quantification-of-h2ax-foci-in-response-to-ionising-radiation

Quantification of &gamma;H2AX Foci in Response to Ionising Radiation

DNA double-strand breaks (DSBs), which are induced by either endogenous metabolic processes or by exogenous sources, are one of the most critical DNA ...

quantitation-of-h2ax-foci-in-tissue-samples

Quantitation of &gamma;H2AX Foci in Tissue Samples

DNA double-strand breaks (DSBs) are particularly lethal and genotoxic lesions, that can arise either by endogenous (physiological or pathological) ...

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Evaluation of the Spatial Distribution of &gamma;H2AX following Ionizing Radiation

An early molecular response to DNA double-strand breaks (DSBs) is phosphorylation of the Ser-139 residue within the terminal SQEY motif of the histone ...

The Alfred Medical Research and Education Precinct

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x662F;&#x4E00;&#x7C7B;&#x65B0;&#x7684;&#x6297;&#x764C;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x5B66;&#x548C;&#x671F;&#x671B;&#x662F;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5C06;&#x4E0E;&#x4F20;&#x7EDF;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x84BD;&#x73AF;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#xFF0C;&#x5728;&#x7EC4;&#x5408;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x65F6;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x3002;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x7684;&#x5242;&#x91CF;&#x9650;&#x5236;&#x7684;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x4E25;&#x91CD;&#x5FC3;&#x810F;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E0E;&#x84BD;&#x73AF;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x7EC4;&#x5408;&#x6548;&#x679C;&#x7684;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x975E;&#x5E38;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80A5;&#x539A;&#x516C;&#x8BA4;&#x4F53;&#x5916;&#x6A21;&#x578B;&#x6765;&#x68C0;&#x67E5;&#x66F2;&#x53E4; A.&#x539F;&#x578B;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x7684;&#x9644;&#x6709;&#x66F2;&#x53E4; A.&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x91CD;&#x94FE;&#x548C;&#x5FC3;&#x623F;&#x94A0;&#x5C3F;&#x80BD;&#x7684; &alpha; &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE;-2&#x3001; &#x80A5;&#x539A;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x66F2;&#x53E4;&#x9709;&#x7D20; A &#x653E;&#x5927;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#xFF0C;&#x7531; &gamma;H2AX &#x5F62;&#x6210;&#x8BC4;&#x4F30;&#x3002;&#x66F4;&#x4E00;&#x822C;&#x5730;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5F3A;&#x8C03;&#xFF0C;&#x8C03;&#x67E5;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E0E;&#x65B0;&#x5174;&#x7ED3;&#x5408;&#x6CBB;&#x7597;&#x764C;&#x75C7;&#x6709;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x66F2;&#x53E4;&#x9709;&#x7D20; A &#x52A0;&#x5267;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80A5;&#x539A;&#x7684;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Histone deacetylase inhibitors represent a new class of anticancer therapeutics and the expectation is that they will be most effective when used in combination with conventional cancer therapies, such as the anthracycline, doxorubicin. The dose-limiting side effect of doxorubicin is severe cardiotoxicity and evaluation of the effects of combinations of the anthracycline with histone deacetylase inhibitors in relevant models is important. We used a well-established in vitro model of doxorubicin-induced hypertrophy to examine the effects of the prototypical histone deacetylase inhibitor, Trichostatin A. Our findings indicate that doxorubicin modulates the expression of the hypertrophy-associated genes, ventricular myosin light chain-2, the alpha isoform of myosin heavy chain and atrial natriuretic peptide, an effect which is augmented by Trichostatin A. Furthermore, we show that Trichostatin A amplifies doxorubicin-induced DNA double strand breaks, as assessed by Î³H2AX formation. More generally, our findings highlight the importance of investigating potential side effects that may be associated with emerging combination therapies for cancer.

Trichostatin A accentuates doxorubicin-induced hypertrophy in cardiac myocytes.

Inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase repr&#xE9;sentent une nouvelle classe de traitements anticanc&#xE9;reux et l&#x26;#39;attente, c&#x26;#39;est qu&#x26;#39;ils seront les plus efficaces lorsqu&#x26;#39;ils sont utilis&#xE9;s en combinaison avec des th&#xE9;rapies classiques contre le cancer, tels que l&#x26;#39;anthracycline, la doxorubicine. L&#x26;#39;effet secondaire le limitant la dose de doxorubicine est cardiotoxicit&#xE9; s&#xE9;v&#xE8;re et l&#x26;#39;&#xE9;valuation des effets des combinaisons de l&#x26;#39;anthracycline avec inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase dans les mod&#xE8;les concern&#xE9;s est important. Nous avons utilis&#xE9; un bien &#xE9;tablie dans le mod&#xE8;le in vitro de la doxorubicine induit une hypertrophie d&#x26;#39;examiner les effets de l&#x26;#39;inhibiteur d&#x26;#39;histone d&#xE9;sac&#xE9;tylase prototypique, trichostatine A. Nos r&#xE9;sultats indiquent que la doxorubicine module l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes associ&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;hypertrophie, la lumi&#xE8;re la myosine ventriculaire cha&#xEE;ne-2, l&#x26;#39;isoforme alpha de la myosine &#xE0; cha&#xEE;ne lourde et le peptide natriur&#xE9;tique auriculaire, un effet qui est augment&#xE9;e par A. trichostatine En outre, nous montrons que trichostatine A amplifie la doxorubicine-induites des cassures d&#x26;#39;ADN double brin, qui est &#xE9;valu&#xE9; par la formation &#x3B3;H2AX. Plus g&#xE9;n&#xE9;ralement, nos r&#xE9;sultats mettent en &#xE9;vidence l&#x26;#39;importance d&#x26;#39;&#xE9;tudier les effets secondaires potentiels qui peuvent &#xEA;tre associ&#xE9;s &#xE0; des th&#xE9;rapies de combinaison &#xE9;mergents pour le cancer.

