Summary
Ce manuscrit décrit une méthode d’enregistrement EEG vidéo continu utilisant plusieurs électrodes de profondeur chez des souris néonatales subissant une hypoxie-ischémie.
Abstract
L’hypoxie ischémique est la cause la plus fréquente de crises néonatales. Les modèles animaux sont essentiels pour comprendre les mécanismes et la physiologie sous-jacents aux crises néonatales et à l’ischémie de l’hypoxie. Ce manuscrit décrit une méthode de surveillance continue de l’électroencéphalogramme vidéo (EEG) chez des souris néonatales pour détecter les crises et analyser le fond de l’EEG pendant l’ischémie d’hypoxie. L’utilisation de la vidéo et de l’EEG en conjonction permet de décrire la sémiologie des crises et de confirmer les crises. Cette méthode permet également d’analyser les spectrogrammes de puissance et les tendances des modèles de fond EEG au cours de la période expérimentale. Dans ce modèle d’ischémie d’hypoxie, la méthode permet l’enregistrement EEG avant la blessure pour obtenir une base de référence normative et pendant la blessure et la récupération. Le temps total de surveillance est limité par l’incapacité de séparer les petits de la mère pendant plus de quatre heures. Bien que nous ayons utilisé un modèle de crises hypoxiques-ischémiques dans ce manuscrit, cette méthode de surveillance EEG vidéo néonatale pourrait être appliquée à divers modèles de maladies et de crises chez les rongeurs.
Introduction
L’encéphalopathie hypoxique ischémique (EIS) est une affection qui touche 1,5 nouveau-né sur 1000 chaque année et est la cause la plus fréquente de crises néonatales1,2. Les nourrissons qui survivent sont à risque de diverses déficiences neurologiques telles que la paralysie cérébrale, la déficience intellectuelle et l’épilepsie3,4,5.
Les modèles animaux jouent un rôle essentiel dans la compréhension et l’étude de la physiopathologie de l’ischémie de l’hypoxie et des crises néonatales6,7. Un modèle de Vannucci modifié est utilisé pour induire une hypoxie ischémie (HI) le jour postnatal 10 (p10)7,8. Les chiots souris de cet âge se traduisent neurologiquement approximativement par le terme complet de nouveau-né humain9.
La surveillance par électroencéphalographie vidéo continue (EEG) utilisée conjointement avec ce modèle de blessure permet de mieux comprendre et caractériser les crises ischémiques hypoxiques néonatales. Des études antérieures ont utilisé diverses méthodes pour analyser les crises néonatales chez les rongeurs, y compris les enregistrements vidéo, les enregistrements EEG limités et les enregistrements EEG de télémétrie10,11,12,13,14,15,16. Dans le manuscrit suivant, nous discutons en profondeur du processus d’enregistrement de l’EEG vidéo en continu chez les chiots souris pendant l’hypoxie-ischémie. Cette technique de surveillance EEG vidéo continue chez les mouse pupitres néonatales pourrait être appliquée à une variété de modèles de maladies et de convulsions.
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Protocol
Toutes les études sur les animaux ont été approuvées par l’Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) de l’Université de Virginie.
1. Construction d’électrodes/construction de câbles
- Utilisez un fil en acier inoxydable isolé unipolaire (0,005 » de diamètre nu, revêtu de 0,008 ») pour fabriquer une électrode connectée à un connecteur de prise femelle (connecteur de prise femelle 0,079).
- Utilisez un câble spécial sur mesure pour connecter les animaux à l’amplificateur.
- Connectez un connecteur mâle à 4 broches (connecteur mâle 0,079 ») à un amplificateur opérationnel correspondant à l’impédance de gain d’unité à 4 canaux (op-amp). Fixez une résistance 10K aux fils qui se connectent à la batterie 9 V. Un fil de terre non connecté à l’amplificateur opérationnel agit comme point médian de la batterie.
