in Abbildung 3Adargestellt. Vor allem wird bei der Post-Test-Bewertung, eine relative Abflachung der ISI-Funktion beobachtet, was auf eine relative Unempfindlichkeit gegen die Manipulation der ISI im Verhältnis zu den Pre-Test-Bewertung. Darüber hinaus ist eine prominente Verschiebung in den Punkt der maximalen Hemmung mit Hemmung bei 30 ms ISI während der Pre-Test-Bewertung und 100 ms ISI bei der Post-Test-Bewertung, schlägt eine differenzierte Sensibilität für die Manipulation von ISI offenbart. Eine wiederholte Maßnahmen ANOVA bestätigt diese Beobachtungen enthüllt eine bedeutende Test Session X ISI Interaktion [F(5,95) = 7,4, pGG≤0.003 ηp2= 0.280] mit einer prominenten linear-quadratische Komponente [F (1,19) = 10,6, p≤0.004, ηp2= 0,358].

Im Anschluss an den Post-Test Kreuz-modalen PPI Bewertung führte akustische Lücke-PPI um Generalizability der Auswirkungen der Psychostimulans Exposition auf zeitliche Verarbeitung zu beurteilen. Abbildung 3 b zeigt die Generalizability unterschiedlicher ISI um Auswirkungen der Exposition Psychostimulans abzugrenzen. Die maximale Hemmung war bei 50 ms ISI während der Pre- und Post-Test-Bewertung. Jedoch war eine deutlich flachere ISI-Funktion nach MPH Exposition beobachtet. Eine wiederholte Maßnahmen ANOVA bestätigt diese Beobachtungen enthüllt eine bedeutende Test Session X ISI Interaktion [F (5, 95) = 3,6, pGG≤0.013 ηp2= 0.159] mit einer prominenten linear-kubisch-Komponente [F (1,19) = 9.1, p ≤0.007, ηp2= 0,325].

Die Form der ISI-Funktion bietet auch die Möglichkeit, die Entwicklung der zeitliche Verarbeitung über Alter zu bewerten. In einer Langzeitstudie (F344/N Kontrollen, männlich: n= 20, Weiblich: n= 17), Kreuz-modalen PPI mit gleichzeitiger akustischer und visueller Prestimuli alle 60 Tage ab postnatale Tag (PD) 30 bis PD 150 durchgeführt wurde. Die Entwicklung der zeitliche Verarbeitung im visuellen PPI ist in Abbildung 4Adargestellt. Visuelle PPI liegt der Punkt der maximalen Hemmung in allen Altersgruppen bei 50 ms ISI. Allerdings ist eine schärfere Flexion der ISI-Funktion beobachtet über Alter, vorschlagen, eine Wahrnehmung schärfen die Entwicklung auftritt. Eine wiederholte Maßnahmen ANOVA mit Sex als Faktor zwischen Themen und Alter, ISI und Testversion als innerhalb der Themen Faktoren bestätigt diese Beobachtungen zeigen eine signifikante Alter X ISI Interaktion [F(10.350) = 12,6, pGG≤0.001 η p2= 0.265] mit einer prominenten linear-quadratische Komponente [F(1,35) = 32,6, p≤0.001, ηp2= 0.482] und eine bedeutende ISI x Sex Interaktion [F(5.175) 4.0, pGG≤0.014, η = p 2= 0,104] mit einer prominenten quadratische Komponente [F(1,35) = 5,2, p≤0.028, ηp2= 0.130].

In jedem Alter war die akustische Lücke-PPI nach Kreuz-modalen PPI durchgeführt. Die Erfahrungen, die ein Tier hat haben einen direkten Einfluss auf ihre Antworten, erfordern den Einsatz von einen sequentiellen Versuchsplanung (d. h. immer Durchführung Kreuz-modalen PPI vor der Lücke-PPI). Abbildung 4 b zeigt die Entwicklung der zeitliche Verarbeitung anhand von akustischen Lücke-PPI. Bei PD 30 beobachtet eine relative Unempfindlichkeit gegen die Manipulation von ISI, belegt durch eine flachere ISI-Funktion relativ PD 90 oder PD 150. Beobachtungen der schärfsten ISI-Funktion bei PD 150 deuten darauf hin, eine Wahrnehmung schärfen, das auftritt, in Entwicklung. Darüber hinaus ist eine prominente Verschiebung in den Punkt der maximalen Hemmung mit maximale Hemmung bei 30 ms ISI um PD 30 und 50 ms ISI bei PD 90 und PD 150 auftritt, schlägt eine differenzierte Sensibilität für die Manipulation von ISI offenbart. Statistisch gesehen, die Beobachtung einer bedeutenden Alter X ISI Interaktion [F(10.350) = 10,4, pGG≤0.001 ηp2= 0.230] mit einer prominenten linear-quadratische Komponente [F(1,35) = 70,5, p≤0.001, η p2= 0.668] und ein ISI x Sex Interaktion [F(5.175) = 3,8, pGG≤0.010 ηp2= 0.097] mit einer prominenten quadratische Komponente [F(1,35) 11.0, p≤0.002, η =p 2= 0.184240] bestätigt unsere Beobachtungen.