Un trichostatine accentue la doxorubicine induit l&#x26;#39;hypertrophie dans les myocytes cardiaques

Histon Deacetylase Hemmnisse stellen eine neue Klasse von Therapeutika gegen Krebs und die Erwartung ist, dass sie am effektivsten, wenn in Kombination mit konventionellen Krebstherapien, wie z. B. die Anthrazyklin Doxorubicin verwendet werden. Die Begrenzung der Dosis Nebenwirkung von Doxorubicin schwere Cardiotoxine und Bewertung der Wirkungen von Kombinationen von Anthrazyklin mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren in einschl&auml;gigen Modellen ist wichtig. Wir verwendet ein etablierter in-vitro-Modell der Doxorubicin-induzierte Hypertrophie, um die Auswirkungen der prototypische Histon Deacetylase Inhibitor, Trichostatin A. untersuchen Unsere Ergebnisse zeigen, dass Doxorubicin moduliert den Ausdruck der Hypertrophie-assoziierten Gene, ventrikul&auml;re Myosin leichte Kette-2, alpha-Isoform Myosin heavy Chain und Atriales natriuretisches Peptid, einer Wirkung, die durch Trichostatin A. erg&auml;nzt wird Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass Trichostatin A Doxorubicin-induzierte DNA-Doppelstrang-Pausen, verst&auml;rkt die &gamma;H2AX Bildung zu bewerten. Ganz allgemein unterstreichen unsere Ergebnisse die Bedeutung der Untersuchung m&ouml;glicher Nebenwirkungen, die m&ouml;glicherweise entstehenden Kombinationstherapien gegen Krebs zugeordnet.

Trichostatin A akzentuiert Doxorubicin-induzierte Hypertrophie in kardialen Myozyten.

Gli inibitori dell&#39;istone deacetylase rappresentano una nuova classe di terapie antitumorali e l&#39;aspettativa &egrave; che essi saranno pi&ugrave; efficace quando usato in combinazione con le terapie oncologiche convenzionali, quali le antracicline, doxorubicina. L&#39;effetto collaterale dose-limitante della doxorubicina &egrave; cardiotoxicity severo e valutazione degli effetti di combinazioni di antraciclina con inibitori deacetylase dell&#39;istone in modelli pertinenti &egrave; importante. Abbiamo utilizzato un modello consolidato in vitro dell&#39;ipertrofia indotta da doxorubicina per esaminare gli effetti dell&#39;inibitore deacetylase dell&#39;istone prototipica, Trichostatin A. I nostri risultati indicano che la doxorubicina modula l&#39;espressione dei geni associati a ipertrofia, miosina ventricolare luce catena-2, l&#39;isoforma alfa della catena pesante della miosina e peptide natriuretico atriale, un effetto che &egrave; aumentato da Trichostatin A. Inoltre, mostriamo che Trichostatin A amplifica doxorubicina-indotta DNA double strand breaks, come valutato dalla formazione di &gamma;H2AX. Pi&ugrave; in generale, i nostri risultati sottolineano l&#39;importanza di studiare i potenziali effetti collaterali che possono essere associati con emergenti terapie combinate per il cancro.

Trichostatin A accentua l&#39;ipertrofia indotta da doxorubicina nei miociti cardiaci.

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x671F;&#x5F85;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x7CFB;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x764C;&#x6CBB;&#x7642;&#x3001;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x200B;&#x200B;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x6700;&#x3082;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7528;&#x91CF;&#x5236;&#x9650;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5185;&#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x7CFB;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x5FC3;&#x6BD2;&#x6027;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x304C;&#x80A5;&#x5927;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x9396;-2&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;A&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x80A5;&#x5927;&#x306E;in vitro&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x5B9A;&#x8A55;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x4F7F;&#x7528;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x91CD;&#x9396;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5FC3;&#x623F;&#x6027;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x5229;&#x5C3F;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x3B1;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;A&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x5F37;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3B3;H2AX&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x3092;&#x3001;&#x5897;&#x5E45;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;A&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3088;&#x308A;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x764C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x4F75;&#x7528;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B3;&#x5F37;&#x8ABF;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x306E;&#x80A5;&#x5927;

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xD56D; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; &#xAE30;&#xB300; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC548;&#xD2B8;&#xB77C;&#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9B0;, &#xB4F1; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB420; &#xB54C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xAC83;&#xC740;. &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xC2EC;&#xD55C; cardiotoxicity &#xC774;&#xBA70; &#xAD00;&#xB828; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &#xC548;&#xD2B8;&#xB77C;&#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9B0; &#xC870;&#xD569;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Trichostatin 1. &#xC6D0;&#xD615; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC80;&#xC0AC; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC720;&#xBC1C; &#xBE44; &#xB300;&#xC758; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xCCB4; &#xC678; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xBCC0;&#xC870; &#xBE44; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xC2EC; &#xC2E4; myosin &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778;-2, myosin &#xBB34;&#xAC70;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xC778;&#xACFC; atrial natriuretic &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC54C;&#xD30C; isoform, Trichostatin A.&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC15; &#xB418;&#xB294; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &Gamma;H2AX &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB610;&#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC; Trichostatin A &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC720;&#xBC1C; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30; &#xC99D;&#xD3ED; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xC2E0;&#xD765; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC870;&#xD569; &#xC694;&#xBC95;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

Trichostatin A &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC720;&#xBC1C; &#xBE44; &#xB300; &#xC2EC;&#xC7A5; myocytes&#xC5D0;&#xC11C; accentuates.

Inhibidores de la histona deacetilasa representan una nueva clase de agentes terap&#xE9;uticos contra el c&#xE1;ncer y la expectativa es que ser&#xE1; m&#xE1;s eficaz cuando se utiliza en combinaci&#xF3;n con las terapias convencionales para el c&#xE1;ncer, tales como la antraciclina, doxorubicina. El efecto secundario limitante de la dosis de doxorrubicina es cardiotoxicidad grave y evaluaci&#xF3;n de los efectos de las combinaciones de la antraciclina con inhibidores de la histona deacetilasa en modelos pertinentes es importante. Se utiliz&#xF3; un bien establecido en el modelo in vitro de la hipertrofia inducida por la doxorubicina para examinar los efectos del inhibidor de la histona deacetilasa prototipo, tricostatina A. Nuestros resultados indican que la doxorubicina modula la expresi&#xF3;n de los genes asociados a la hipertrofia, la luz ventricular miosina de cadena-2, la isoforma alfa de la cadena pesada de la miosina y el p&#xE9;ptido natriur&#xE9;tico auricular, un efecto que se ve aumentada por A. Tricostatina Por otra parte, nos muestran que Tricostatina A amplifica inducidos por doxorrubicina-roturas en el ADN de doble cadena, evaluadas por la formaci&#xF3;n de &#x3B3;H2AX. M&#xE1;s en general, nuestros resultados ponen de relieve la importancia de investigar los posibles efectos secundarios que pueden estar asociados con las terapias de combinaci&#xF3;n para el c&#xE1;ncer de emergentes.