- Connectez une extrémité du câble (AWG, 0,012 » OD) à l’amplificateur opérationnel et connectez l’autre extrémité du câble à l’amplificateur.
2. Chirurgie d’implantation d’électrodes
- Anesthésier le chiot (jour postnatal 9) avec 4-5% d’isoflurane dans une hotte à écoulement descendant. Avant le début de la procédure, injecter aux chiots de la bupivacaïne (0,02-0,05 mL, infiltration locale sous-cutanée à 0,25 %).
- Une fois que l’animal est immobile, transfert à un stade stéréotaxique avec un cône de nez. Utilisez le verso de la barre auriculaire car il est doux pour maintenir la tête stable. À cet âge, les chiots n’ont pas une oreille complètement développée pour utiliser l’extrémité pointue de la barre auriculaire.
- Réduisez le débit d’isoflurane et maintenez-le à 2,5-3%. Gardez un œil sur la respiration régulière du chiot tout au long de la procédure chirurgicale. Pincez la queue pour vérifier la réponse à la douleur, puis procédez à l’incision.
- Stériliser la zone d’incision sur le crâne avec de la bétadine et de l’alcool (3 cycles d’alternance d’iode et d’éthanol à 70%). Drapez la partie du corps environnante de manière à ce que la région de l’incision soit visible.
- Ouvrez le cuir chevelu antérieur-postérieur légèrement au-dessus des yeux et rétractez environ 0,5 cm de peau. Repositionnez la tête de la souris sur la scène stéréotaxique afin que la peau tire vers l’extérieur exposant le crâne.
- Appliquez du peroxyde d’hydrogène sur le crâne à l’aide d’un coton-tige et grattez le crâne à l’aide d’une lame de scalpel. Le crâne est très doux; faites preuve de prudence lorsque vous grattez.
- Appliquez une goutte (environ 50 μL) d’adhésif et étalez-la autour de la zone du crâne exposée à l’aide de son applicateur. Exposez à la lumière UV pendant 40 s pour régler l’adhésif.
- Mesurez les coordonnées en utilisant le bregma exposé comme référence. Électrodes implantaires bilatéralement dans la région CA1 de l’hippocampe [-3,5 mm dorsal-ventral (DV), ±2 mm médial-latéral (ML), -1,75 mm de profondeur (D)] et bilatéralement dans le cortex pariétal [-1,22 mm DV, ±0,5 mm ML, -1 mm D] et une électrode de référence dans le cervelet17. Utilisez une aiguille de 32 G pour créer un trou dans la région marquée.
- Nettoyez le sang de la surface du crâne. Électrodes inférieures attachées au connecteur de la douille femelle dans le cerveau à l’aide du bras stéréotaxique et fixées en place avec de l’acrylique dentaire. Implantez l’électrode dans le cerveau. Le casque du connecteur de prise se trouve sur le dessus du crâne collé ensemble par de l’acrylique dentaire.
- Injecter du kétoprofène (5 mg/kg) par voie sous-cutanée dans la région interscapulaire une fois l’électrode fixée. Replacez les chiots avec la mère.
REMARQUE: Introduisez la moitié de la litière avec le casque à la fois à la mère plutôt que de les présenter un à la fois. Cela empêchera la mère d’endommager le casque du chiot.
3. Configuration et enregistrement de l’EEG (ligne de base/pré-blessure)
- Après 24 h de récupération après l’implantation de l’électrode, placer chaque animal dans une chambre en plexiglas chauffée (37 °C) sur mesure pour l’enregistrement EEG. Cette chambre servira également de chambre d’hypoxie.
- Connectez les chiots dans la chambre à un système de surveillance vidéo-EEG via un câble flexible (câble op-amp sur mesure).
