Miniatyrgrisen: En stor djurmodell för forskning om cochleaimplantat
Summary
Miniatyrgrisar (minisvin) är en idealisk stor djurmodell för forskning om cochleaimplantat. Cochleaimplantationskirurgi hos minisvin kan användas för att ge initiala bevis på säkerheten och den potentiella prestandan hos nya elektroduppsättningar och kirurgiska tillvägagångssätt i ett levande system som liknar människor.
Abstract
Cochleaimplantat (CI) är den mest effektiva metoden för att behandla personer med svår till grav sensorineural hörselnedsättning. Även om CI används över hela världen finns det ingen standardmodell för att undersöka elektrofysiologi och histopatologi hos patienter eller djurmodeller med CI eller för att utvärdera nya modeller av elektrodmatriser. En stor djurmodell med cochleaegenskaper som liknar människors kan ge en forsknings- och utvärderingsplattform för avancerade och modifierade arrays innan de används på människor.
För detta ändamål etablerade vi standard CI-metoder med Bama-minigrisar, vars inre öronanatomi är mycket lik den hos människor. Matriser avsedda för humant bruk implanterades i minigrisens snäcka genom ett runt fönstermembran, och ett kirurgiskt tillvägagångssätt följde som liknade det som användes för mänskliga CI-mottagare. Arrayinsättning följdes av inducerade ECAP-mätningar (compound action potential) för att utvärdera hörselnervens funktion. Denna studie beskriver beredningen av djuret, kirurgiska steg, arrayinsättning och intraoperativa elektrofysiologiska mätningar.
Resultaten indikerade att samma CI som används för människor lätt kunde implanteras i minisvin via ett standardiserat kirurgiskt tillvägagångssätt och gav liknande elektrofysiologiska resultat som mätt hos mänskliga CI-mottagare. Minisvin kan vara en värdefull djurmodell för att ge initiala bevis på säkerheten och den potentiella prestandan hos nya elektroduppsättningar och kirurgiska metoder innan de tillämpas på människor.
Introduction
Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) riskerar över 1 miljard människor hörselnedsättning globalt, och det uppskattas att år 2050 kommer en av fyra personer att drabbas av hörselnedsättning1. Under de senaste 2 decennierna har CI varit det mest effektiva ingreppet för personer med permanent svår och djup sensorineural hörselnedsättning (SNHL). En CI omvandlar fysiska signaler av ljud till bioelektriska signaler som stimulerar spiral ganglion neuroner (SGNs), kringgå hårceller. Med tiden har indikationerna för en CI breddats så att de nu inkluderar personer med kvarvarande hörsel, ensidig hörselnedsättning och mycket gamla eller unga människor 2,3,4. Under tiden har helt implanterbara CI: er och avancerade arrays utvecklats5. Det finns dock ingen ekonomiskt genomförbar stordjursmodell för att undersöka innerörats elektrofysiologi och histopatologi med en CI. Denna brist på en stor djurmodell begränsar forskning som försöker förbättra CI och få insikter om CI: s elektrofysiologiska inverkan på innerörat.
Flera gnagardjurmodeller har tillämpats i CI-forskning, såsom mus6, gerbil7, råtta8 och marsvin9; Egenskaperna hos morfologi och elektrofysiologiska svar skiljer sig emellertid från det hos människor. Cochleära strukturer hos djurmodeller som traditionellt används för CI-studier, såsom katter, marsvin och andra djur, skiljer sig mycket från de hos mänskliga cochleastrukturer10. Även om arrayinsättning har utförts på katter11 och kaniner12, på grund av deras mindre cochleae, gjordes detta med arrays som inte var avsedda att användas hos människor. Flera stora djurmodeller har också utforskats för CI. Lamm är väl lämpade som träningsmodell för atraumatisk cochleaimplantation, men den mindre storleken på snäckan gör det omöjligt att sätta in hela matrisen13. Primater kan vara de mest lämpliga djuren för CI-forskning på grund av deras anatomiska likhet med människor14,15; Apornas sexuella mognad är dock försenad (4-5 år), graviditetsperioden är upp till cirka 165 dagar, och varje kvinna producerar vanligtvis bara en avkomma per år16. Dessa skäl, och den dyra kostnaden, hindrar den omfattande tillämpningen av primater i CI-forskning.
Däremot når grisar sexuell mognad vid 5-8 månader och har en graviditetsperiod på ~ 114 dagar, vilket gör grisar mer tillgängliga för CI-forskning som en stor djurmodell16. Bama minigrisar (minigrisar) härstammar från en liten grisart i Kina 1985, vars genetiska bakgrund är väl förstådd. De kännetecknas av en inneboende liten storlek, tidig sexuell mognad, snabb avel och enkel hantering17. Minigrisen är en idealisk modell för otologi och audiologi på grund av dess likhet med människor i morfologi och elektrofysiologi18. Scala tympani-längden på en Bama-minigris är 38,58 mm, vilket är nära 36 mm-längden hos människor10. Mini-gris cochlea har 3,5 varv, vilket liknar de 2,5-3 varv som ses hos människor10. Förutom morfologi är elektrofysiologin hos Bama mini-grisar också mycket lik den hos människor18. Därför införde vi i den aktuella studien arrays avsedda för mänskligt bruk i minigrisens cochlea via det runda fönstermembranet och följde ett liknande kirurgiskt tillvägagångssätt som det som används hos humana CI-mottagare. Intraoperativa ECAP-mätningar tillämpades för att utvärdera proceduren. Processen vi beskriver häri skulle kunna användas både för preklinisk translationell forskning associerad med CI och som en plattform för invånarutbildning.
Protocol
Representative Results
Discussion
Cirka 15% av världens befolkning har någon grad av hörselnedsättning och över 5% har inaktiverande hörselnedsättning21. CI-tillhandahållande är den mest effektiva behandlingen för både vuxna och pediatriska patienter med svår och djupgående sensorineural hörselnedsättning. Som den första framgångsrika implanterbara kranialnervstimulatorn har CI under de senaste 2 decennierna erbjudit tusentals människor med hörselnedsättning möjlighet att återvända till ljudvärlden och (åt…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denna studie finansierades av bidrag från National Natural Science Foundation of China (nr 81970890) och Chongqing Scientific Research Institution Performance incitamentsprojekt (nr 19540). Vi tackar Anandhan Dhanasingh och Zhi Shu från MED-EL-företaget för deras stöd.
Materials
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World report on hearing. World Health Organization Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021)
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S. Future of implantable auditory devices. Otolaryngologic Clinics of North America. 52 (2), 363-378 (2019).
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural – electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