Tricostatina A Acent&#xFA;a doxorrubicina inducida por la hipertrofia en los miocitos card&#xED;acos

&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x4FEE;&#x590D;&#x8868;&#x793A;&#x6CBB;&#x7597;&#x54EE;&#x5598;&#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x963B;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75BE;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B0;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x4F24;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x80A0;&#x5916;&#x7BA1;&#x7406;&#x8418;&#x514B;&#x62C9;&#x62C9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001; &#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x81F4;&#x764C;&#x6F5C;&#x529B;&#x4E0E;&#x91CD;&#x8981;&#x73AF;&#x5883;&#x6BD2;&#x7269;&#x3002;&#x5F53;&#x524D;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8C03;&#x67E5;&#x8418;&#x6BD2;&#x6027;&#x5E76;&#x8BC6;&#x522B;&#x548C;&#x91CF;&#x5316;&#x7684;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8418;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x3002;&#x96C4;&#x6027; C57/BL6 &#x5C0F;&#x9F20;&#x88AB;&#x6CE8;&#x5165; 200 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#x8418;&#x548C;&#x6251;&#x6740;&#x5728; 12-24-&#x3001; 48 &#x548C; 72 &#x5C0F;&#x65F6;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x3002;&#x80BA;&#x529F;&#x80FD;&#x53CA;&#x652F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x80BA;&#x6CE1;&#x704C;&#x6D17;&#x6267;&#x884C;&#x548C;&#x80BA;&#x90E8;&#x88AB;&#x89E3;&#x5256;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x5B9A;&#x91CF;&#x6D4B;&#x5B9A; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x4F7F;&#x7528; &gamma;H2AX &#x4F5C;&#x4E3A;&#x5206;&#x5B50;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6CE8;&#x5C04;&#x8418;&#x589E;&#x52A0;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5265;&#x8680;&#x3001; &#x652F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x80BA;&#x6CE1;&#x704C;&#x6D17;&#x6D41;&#x4F53;&#x6784;&#x6210;&#x53D8;&#x5316;&#x76D1;&#x6D4B;&#x548C;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x7684;&#x96FE;&#x5316;&#x5438;&#x5165;&#x5927;&#x9F20;&#x80C3;&#x9178;&#x6C2F;&#x5316;&#x800C;&#x7389;&#x7C73;&#x6CB9;&#x8F66;&#x8F86;&#x7BA1;&#x5236;&#x3002;12 &#x548C; 24 h &#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x53D8;&#x5316;&#x6700;&#x4E3A;&#x660E;&#x663E;&#x3002;DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#xFF0C;&#x91CF;&#x5316;&#x4E3A;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#xFF0C;&gamma;H2AX &#x7076;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x662F; 24 &#x548C; 48 h &#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x6700;&#x9AD8;&#x3002;&#x5728; 72 h &#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#xFF0C;&#x7B26;&#x5408;&#x6C14;&#x9053; re-epithelization &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FEE;&#x590D;&#x4E0B;&#x964D;&#x4E86;&#x6240;&#x6709;&#x53C2;&#x6570;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; &gamma;H2AX &#x6E90;&#x5730;&#x836F;&#x8418;&#x540E;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F9D;&#x8D56;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x8418;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x635F;&#x4F24;&#x6784;&#x6210; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4FEE;&#x6539;&#x4E3A;&#x5408;&#x9002;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x6027;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x7597;&#x6CD5;&#x7597;&#x6548;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x8418;-DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80BA;&#x5185;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

Airway epithelial damage and repair represents a novel therapeutic target in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. An established mouse model of airway epithelial damage involves the Clara cell cytotoxicity of parenterally administered naphthalene, an important environmental toxicant with genotoxic and carcinogenic potential. The objective of the current study was to investigate naphthalene-induced toxicity and to identify and quantify DNA double-strand breaks in a murine naphthalene model of airway epithelial damage. Male C57/BL6 mice were injected with 200 mg/kg naphthalene and culled at 12-, 24-, 48- and 72-h time points. Lung function and bronchoalveolar lavage was performed and the lungs were dissected for histological analysis and for quantitation of DNA double-strand breaks using Î³H2AX as a molecular marker. Mice injected with naphthalene had increased epithelial denudation, bronchoalveolar lavage fluid cellularity and reactivity to nebulized methacholine chloride as compared to corn oil vehicle controls. Histological changes were most pronounced at the 12- and 24-h time points. DNA double-strand breaks, quantitated as the number of Î³H2AX foci per cell, were highest at the 24- and 48-h time points. All parameters had decreased at the 72-h time point, consistent with airway re-epithelization and cellular repair. Our findings indicate a time-dependent accumulation of Î³H2AX foci in mouse airway epithelial cells following administration of naphthalene. Naphthalene airway epithelial injury constitutes a model of DNA double-strand breaks in mice, which can be adapted as a suitable model for further investigation of genotoxic damage for evaluating the efficacy of potential therapeutics.

Molecular model of naphthalene-induced DNA damage in the murine lung.