REMARQUE: Avec le casque en place, les souris sont librement mobiles et ne présentent aucune différence de comportement. Une fois attachés aux fils d’électrode, les fils doivent être ajustés à l’intérieur de l’attache de la chambre afin de fournir la bonne quantité de mou afin que le chiot puisse se déplacer librement dans la chambre. - Numérisez les données EEG à 1000 Hz avec un gain de 1K à l’aide d’un amplificateur d’herbe. Examinez le signal EEG (filtre passe-bande entre 3 et 70 Hz) plus tard à l’aide d’un logiciel (par exemple, LabChart Pro).
- Enregistrez un EEG de base avant la blessure pendant 30 minutes avant de déconnecter les animaux pour une procédure de ligature de l’artère carotide.
4. Ligature de l’artère carotide gauche
- Anesthésiez le chiot (jour postnatal 10) avec 4-5% d’isoflurane dans une hotte à écoulement descendant et placez-le sur une installation spécialement aménagée sur un tampon de bain d’eau. Placez l’animal en décubitus dorsal et fixez les membres antérieurs avec du ruban adhésif en papier.
- Abaissez le débit d’isoflurane à 2-3%. Pincez la queue pour la réponse à la douleur et surveillez la respiration tout au long de la procédure.
- Stériliser la zone d’incision (entre la mandibule et la clavicule) sur le côté gauche du cou avec de la bétadine et de l’alcool (3 cycles d’alternance d’iode et d’éthanol à 70%).
- Faites une incision d’environ 1 cm de long sur le côté gauche du cou à l’aide de microcisseurs. À l’aide d’un microscope à dissection, rétractez soigneusement le tissu sous-cutané et la peau pour exposer l’artère carotide. Prenez soin d’identifier le nerf vague (latéral à l’artère) et de le séparer délicatement et de le rétracter de l’artère.
- Enfilez une suture de soie stérile de 5 cm de long sous l’artère à l’aide de micro-pinces. Attachez une suture à double nœud autour de l’artère pour obstruer l’écoulement.
- Coupez l’excès de suture et fermez l’artère exposée en retirant le tissu sous-cutané et la peau. Utilisez le lien vétérinaire pour sceller l’incision.
- Replacez l’animal sous surveillance EEG continue dans une chambre à température ambiante, qui est placée sur un matelas chauffant. Effectuez des contrôles ponctuels de la température infrarouge de la température centrale du chiot pour éviter d’ouvrir la chambre. Laissez l’animal récupérer pendant 1 h avant l’hypoxie.
5. EEG et hypoxie
- Surveillez en permanence le FiO2 (fraction d’oxygène inspiré) dans la chambre via un moniteur d’oxygène.
- Rincer la chambre avec 60 L/min de 100% N2 et 0,415 L/min pour 100% O2. Une fois que la saturation en oxygène dans la chambre atteint 12%, diminuez le débit de N2 à 10 L / min tout en maintenant le débit d’O2 inchangé. Avec de petits ajustements, maintenez le FiO2 à 8% pendant 45 min.
- Après 45 min d’exposition à l’hypoxie, ramener fiO2 à 21%.
- Demandez aux chiots de récupérer en chambre et de surveiller l’EEG pendant 2 heures après l’hypoxie.
- Une fois la période d’enregistrement terminée, déconnectez les souris de l’enregistrement EEG et retournez à la mère.
6. Analyse EEG
- Analysez le fichier EEG avec la vidéo dans LabChart Pro. Demandez à un chercheur aveugle de marquer l’EEG pour les crises et les modèles de fond17. Les crises sont définies comme un événement électrographique d’une durée supérieure à 10 secondes avec des décharges d’ondes vives rythmiques à haute fréquence (≥3x ligne de base) avec une évolution claire17.
- Demandez à un deuxième chercheur aveugle d’examiner au hasard les événements marqués pour obtenir un accord.
- Passez en revue la vidéo associée à chaque événement électrographique marqué et analysez-la en fonction du score de crise comportementale néonatale des rongeurs16. En bref, ce score varie de 0 à 6 (immobilité à comportement tonico-clonique sévère). Pour caractériser davantage la sémiologie des crises, analysez le comportement pour la latéralité (mouvements multifocaux / bilatéraux vs focals / unilatéraux vs mixtes).