Figure 1
Abbildung 1: Prepulse Hemmung experimentelle Paradigmen. (A) Tiere zeigen eine Basislinie auditive Schreckreaktion, wenn ein akustische Startle Reiz präsentiert wird. B) während der Kreuz-modalen prepulse Hemmung (PPI), die Präsentation von einer diskreten Prestimulus (d.h., akustischen Ton, Licht, Luftstoß) erschrecken 30 bis 500 ms16 vor einem akustischen Reiz, produziert robuste Hemmung. C) während der Lücke prepulse Hemmung (Lücke-PPI), die Entfernung von einer diskreten Prestimulus (Lücke im Hintergrund Lärm, Licht oder Luftstoß) 30 bis 200 ms17 vor eine akustische Startle Anregung produziert robuste Hemmung. Das Bild ist von Labyrinth Ingenieure18angepasst. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 2
Abbildung 2: Cross-sectional Bewertung der zeitlichen Verarbeitung: sensorische Modalität. A) repräsentative Analyse der Wirkung der sensorischen Modalität auf die interstimulus Intervallfunktion (ISI) in Kreuz-modalen prepulse Hemmung (PPI). B) repräsentative Analyse der Wirkung der sensorischen Modalität auf ISI in Lücke prepulse Hemmung (Lücke-PPI). Kontrollergebnisse von McLaurin Et al. 6 sind in einer neuartigen Weise zur Beurteilung der Wirkung der sensorischen Modalität Korsen. Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts vorgestellt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 3
Abbildung 3: Cross-sectional Bewertung der zeitlichen Verarbeitung: Psychostimulans Exposition. A) repräsentative Analyse der Wirkung der Psychostimulans Exposition (Pretest vs. Nachtest) auf die interstimulus Intervallfunktion (ISI) in akustischen prepulse Hemmung (PPI). B) repräsentative Analyse der Wirkung der Psychostimulans Exposition auf ISI in akustischen Lücke prepulse Hemmung (Lücke-PPI). Kontrollergebnisse von McLaurin Et al. 6 sind in einer neuartigen Weise als die Pretest-Komponente für Psychostimulans Exposition Korsen. Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts vorgestellt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 4
Abbildung 4: Longitudinal Bewertung der zeitlichen Verarbeitung. A) repräsentative Analyse der Auswirkungen des Alters auf die interstimulus Intervallfunktion (ISI) in visuelle prepulse Hemmung (PPI). B) repräsentative Analyse der Auswirkungen des Alters auf der ISI-Funktion in akustischen Lücke prepulse Hemmung (Lücke-PPI). Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts vorgestellt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Test-Block Interstimulus Intervall
1 0 30 50 100 200 4000
2 30 50 100 200 4000 0
3 50 100 200 4000 0 30
4 100 200 4000 0 30 50
5 200 4000 0 30 50 100
6 4000 0 30 50 100 200

Tabelle 1: Latin Square experimentelles Design

Sensorische Modalität Kreuz-modalen PPI Lücke-PPI
Auditive 85,7 (2.0) 25,0 (4.3)
Visuelle 72,6 (2.7) 52,8 (5.3)
Taktile 73,2 (3.0) -3,6 (8.5)
Psychostimulans Exposition Kreuz-modalen PPI Lücke-PPI
Pretest Bewertung 85,7 (2.0) 25,0 (4.3)
Schülerergebnisse Bewertung 90,5 (1.3) 52,6 (4.5)
Alter Kreuz-modalen PPI Lücke-PPI
PD 30 51,3 (3.7) 29.7 (4.4)
PD 90 73,8 (2.2) 39,6 (5.7)
PD 150 66,3 (2.9) 45,0 (3,9)