Airway des l&#xE9;sions &#xE9;pith&#xE9;liales et r&#xE9;paration repr&#xE9;sente une nouvelle cible th&#xE9;rapeutique dans l&#x26;#39;asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive. Un mod&#xE8;le de souris cr&#xE9;&#xE9; des voies respiratoires des l&#xE9;sions &#xE9;pith&#xE9;liales implique la cytotoxicit&#xE9; des cellules de Clara de naphtal&#xE8;ne administr&#xE9; par voie parent&#xE9;rale, une substance toxique environnemental important avec un potentiel g&#xE9;notoxique et canc&#xE9;rog&#xE8;ne. L&#x26;#39;objectif de cette &#xE9;tude &#xE9;tait d&#x26;#39;enqu&#xEA;ter sur la toxicit&#xE9; induite par le naphtal&#xE8;ne et d&#x26;#39;identifier et de quantifier l&#x26;#39;ADN double-brin dans un mod&#xE8;le murin de naphtal&#xE8;ne voies respiratoires des l&#xE9;sions &#xE9;pith&#xE9;liales. Homme C57/BL6 souris ont &#xE9;t&#xE9; inject&#xE9;es avec 200 mg / kg de naphtal&#xE8;ne et abattus &#xE0; 12 -, 24 -, 48 - et 72-points dans le temps h. La fonction pulmonaire et lavage broncho-alv&#xE9;olaire a &#xE9;t&#xE9; effectu&#xE9;e et les poumons ont &#xE9;t&#xE9; diss&#xE9;qu&#xE9;s pour l&#x26;#39;analyse histologique et pour la quantification de l&#x26;#39;ADN double-brin en utilisant &#x3B3;H2AX comme un marqueur mol&#xE9;culaire. Souris inject&#xE9;es avec du naphtal&#xE8;ne avait augment&#xE9; la d&#xE9;nudation &#xE9;pith&#xE9;liale, broncho-cellularit&#xE9; du liquide de lavage et de r&#xE9;activit&#xE9; pour le chlorure de m&#xE9;thacholine n&#xE9;bulis&#xE9;e par rapport &#xE0; des contr&#xF4;les de ma&#xEF;s huile pour v&#xE9;hicules automobiles. Les modifications histologiques ont &#xE9;t&#xE9; plus prononc&#xE9;es lors de la 12 - et les points de temps de 24 h. ADN double-brin, les quantifi&#xE9; le nombre de foyers &#x3B3;H2AX par cellule, &#xE9;taient les plus &#xE9;lev&#xE9;s lors de la 24 - et les points de temps de 48 h. Tous les param&#xE8;tres ont diminu&#xE9; au point dans le temps de 72 h, compatibles avec des voies a&#xE9;riennes r&#xE9;&#xE9;pith&#xE9;lisation et la r&#xE9;paration cellulaire. Nos r&#xE9;sultats indiquent une accumulation en fonction du temps &#x3B3;H2AX foyers dans les cellules des voies respiratoires de souris &#xE9;pith&#xE9;liales apr&#xE8;s l&#x26;#39;administration du naphtal&#xE8;ne. Naphtal&#xE8;ne l&#xE9;sions &#xE9;pith&#xE9;liales des voies a&#xE9;riennes constitue un mod&#xE8;le de l&#x26;#39;ADN double-brin chez la souris, qui peuvent &#xEA;tre adapt&#xE9;s en tant que mod&#xE8;le appropri&#xE9; pour compl&#xE9;ment d&#x26;#39;enqu&#xEA;te de dommage g&#xE9;notoxique pour &#xE9;valuer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; des agents th&#xE9;rapeutiques potentiels.

Mod&#xE8;le mol&#xE9;culaire de l&#x26;#39;ADN dommages naphtal&#xE8;ne-induite dans le poumon murin

Airway epitheliale Sch&auml;digung und Reparatur stellt ein neuartiges Therapeutisches Zielmolek&uuml;l Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Eine etablierte Mausmodell Airway epitheliale Schaden umfasst die Clara Zelle Zytotoxizit&auml;t parenteral verabreichten Naphthalin, eine wichtige &ouml;kologische m&ouml;gliche genotoxische und kanzerogene Potential. Ziel der aktuellen Studie war Naphthalin-induzierter Toxizit&auml;t zu untersuchen und zur Identifizierung und Quantifizierung von Br&uuml;chen der DNA-Doppel-Str&auml;nge in einem murinen Naphthalin-Modell der Atemwege epitheliale Schaden. M&auml;nnliche C57/BL6 M&auml;use waren injiziert mit 200 mg/kg Naphthalin und ausgemerzt wurden bei 12-24-, 48 und 72 h Zeitpunkte. Lunge Funktion und Bronchoalveol&auml;re Lavage durchgef&uuml;hrt wurde und die Lunge wurden seziert, f&uuml;r histologische Analyse und Quantifizierung von Br&uuml;chen von DNA-Doppel-Strang mit &gamma;H2AX als molekulare Marker. M&auml;usen injiziert mit Naphthalin hatte epitheliale Abtragung, Bronchoalveol&auml;re Lavage-Fl&uuml;ssigkeit-Zellstruktur und Reaktivit&auml;t auf zerst&auml;ubten Methacholin Chlorid verglichen mit Mais&ouml;l Fahrzeugs erh&ouml;ht. Histologische Ver&auml;nderungen wurden an den 12 - und 24-h Zeitpunkten am deutlichsten. Doppel Br&uuml;chen DNA-Str&auml;nge, quantifiziert, wie die Anzahl der &gamma;H2AX Herde pro Zelle, waren h&ouml;chsten an den 24 - 48 h Zeit. Alle Parameter waren zum Zeitpunkt 72-h, Einklang mit Airway Re-epithelization und zellularen Reparatur zur&uuml;ckgegangen. Unsere Befunde zeigen eine zeitabh&auml;ngige Ansammlung von &gamma;H2AX Herde in Maus-Airway-Epithelzellen nach Verabreichung von Naphthalin. Naphthalin Airway epitheliale Sch&auml;digung bildet ein Modell der DNA-Doppel-Strang-Br&uuml;che in M&auml;use, die als ein geeignetes Modell f&uuml;r weitere Untersuchungen genotoxische Schaden f&uuml;r die Bewertung der Wirksamkeit der potenzielle Therapeutika angepasst werden k&ouml;nnen.

Molekulares Modell von Naphthalin-induzierten DNA-Sch&auml;den in der murinen Lunge.