- Créez un spectrogramme de puissance. Utilisez une transformée de Fourier rapide avec une fenêtre de données Cosinus-Bell d’une taille de 1024 points de données. Créez un axe X lisse dans le spectrogramme à l’aide d’un chevauchement de fenêtre de 87,5%. Exprimez la puissance en μV218.
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Representative Results
Sémiologie des crises
L’exposition à l’hypoxie-ischémie néonatale entraîne des crises généralisées et focales chez la souris (figure 1A-C). Les enregistrements EEG vidéo permettent de corréler les résultats électrographiques au comportement sur vidéo. Ces comportements ont été notés à l’aide d’un score de crise comportementale néonatale de rongeurs (BSS)16 publié précédemment. En plus de BSS, nous avons catégorisé les événements selon que le comportement était focal/unilatéral, bilatéral ou mixte (Figure 1B).
Dans ce modèle, les souris présentaient généralement 3 modèles de sémiologie épileptique: 1) cercle répétitif du côté de la ligature avec extension des extrémités controlatérales, 2) perte de posture avec flexion du corps et queue recourbée sur le côté de la ligature, ou 3) perte de posture avec pagaie unilatérale ou bilatérale des extrémités (gravité et longueur variables). La majorité des événements observés impliquaient des comportements focaux/unilatéraux ou mixtes (Figure 1B). De plus, pendant la période hypoxique, un sous-ensemble de souris a présenté une activité épileptique non convulsive, où le chiot était immobile avec une activité épileptique soutenue sur EEG (Figure 1C).
Enregistrements électrographiques
L’enregistrement EEG a commencé 30 minutes avant la ligature carotidienne afin d’obtenir une base de référence avant la blessure. L’activité de base (figure 1A et figure 2A) était similaire à celle décrite précédemment dans p10 mouse pups17. Après la ligature, les chiots ont été immédiatement remis sur l’EEG vidéo. Au cours de la période entre la ligature et le début de l’hypoxie, un sous-ensemble de souris présente des crises convulsives (Figure 1A-C).
Après l’induction de l’hypoxie, l’amplitude de fond sur l’EEG a diminué (figure 3B) et a présenté par intermittence des rafales de décharges d’ondes de pointe, suivies d’une suppression (figure 2A). Les souris présentent des crises électrographiques, qui émergent d’un arrière-plan supprimé sous forme de décharges rythmiques d’ondes de pointe et progressent pour devenir plus complexes et fréquentes, avec des ondes polyspike (Figure 2B). Au cours de l’hypoxie, l’analyse par spectrogramme de puissance a été marquée par des asymétries entre l’hémisphère ischémique et l’hémisphère controlatéral (Figure 3A, B). L’hémisphère ischémique présentait un schéma de suppression des éclatements et l’hémisphère controlatéral présentait un arrière-plan supprimé (Figure 1A et Figure 3A,B). En moyenne, les crises commencent 5,5±8,1 minutes après l’induction de l’hypoxie, chaque événement durant 56±57 secondes. Il y avait un taux de mortalité de 13% pendant l’hypoxie (n = 4/30), tous les décès suivant une crise convulsive (BSS = 5-6).
Pendant la réoxygénation et la récupération, un sous-ensemble de souris continue d’avoir des crises pendant le reste de la période d’enregistrement (2 h après l’hypoxie). Le fond EEG a été supprimé par rapport à l’inclusion après l’hypoxie (Figure 1A et Figure 3), avec une récupération progressive pendant la période d’enregistrement post-hypoxie. Sur l’ensemble de la période d’enregistrement, les souris ont présenté en moyenne 9±5 crises, chacune ayant duré 54±57,7 s.