Tabelle 2: Prozent der Kontrolle

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Discussion

Dieses Protokoll beschreibt die Kraft der unterschiedlichen ISI für die Beurteilung der zeitlichen Verarbeitung für Studien mit quer- oder längs experimentellen Designs. Untersuchung der Auswirkungen der sensorischen Modalität, Psychostimulans Belichtung oder Alter auf die Form der ISI-Funktion demonstriert seine Nützlichkeit bei der Enthüllung einer differenzierten Sensibilität für die Manipulation von ISI (z.B. Verschiebungen in den Punkt der maximalen Hemmung) oder eine relative Unempfindlichkeit gegen die Manipulation von ISI (d. h. schärfer Beugungen der ISI Kurve, Abflachung der ISI-Kurve). Verwendung von zwei experimentelle Paradigmen, einschließlich Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI, zeigt, dass der Nutzen des ISI unabhängig von den Zusatz ist (z.B. Kreuz-modalen PPI) oder entfernen (d. h. Lücke-PPI) von einer diskreten Prestimulus.

Kritischen experimentelle Entwurfsüberlegungen für den Abschluss des Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI sind in das Protokoll aufgenommen. Erstens ist eine Versuchsanordnung Latein-Platz für die Präsentation von ISIs innerhalb von 6-Testversion Blocks, controlling für Variation durch den Auftrag von ISI Präsentation umgesetzt. Zweitens bietet die Verwendung von zwei Studien der Kontrolle, einschließlich der 0 bis 4000 ms ISIs, Referenz Kontrolle Studien innerhalb der Testfahrten. Die Verwendung von 4000 ms ISI ist besonders kritisch, da es am treffendsten der anderen ähnelt (d. h. 30, 50, 100, 200) prepulse + Puls Studien, aber ohne die Erwartung einer signifikanten Hemmung. Drittens eine ausgeglichen (d.h., ABBA) experimentelles Design wird im Kreuz-modalen PPI eingesetzt, um der wiederholten Messung der sensorischen Modalitäten innerhalb einer Testsitzung entfallen. Zu guter Letzt Aufnahme von einer Variable ITI im Prepulse + Puls Studien wird verhindert, dass ein Tier erwarten, und damit die Vorbereitung für den Start eines Prozesses. Somit ermöglicht die Umsetzung einer umfassenden Reihe von ISIs entsprechend geeignete Versuchsanordnung zur Bestimmung der relativ präzise und definierte Antwort Funktionen; Funktionen, die eine wichtige Gelegenheit bieten, das Konstrukt der zeitlichen Bewertung Verarbeitung.

In diesem Protokoll beschriebenen Methodik kontrastiert andere zeitgenössische Protokolle für die Analyse von PPI, die einen Ansatz popularisiert zu haben, der häufig eine einzelne ISI19,20beschäftigt. Der popularisierten Ansatz wird üblicherweise unter Verwendung prozentuale Hemmung, errechnet sich wie folgt analysiert: 100 X {[(startle response amplitude during control trials)-(startle Antwort Amplitude während Prepulse + Puls Studien)] / {startle Antwort Amplitude während Steuern Sie Studien)}. Zwei große Vorbehalte der zeitgenössischen Protokolle, einschließlich der Abgrenzung von der Einschätzung des zeitlichen Verarbeitung und ungeeignete statistische Auswertungen werden wiederum unten besprochen.

Prozentuale Hemmung wurde für 100 ms ISI innerhalb der repräsentativen Daten zeigen die Grenzen der popularisierten Ansatz (Tabelle 2) berechnet. Ergebnisse für die Beurteilung der akustischen Lücke-PPI und taktile Lücke-PPI zufolge beispielsweise Tiere keine signifikante Hemmung angezeigt. Prüfung der Abbildung 2, unter Verwendung unterschiedlicher ISI, Ansatz zeigt jedoch, dass die Tiere versäumte nicht hemmen, sondern eine deutliche Verschiebung in den Punkt der maximalen Hemmung (z.B. 50 ms in akustischen Lücke-PPI, 30 ms in fühlbare Lücke-PPI) angezeigt . Vor allem jedoch schließt Verwendung der prozentuale Hemmung die Verwendung von längs-experimentellen Designs für die Beurteilung der Entwicklung der zeitliche Verarbeitung als Funktion des Alters, einer allgemein anerkannten Phänomene14,21. So wie jedes Prozent der Kontrollmaßnahme nicht prozentuale Hemmung Änderungen in PPI von Veränderungen der Grundlinie Startle Antwort ausschließt die Beurteilung der zeitlichen Verarbeitung eindeutig zu machen.