Riparazione e danno epiteliale delle vie aeree rappresenta un obiettivo terapeutico romanzo in asma e malattia polmonare ostruttiva cronica. Un modello del mouse stabiliti di danno epiteliale delle vie aeree coinvolge la citotossicit&agrave; delle cellule Clara del naftalene somministrato per via parenterale, un tossico ambientale importante con genotossico e cancerogeno. L&#39;obiettivo di questo studio era di indagare sulla tossicit&agrave; indotta da naftalene e per identificare e quantificare le interruzioni del doppio filamento di DNA in un modello murino di naftalene di danno epiteliale delle vie aeree. Topi C57/BL6 maschi sono stati iniettati con naftalene 200 mg/kg e abbattuti a 12-24-, punti di tempo di 48-72 h. Funzione e broncoalveolare un lavaggio polmonare &egrave; stato eseguito e i polmoni sono stati sezionati per analisi istologica e per la quantificazione delle pause di double-strand DNA utilizzando &gamma;H2AX come un marcatore molecolare. Topi iniettati con naftalene avevano aumentato decumulazione epiteliali, cellularit&agrave; fluido di lavaggio broncoalveolare e reattivit&agrave; a nebulizzato metacolina cloruro rispetto ai controlli del veicolo olio di mais. Cambiamenti istologici sono stati pi&ugrave; pronunciati nei punti di tempo di 12-24 h. Interruzioni di DNA double-strand, quantificati come il numero di focolai di &gamma;H2AX per ogni cella, erano pi&ugrave; alti presso i punti di tempo di 24-48 h. Tutti i parametri erano diminuita al punto 72-h tempo, coerenza con la riepitelizzazione delle vie aeree e la riparazione cellulare. I nostri risultati indicano un accumulo di tempo-dipendente di &gamma;H2AX foci di cellule epiteliali delle vie aeree del mouse dopo la somministrazione del naftalene. Lesioni epiteliali naftalene delle vie aeree costituiscono un modello di interruzioni di DNA double-strand nei topi, che possono essere adattati come un modello adatto per ulteriori indagini di danno genotossico per valutare l&#39;efficacia delle terapie potenziali.

Modello molecolare di naftalene indotta da danni al DNA nel polmone murino.

&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x3068;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306F;&#x3001;&#x5598;&#x606F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x9589;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x7D4C;&#x53E3;&#x7684;&#x306B;&#x6295;&#x4E0E;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x200B;&#x200B;&#x30EC;&#x30F3;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30E9;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x6BD2;&#x6027;&#x53CA;&#x3073;&#x767A;&#x304C;&#x3093;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x74B0;&#x5883;&#x6BD2;&#x7269;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EC;&#x30F3;&#x304C;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x3001;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EC;&#x30F3;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x5B9A;&#x91CF;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7537;&#x6027;C57/BL6&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;200 mg / kg&#x306E;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EC;&#x30F3;&#x3092;&#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x3001;12&#x3067;&#x6BBA;&#x51E6;&#x5206;&#x3055;&#x308C;&#x305F; - &#x3001;24  - &#x3001;48  - &#x304A;&#x3088;&#x3073;72&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x80BA;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x80BA;&#x80DE;&#x6D17;&#x6D44;&#x3092;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3057;&#x3001;&#x80BA;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3B3;H2AX&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x89E3;&#x5256;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B3;&#x30FC;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x6CB9;&#x3001;&#x8ECA;&#x4E21;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EC;&#x30F3;&#x3092;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5674;&#x9727;&#x5869;&#x5316;&#x30E1;&#x30BF;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x524A;&#x5265;&#x3001;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x80BA;&#x80DE;&#x6D17;&#x6D44;&#x6DB2;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6570;&#x3068;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;12&#x6642;&#x9855;&#x8457;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F; - &#x3068;24&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BB;&#x30EB;&#x5F53;&#x305F;&#x308A;&#x306E;&#x3B3;H2AX&#x75C5;&#x5DE3;&#x306E;&#x6570;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B9A;&#x91CF;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306F;&#x3001;24&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x9AD8;&#x304B;&#x3063;&#x305F; - &#x3068;48&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x6C17;&#x9053;&#x306E;&#x518D;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;72&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6642;&#x70B9;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ECA;&#x56DE;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EC;&#x30F3;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3B3;H2AX&#x75C5;&#x5DE3;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EC;&#x30F3;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x6BD2;&#x6027;&#x88AB;&#x5BB3;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x305F;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x9069;&#x5FDC;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80BA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30CA;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EC;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;

&#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xC190;&#xC0C1;&#xACFC; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xCC9C;&#xC2DD;&#xACFC; &#xB9CC;&#xC131; &#xD3D0;&#xC1C4;&#xC131; &#xD3D0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; parenterally &#xAD00;&#xB9AC; &#xD0C8;&#xC758; &#xD074;&#xB77C;&#xB77C; &#xC140; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;, genotoxic&#xC640; &#xBC1C;&#xC554; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD658;&#xACBD; toxicant &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xD0C8; &#xC720;&#xBC1C; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC190;&#xC0C1; murine &#xD0C8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30; &#xACC4;&#xB7C9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB0A8;&#xC131; C57/BL6 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD0C8; 200mg/kg&#xC744; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xD559;&#xC0B4;&#xC5D0; 12-24-48-72 h &#xC2DC;&#xAC04; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8;. &#xD3D0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; bronchoalveolar &#xC138;&#xCC99;&#xC774; &#xC218;&#xD589; &#xD558; &#xACE0; &#xD3D0; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xBD84;&#xC11D; &#xBC0F; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30; &#xBD84;&#xC790; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB85C; &Gamma;h2ax&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC815;&#xB7C9; &#xD574; &#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD0C8;&#xC744; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xC0DD;&#xC950; &#xC0C1;&#xD53C; denudation, bronchoalveolar &#xC138;&#xCC99; &#xC720;&#xCCB4; cellularity&#xC640; &#xC625;&#xC218;&#xC218; &#xAE30;&#xB984; &#xCC28;&#xB7C9; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; nebulized methacholine &#xC5FC;&#xD654;&#xC5D0; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xBCC0;&#xACBD; 12-24 h &#xC2DC;&#xAC04; &#xC9C0;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xBC1C;&#xC74C; &#xD588;&#xB2E4;. DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;, &#xC140; &#xB2F9; &gamma;H2AX foci &#xC218; &#xD588;&#xB2E4; 24 &#xBC0F; 48 h &#xC2DC;&#xAC04; &#xC9C0;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; quantitated. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218;&#xB294; &#xC77C;&#xCE58; &#xAE30;&#xB3C4; re-epithelization &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC218;&#xB9AC; 72-h &#xC2DC;&#xAC04; &#xC2DC;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD0C8;&#xC758; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &gamma;H2AX foci&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0C8; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBD80;&#xC0C1; &#xCC28;&#xC801;&#xC778; &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xCD94;&#xAC00; &#xC870;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xC801;&#xD569; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC801;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC950;&#xC758; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xAD6C;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB098; &#xD504; &#xD0C8; &#xB80C;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; DNA&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBAA8;&#xB378; murine &#xD3D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC190;&#xC0C1;.