Figure 1 : Caractéristiques épileptiques chez les souris p10 exposées à une hypoxie néonatale-ischémie. (A) Spectrogramme de puissance représentatif de l’électrode du cortex pariétal ischémique à travers la chronologie expérimentale. (Amplitude couleur de l’échelle de la carte thermique x10–6). Les flèches indiquent l’heure que représentent les tracés bruts de l’électroencéphalogramme sous le spectrogramme. (B) Comportements épileptiques pour l’ensemble de l’expérience, post-ischémie/préhypoxie, pendant l’hypoxie et posthypoxie. (C) Score de crise comportementale (BSS) et calendrier de tous les événements de crise (n = 30 souris, chaque souris a un symbole unique, chaque point est un événement de crise discret). 100% des souris saisies pendant l’hypoxie (boîte bleue; temps = -60 minutes est l’achèvement de la ligature carotidienne, temps = 0 est le début de l’hypoxie). Treize pour cent sont morts au cours de l’hypoxie à la suite d’une crise convulsive (grade 5-6). Cette figure a été modifiée à partir de Burnsed et al13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Schémas caractéristiques d’électroencéphalographie (EEG) au cours de l’ischémie de l’hypoxie. (A) Contexte EEG de gauche à droite: ligne de base avant la blessure, suppression de l’éclatement pendant l’hypoxie, suppression posthypoxie. Enregistrement à partir d’une électrode de profondeur du cortex pariétal ipsilatéral. (B) Évolution d’une crise pendant l’hypoxie. Enregistrement à partir d’une électrode de profondeur hippocampique ipsilatérale. Les cases ombrées (I-V) correspondaient à des extraits EEG étendus à droite de (B). Cette figure a été modifiée à partir de Burnsed et al13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Asymétries dans le fond EEG entre les hémisphères ischémique et controlatéral. (A) Spectrogramme de puissance asymétrique chez les souris HI pendant l’hypoxie (période de 45 minutes) dans le cortex ischémique (à gauche) et le cortex controlatéral (à droite; échelle d’amplitude x10-6). Schéma de suppression d’éclatement et convulsions dans l’hémisphère ischémique, suppression dans l’hémisphère CL. (B) Suppression de fond pendant l’hypoxie et la réoxygénation dans les hémisphères IL et CL. Toutes les mesures de la tension moyenne prises à partir d’extraits aléatoires de 10 secondes de l’encéphalogramme au cours de la période expérimentale (ligne de base, 30 minutes après l’hypoliaison, pendant l’hypoxie – 15 minutes et 30 minutes après le début, après le début, après la réoxygénation – 15 minutes et 60 minutes après le début) ont été comparées à la ligne de base. La ligne de base de chaque animal a servi de contrôle propre, et les données sont rapportées en pourcentage de la ligne de base (n = 5 souris). Les mesures ont été prises à partir d’électrodes corticales. Cette figure a été modifiée à partir de Burnsed et al13. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
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Discussion
Nous avons présenté un modèle de surveillance vidéo-EEG continue chez des souris néonatales lors de crises hypoxiques-ischémiques. L’analyse vidéo en conjonction avec l’EEG permet de caractériser la sémiologie des crises. L’analyse de l’EEG permet l’extraction de spectrogrammes de puissance et l’analyse d’amplitude de fond.
Le placement correct et soigneux des électrodes est crucial dans ce protocole, car une blessure lors du placement de l’électrode ou un placement inexact peut affecter considérablement les résultats. L’évaluation de l’activité EEG de base normale avant la blessure est primordiale, car des saignements ou des blessures pendant la mise en place de l’électrode, bien que rares, peuvent survenir. Deuxièmement, afin de confirmer le placement correct des électrodes, les cerveaux peuvent être sectionnés et examinés pour les pistes d’électrodes dans le bon emplacement. De plus, le fait de ne pas rendre les chiots à la mère en groupe (individuellement) peut entraîner l’endommagement des casques d’électrodes ou la mort ou la négligence des chiots par la mère.