Trotz der scheinbaren Einfachheit der popularisierten Ansatz müssen Rückschlüsse gezogen aus der statistischen Analyse mit äußerster Vorsicht erfolgen. Annahmen der Varianzanalyse (d. h. Normalität der Stichprobenverteilung Mittel, Homogenität der Fehler-Varianz, Unabhängigkeit der Fehler, mangelnde Ausreißer22) können nicht mit subjektiv festgelegten Prozentsatz Daten23 erfüllt sein . Insbesondere die Fehler-Varianz für prozentuale Daten sind nicht normalverteilten24, sondern stattdessen durch eine Poisson oder bimodale Verteilung25treffender beschrieben werden. In scharfem Kontrast bietet eine ANOVA wiederholt Maßnahmen eine valide und zuverlässige Methode für die statistische Auswertung der ISI-Funktion. Allerdings ist es wichtig, Konto für die mögliche Verletzung der Sphärizität, eine Annahme nur vorhanden in den Modellen mit Messwiederholungen, entweder mit orthogonalen Kontraste oder der post-Hoc -Greenhouse-Geisser df -Korrekturfaktor geplant 26 (pGG).

Nutzung eines Ansatzes unterschiedlicher ISI, ist jedoch nicht ohne Einschränkung. Hard- und Software Einschränkungen lassen Sie zunächst, auf einmal bewertet werden nur zwei prestimulus Modalitäten. Insbesondere wurde eine differenzierte Sensibilität für die Manipulation der Kontext (z. B. gleichzeitige visuelle oder taktile Reiz in akustischen PPI) zuvor in Long-Evans Ratten14 und HIV-1 Tg Tiere6gemeldet. Zweitens im Verhältnis zu der popularisierten Ansatz gibt es eine größere experimentelle Zeit für den ISI-Ansatz (d. h. ~ 30 Minuten für Kreuz-modalen PPI; ~ 20 Minuten für Lücke-PPI).

So liefert einen Ansatz unterschiedlicher ISI eine experimentelle Methode zur Beurteilung der zeitlichen Verarbeitung. Zusätzlich zu den oben genannten Stärken des Ansatzes wurde die serielle neuronale Schaltkreis Vermittlung PPI etablierte27,28, so dass für die Beurteilung der neuralen Schaltkreis Veränderungen in neurokognitiven Störungen. Darüber hinaus können Kreuz-modalen PPI und Spalt-PPI als diagnostisches Screening-Instrument für neurokognitive Störungen (z.B. HAND4,5,6) dienen. Nutzung von den Variablen ISI-Ansatz kann daher potenziell translationalen klinischen Nutzens für neurokognitive Störungen haben.

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Disclosures

Die Autoren keine Interessenkonflikte zu erklären.

Acknowledgments

Diese Arbeit wurde zum Teil unterstützt durch Zuschüsse vom NIH (National Institute on Drug Abuse, DA013137; National Institute of Child Health und Human Development HD043680; National Institute of Mental Health, MH106392; Nationales Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfall, NS100624) und die interdisziplinäre Forschung-Training-Programm von der University of South Carolina Behavioral-biomedizinische Interface-Programm unterstützt. Dr. Landhing Moran ist derzeit wissenschaftlicher Mitarbeiter am Zentrum für klinische Studien-Netzwerk NIDA.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
SR-Lab Startle Response System San Diego Instruments
Isolation Cabinet Industrial Acoustic Company
SR-Lab Startle Calibration System San Diego Instruments
High-Frequency Loudspeaker Radio Shack model #40-1278B
Sound Level Meter Bruel & Kjaer model #2203
Perspex Cylinder San Diego Instruments Included with the SR-Lab Startle Response System
SR-Lab Startle Response System Software San Diego Instruments Included with the SR-Lab Startle Response System
Light Meter Sper Scientific, Ltd. model #840006
Airline Regulator Craftsman model #16023
SPSS Statistics 24 IBM Used for Statistical Analyses (Optional)

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References

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McLaurin, K. A., Moran, L. M., Li, H., Booze, R. M., Mactutus, C. F. The Power of Interstimulus Interval for the Assessment of Temporal Processing in Rodents. J. Vis. Exp. (146), e58659, doi:10.3791/58659 (2019).

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