Da&#xF1;os y la reparaci&#xF3;n de las v&#xED;as respiratorias epiteliales representa una nueva diana terap&#xE9;utica en el asma y enfermedad pulmonar obstructiva cr&#xF3;nica. Un modelo murino de da&#xF1;o establecido las v&#xED;as respiratorias epiteliales implica la citotoxicidad de las c&#xE9;lulas Clara del naftaleno por v&#xED;a parenteral, un t&#xF3;xico ambiental importante con el potencial genot&#xF3;xico y carcinog&#xE9;nico. El objetivo del presente estudio fue investigar la toxicidad inducida por el naftaleno y para identificar y cuantificar el ADN de doble hebra se rompe en un modelo murino de da&#xF1;o naftaleno v&#xED;as respiratorias epiteliales. Macho C57/BL6 ratones fueron inyectados con 200 mg / kg de naftaleno y sacrificadas a las 12 -, 24 -, 48 - y 72-h puntos de tiempo. La funci&#xF3;n pulmonar y el lavado broncoalveolar se realiz&#xF3; y los pulmones fueron disecados para el an&#xE1;lisis histol&#xF3;gico y para la cuantificaci&#xF3;n de ADN de doble hebra se rompe con &#x3B3;H2AX como un marcador molecular. Los ratones inyectados con naftaleno hab&#xED;a aumentado denudaci&#xF3;n epitelial, celularidad l&#xED;quido de lavado broncoalveolar y reactividad de cloruro de metacolina nebulizada en comparaci&#xF3;n con los controles de ma&#xED;z veh&#xED;culo oleoso. Los cambios histol&#xF3;gicos fueron m&#xE1;s pronunciadas en el 12 - y 24-h los puntos de tiempo. ADN de doble filamento se rompe, cuantific&#xF3; como el n&#xFA;mero de focos &#x3B3;H2AX por c&#xE9;lula, fueron m&#xE1;s altos en el 24 - y 48-h puntos de tiempo. Todos los par&#xE1;metros se hab&#xED;a reducido en el punto de tiempo de 72 h, en consonancia con las v&#xED;as respiratorias re-epitelizaci&#xF3;n y la reparaci&#xF3;n celular. Nuestros resultados indican una acumulaci&#xF3;n dependiente del tiempo de &#x3B3;H2AX focos en v&#xED;as respiratorias c&#xE9;lulas epiteliales de rat&#xF3;n tras la administraci&#xF3;n de naftaleno. El naftaleno lesiones v&#xED;as respiratorias epiteliales constituye un modelo de ADN de doble hebra se rompe en ratones, que pueden ser adaptados como un modelo adecuado para la investigaci&#xF3;n adicional de da&#xF1;o genot&#xF3;xico para evaluar la eficacia de la terap&#xE9;utica potencial.

Modelo Molecular del da&#xF1;o al ADN inducido por naftaleno en el pulm&#xF3;n murino

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x4E00;&#x7C7B;&#x65B0;&#x7684;&#x6297;&#x764C;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x5B66;&#x4E0E; suberoylanilide &#x7F9F;&#x809F;&#x9178; (Vorinostat) &#x548C; depsipeptide (Romidepsin) &#x5DF2;&#x88AB;&#x6279;&#x51C6;&#x7528;&#x4E8E;&#x4E34;&#x5E8A;&#x3002;&#x65E0;&#x6570;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x5C06;&#x5728;&#x8BCA;&#x6240;&#x65F6;&#x4E0E;&#x7535;&#x79BB;&#x8F90;&#x5C04;&#x548C;&#x5316;&#x7597;&#x7B49;&#x4F20;&#x7EDF;&#x764C;&#x75C7;&#x7597;&#x6CD5;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F7F;&#x7528;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6709;&#x5E0C;&#x671B;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x6076;&#x6027;&#x8840;&#x6DB2;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x84BD;&#x73AF;&#x7C7B;&#x836F;&#x3001; &#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x53D1;&#x73B0;&#x66F2;&#x53E4;&#x9709;&#x7D20; A &#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80A5;&#x539A;&#x3001; &#x84BD;&#x73AF;&#x7C7B;&#xFF0C;&#x5728;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x5242;&#x91CF;&#x9650;&#x5236;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x6709;&#x6269;&#x5C55;&#x8F83;&#x65E9;&#x7814;&#x7A76;&#x7EC4;&#x5408;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x66F2;&#x53E4;&#x9709;&#x7D20; A &#x4E19;&#x620A;&#x9178;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x4E0A;&#x7684;&#x4E01;&#x9178;&#x94A0;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x5206;&#x9875;&#x7B26;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; &gamma;H2AX &#x4F5C;&#x4E3A; DNA &#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x6240;&#x6709;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x5E7F;&#x8C31;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x589E;&#x5F3A;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5F88;&#x660E;&#x663E;&#x4ECE;&#x67D3;&#x8272;&#x6838;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E5F;&#x589E;&#x5F3A;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80A5;&#x539A;&#x7684;&#x8367;&#x5149; photomicrographs&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x5F3A;&#x8C03;&#xFF0C;&#x8C03;&#x67E5;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x6709;&#x5173;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E0E;&#x65B0;&#x5174;&#x7ED3;&#x5408;&#x7597;&#x6CD5;&#x5BF9;&#x764C;&#x75C7;&#x6709;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x589E;&#x5F3A;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x6240;&#x81F4;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE; DNA &#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;