Une limitation de cette méthode est la limite de localisation spatiale des enregistrements d’électrodes de profondeur dans un petit cerveau néonatal. Cela limite la capacité de localiser des foyers de crise spécifiques sur les enregistrements EEG. Une autre limite dans ce modèle d’ischémie d’hypoxie est la variabilité de la charge épileptique. La variabilité de la taille des lésions et les déficits comportementaux dans ce modèle rongeur d’hypoxie ischémie ont été bien décrits précédemment7,8,19. Il n’est pas surprenant que cette variabilité existe dans le fardeau des crises (à la fois la durée des crises et le nombre d’événements épileptiques). Cependant, de manière constante, 100% des chiots de ce modèle présentent des convulsions pendant l’hypoxie. Enfin, la durée pendant laquelle les chiots peuvent être surveillés par EEG (loin de la mère) est limitée. Par conséquent, nous ne sommes pas en mesure de caractériser les crises en cours avec un EEG continu à des moments ultérieurs par rapport à la blessure.
Bien que nous ayons utilisé un modèle de crise d’hypoxie-ischémie dans ce manuscrit, cette méthode de surveillance vidéo-EEG continue chez les bébés souris néonatales pourrait être facilement appliquée à d’autres modèles de maladies / crises. Les crises chez les rongeurs néonatals sont difficiles à reconnaître en fonction du comportement seul, ce qui rend la surveillance vidéo-EEG importante. Des études futures pourraient utiliser ces techniques pour analyser le fardeau épileptique et la sémiologie dans d’autres modèles de crises néonatales ou en réponse à des mesures thérapeutiques et neuroprotectrices.
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Disclosures
Aucun.
Acknowledgments
Nous reconnaissons les sources de financement suivantes : NIH NINDS – K08NS101122 (JB), R01NS040337 (JK), R01NS044370 (JK), University of Virginia School of Medicine (JB).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| SURGERY | |||
| Ball Point Applicator | Metrex Research | 8300-F | i-bond applicator |
| Cranioplast (Powder/Resin) | Coltene | H00383 | Perm Reline/Power |
| I-Bond | Kulzer GmbH, Germany | ||
| LOOK Silk Suture | Surgical Specialities Corporation | SP115 | LOOK SP115 Black Braided Silk Non absorbable surgical suture |
| RS-5168 Botvin Forceps | Roboz Surgical Instrument | RS5168 | Forcep for surgery/ligation |
| RS-5138 Graefe Forceps | Roboz Surgical Instrument | RS5138 | Forcep for surgery/ligation |
| UV light for I-Bond | Blast Lite By First Media | BL778 | UV ligth for I-bond |
| Vannas Microdissecting Scissor | Roboz Surgical Instrument | RS5618 | Scissor for ligation |
| Vet Bond | 3M Vetbond | 1469SB | Vet Glue |
| HYPOXIA | |||
| Hypoxidial | Starr Life Science | ||
| Oxygen sensor | Medical Products | MiniOxI- oxygen analyzer/sensor for hypoxia rig | |
| EEG RECORDING | |||
| Female receptacle connector 0.079" | Mill-Max Manufacturing Corp | 832-10-024-10-001000 | Ordered from Digikey |
| Grass Amplifier | Natus Neurology Incorporated | Grass Product | |
| LabChart Pro | ADI Instruments | Software to run the system | |
| Male Socket Connector 0.079" | Mill-Max Manufacturing Corp | 833-43-024-20-001000 | Ordered from Digikey |
| Operational Amplifier | Texas Instruments, Dallas, TX, USA | TLC2274CD | TLC2274 Quad Low-Noise Rail-to Rail Operational Amplifier |
| Operational Amplifier | Texas Instruments, Dallas, TX, USA | TLC2272ACDR | TLC2274 Quad Low-Noise Rail-to Rail Operational Amplifier |
| Stainless Steel wire | A-M Systems | 791400 | 0.005" Bare/0.008" Coated 100 ft |
| Ultra-Flexible Wire | McMaster-Carr | 9564T1 | 36 Gauze wire of various color |
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