Histone deacetylase inhibitors have emerged as a new class of anticancer therapeutics with suberoylanilide hydroxamic acid (Vorinostat) and depsipeptide (Romidepsin) already being approved for clinical use. Numerous studies have identified that histone deacetylase inhibitors will be most effective in the clinic when used in combination with conventional cancer therapies such as ionizing radiation and chemotherapeutic agents. One promising combination, particularly for hematologic malignancies, involves the use of histone deacetylase inhibitors with the anthracycline, doxorubicin. However, we previously identified that trichostatin A can potentiate doxorubicin-induced hypertrophy, the dose-limiting side-effect of the anthracycline, in cardiac myocytes. Here we have the extended the earlier studies and evaluated the effects of combinations of the histone deacetylase inhibitors, trichostatin A, valproic acid and sodium butyrate on doxorubicin-induced DNA double-strand breaks in cardiomyocytes. Using Î³H2AX as a molecular marker for the DNA lesions, we identified that all of the broad-spectrum histone deacetylase inhibitors tested augment doxorubicin-induced DNA damage. Furthermore, it is evident from the fluorescence photomicrographs of stained nuclei that the histone deacetylase inhibitors also augment doxorubicin-induced hypertrophy. These observations highlight the importance of investigating potential side-effects, in relevant model systems, which may be associated with emerging combination therapies for cancer.

Histone deacetylase inhibitors augment doxorubicin-induced DNA damage in cardiomyocytes.

Inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase ont &#xE9;merg&#xE9; comme une nouvelle classe de traitements anticanc&#xE9;reux avec suberoylanilide acide hydroxamique (vorinostat) et depsipeptide (Romidepsin) d&#xE9;j&#xE0; approuv&#xE9;s pour usage clinique. De nombreuses &#xE9;tudes ont identifi&#xE9; que les inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase sera plus efficace dans la clinique lorsqu&#x26;#39;il est utilis&#xE9; en combinaison avec des th&#xE9;rapies classiques contre le cancer tels que les rayonnements ionisants et des agents chimioth&#xE9;rapeutiques. Une combinaison prometteuse, en particulier pour les h&#xE9;mopathies malignes, implique l&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase avec l&#x26;#39;anthracycline, la doxorubicine. Cependant, nous l&#x26;#39;avons d&#xE9;j&#xE0; indiqu&#xE9; que trichostatine A peut potentialiser la doxorubicine induit une hypertrophie, la relation dose-limitant des effets secondaires de l&#x26;#39;anthracycline, dans les myocytes cardiaques. Ici, nous avons l&#x26;#39;&#xE9;tendue des &#xE9;tudes ant&#xE9;rieures et d&#x26;#39;&#xE9;valuer les effets des combinaisons des inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase, les trichostatine A acide, et le butyrate de sodium valpro&#xEF;que sur la doxorubicine-induits d&#x26;#39;ADN double-brin dans les cardiomyocytes. Utilisation &#x3B3;H2AX comme un marqueur mol&#xE9;culaire pour les l&#xE9;sions de l&#x26;#39;ADN, nous avons constat&#xE9; que tous les inhibiteurs &#xE0; large spectre d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase test&#xE9; augmenter la doxorubicine induit dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN. En outre, il est &#xE9;vident &#xE0; partir des microphotographies de fluorescence des noyaux marqu&#xE9;s que les inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase &#xE9;galement augmenter la doxorubicine induit une hypertrophie. Ces observations soulignent l&#x26;#39;importance d&#x26;#39;enqu&#xEA;ter sur les effets secondaires potentiels, dans des syst&#xE8;mes mod&#xE8;les pertinents, qui peuvent &#xEA;tre associ&#xE9;s &#xE0; des th&#xE9;rapies de combinaison &#xE9;mergents pour le cancer.

Inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase Augmenter la doxorubicine induit des dommages d&#x26;#39;ADN dans les cardiomyocytes

Histon Deacetylase Hemmnisse entstanden als neue Klasse Anti-Krebs-Therapeutika mit Suberoylanilide Hydroxams&auml;uren S&auml;ure (Vorinostat) und Depsipeptide (Romidepsin) bereits f&uuml;r den klinischen Gebrauch genehmigt. Zahlreiche Studien festgestellt, dass Histon Deacetylase Hemmnisse am effektivsten in der Klinik in Verbindung mit konventionellen Krebstherapien wie ionisierende Strahlung und Chemotherapeutika werden. Eine viel versprechende Kombination, besonders f&uuml;r hematologic Malignancies, erfordert die Verwendung von Histon-Deacetylase-Inhibitoren mit der Anthrazyklin Doxorubicin. Jedoch haben wir zuvor festgestellt, dass Trichostatin A Doxorubicin-induzierte Hypertrophie, die Begrenzung der Dosis Nebeneffekt der Anthrazyklin in kardialen Myozyten potenzieren kann. Hier haben wir die erweiterte je fr&uuml;her untersucht und bewertet die Auswirkungen von Kombinationen von der Histon Deacetylase Hemmnisse, Trichostatin A, Valproins&auml;ure und Natrium-Butyrat auf Doxorubicin-induzierte DNA-Doppel-Strang bricht in den Cardiomyocytes. Verwenden &gamma;H2AX als molekulare Marker f&uuml;r die DNA-L&auml;sionen, haben wir festgestellt, dass alle der Breitspektrum Histon Deacetylase Hemmnisse getestet Doxorubicin-induzierte DNA-Sch&auml;den erweitern. Dar&uuml;ber hinaus ist es offensichtlich aus der Fluoreszenz-Photomicrographs gef&auml;rbten Kerne, dass die Histon-Deacetylase-Inhibitoren auch Doxorubicin-induzierte Hypertrophie erg&auml;nzen. Diese Beobachtungen unterstreichen die Bedeutung der Untersuchung m&ouml;glicher Nebenwirkungen, in Modell-Systeme, die m&ouml;glicherweise entstehenden Kombinationstherapien gegen Krebs zugeordnet.

Histon Deacetylase Hemmnisse erg&auml;nzen Doxorubicin-induzierte DNA-Sch&auml;den in den Cardiomyocytes.

Gli inibitori dell&#39;istone deacetylase sono emersi come una nuova classe di terapie antitumorali con Acido idrossamico suberoylanilide (Vorinostat) e depsipeptide (Romidepsin) essendo gi&agrave; approvati per uso clinico. Numerosi studi hanno identificato che gli inibitori dell&#39;istone deacetylase sar&agrave; pi&ugrave; efficaci nella clinica quando usato in combinazione con le terapie oncologiche convenzionali come radiazioni ionizzanti ed agenti chemioterapici. Una combinazione promettente, soprattutto per neoplasie ematologiche, implica l&#39;uso di inibitori deacetylase dell&#39;istone con antracicline, doxorubicina. Tuttavia, abbiamo identificato in precedenza che trichostatin A pu&ograve; potenziare l&#39;ipertrofia indotta da doxorubicina, la limitazione della dose-effetto collaterale di antraciclina, nei miociti cardiaci. Qui abbiamo esteso prima studia e valutato gli effetti di combinazioni dell&#39;acido valproico, trichostatin A, gli inibitori dell&#39;istone deacetylase e butirrato di sodio su doxorubicina-induced DNA double-strand breaks nei cardiomyocytes. Utilizzando &gamma;H2AX come un marcatore molecolare per le lesioni del DNA, abbiamo individuato che tutti gli inibitori di deacetylase dell&#39;istone ad ampio spettro testati aumentare danni al DNA indotti da doxorubicina. Inoltre, &egrave; evidente dalle microfotografie di fluorescenza dei nuclei colorati che gli inibitori di deacetylase dell&#39;istone anche aumentano l&#39;ipertrofia indotta da doxorubicina. Queste osservazioni sottolineano l&#39;importanza di indagare gli effetti collaterali potenziali, in sistemi modello rilevanti, che possono essere associati con terapie combinate emergenti per il cancro.

Gli inibitori dell&#39;istone deacetylase aumentano danni al DNA indotti da doxorubicina nei cardiomyocytes.

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&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; suberoylanilide hydroxamic &#xC0B0; (Vorinostat)&#xC640; depsipeptide (Romidepsin) &#xC774;&#xBBF8; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC2B9;&#xC778; &#xB418; &#xACE0; &#xD56D; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB85C; &#xB4F1;&#xC7A5; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB2E4; &#xC218;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xD074;&#xB9AC;&#xB2C9; &#xC804;&#xB9AC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xBC0F; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xB4F1; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC788;&#xC744; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788; &#xD608;&#xC561; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC870;&#xD569; &#xC548;&#xD2B8;&#xB77C;&#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9B0;, &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xC640; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; trichostatin A &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC720;&#xBC1C; &#xBE44; &#xB300;, &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xC548;&#xD2B8;&#xB77C;&#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9B0; &#xC2EC;&#xC7A5; myocytes&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC57D;&#xD6A8; &#xC218; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC720;&#xBC1C; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5;&#xC5D0; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xC0B0; cardiomyocytes&#xC5D0; &#xD734;&#xC2DD; &#xBC0F; &#xD655;&#xC7A5; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC640; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, trichostatin A valproic &#xC0B0;&#xC758; &#xC870;&#xD569; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB4E4;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &Gamma;h2ax&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; DNA &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB85C;, &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;-DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBCF4;&#xAC15; &#xD30C;&#xC545;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xB4DC; &#xD575; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xB610;&#xD55C; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC720;&#xBC1C; &#xBE44; &#xC99D;&#xAC00;&#xC758; &#xD615;&#xAD11; photomicrographs&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD765; &#xC870;&#xD569; &#xC694;&#xBC95;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xAD00;&#xB828; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; cardiomyocytes&#xC5D0; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00;.

Inhibidores de la histona deacetilasa han surgido como una nueva clase de terapias contra el c&#xE1;ncer con &#xE1;cido hidrox&#xE1;mico suberoilanilida (vorinostat) y depsip&#xE9;ptido (Romidepsin) ya se est&#xE1; aprobado para uso cl&#xED;nico. Numerosos estudios han identificado que los inhibidores de histona deacetilasa ser&#xE1; m&#xE1;s eficaz en la cl&#xED;nica cuando se utiliza en combinaci&#xF3;n con las terapias convencionales para el c&#xE1;ncer, tales como las radiaciones ionizantes y agentes quimioterap&#xE9;uticos. Una combinaci&#xF3;n prometedora, especialmente para enfermedades malignas hematol&#xF3;gicas, implica el uso de inhibidores de histona deacetilasa con la antraciclina, doxorrubicina. Sin embargo, previamente identificados que tricostatina A puede potenciar la hipertrofia inducida por la doxorubicina, la limitante de la dosis los efectos secundarios de la antraciclina, en los miocitos card&#xED;acos. Aqu&#xED; tenemos la extendida los estudios anteriores y se evaluaron los efectos de las combinaciones de los inhibidores de histona deacetilasa, tricostatina A, &#xE1;cido valproico y el butirato s&#xF3;dico en la inducida por la doxorubicina de ADN de doble hebra se rompe en los cardiomiocitos. Usando &#x3B3;H2AX como un marcador molecular para las lesiones del ADN, se identific&#xF3; que todos los inhibidores de la desacetilasa de amplio espectro histonas probado aumentar la inducida por la doxorubicina da&#xF1;o en el ADN. Adem&#xE1;s, es evidente a partir de las fotomicrograf&#xED;as de fluorescencia de n&#xFA;cleos te&#xF1;idos que los inhibidores de histona deacetilasa tambi&#xE9;n aumentar la doxorrubicina inducida por la hipertrofia. Estas observaciones ponen de relieve la importancia de investigar los posibles efectos secundarios, en sistemas de modelos pertinentes, que pueden estar asociados con las nuevas terapias de combinaci&#xF3;n para el c&#xE1;ncer.

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Publication title Cited by 23	2010
Publication title Cited by 7	2010
Publication title Cited by 7	2010

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Trichostatin A accentuates doxorubicin-induced hypertrophy in cardiac myocytes. Aging\| PubMed ID: 20930262	2010
Molecular model of naphthalene-induced DNA damage in the murine lung. Human & experimental toxicology\| PubMed ID: 21508073	2012
Histone deacetylase inhibitors augment doxorubicin-induced DNA damage in cardiomyocytes. Cellular and molecular life sciences : CMLS\| PubMed ID: 21584806	2011

Michelle M. Tang

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