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University of California, Irvine (UCI)

University of California, San Francisco

&#x9798;&#x6C28;&#x9187; 1-&#x78F7;&#x9178; 1 &#x578B; &#xFF08;S1P(1)) &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x5BFC;&#x81F4;&#x87AF;&#x5408;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7B49;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x5668;&#x5B98;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x5F88;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5047;&#x8BF4;&#x63D0;&#x51FA;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x5185;&#x5728;&#x5316; S1P(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x5BF9;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF1B; &#x5145;&#x5F53; &#39;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x5047;&#x8BBE;&#x76F8;&#x53CD;&#x5EFA;&#x8BAE; S1P(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E8E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FDB;&#x51FA;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x53CC;&#x5149;&#x5B50;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x751F;&#x6D3B; explanted S1P(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x6216;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x5185;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x673A;&#x5236;&#x7531;&#x51FD;&#x6570;&#x7684; S1P(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x3002;S1P(1) &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242; SEW2871 &#x9020;&#x6210;&#x53EF;&#x9006;&#x653E;&#x7F13;&#x548C; &#39;&#x5E72;&#x6270;&#x65E5;&#x5FD7;&#39; &#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x586B;&#x9AD3;&#x7EBF;&#x548C;&#x7A7A;&#x9F3B;&#x7AA6;&#xFF0C;&#x800C;&#x52A8;&#x529B;&#x5E76;&#x672A;&#x6539;&#x53D8;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x76AE;&#x8D28;&#x3002;&#x79FB;&#x8D70;&#x6216;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7ADE;&#x4E89;&#x7684; SEW2871 &#x8DE8;&#x95F4;&#x8D28;&#x5185;&#x76AE;&#x5C4F;&#x969C;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x52A0;&#x6C14;&#x7684;&#x9F3B;&#x7AA6;&#x5728;&#x9AD3;&#x8D28;&#x5B9E;&#x8D28;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x6062;&#x590D;&#x5141;&#x8BB8; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD0;&#x52A8;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x53EF;&#x89C6;&#x5316;&#x7684;&#x5185;&#x8033;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7AA6;&#x6210;&#x53CA;&#x5EFA;&#x8BAE; S1P(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x6CD5;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5BF9;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; S1P(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;

&#x9798;&#x6C28;&#x9187; 1-&#x78F7;&#x9178;&#x7C7B;&#x578B; 1 &#x53D7;&#x4F53; agonism &#x5230;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7AA6;&#x6291;&#x5236;&#x5185;&#x8033;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x9AD3;&#x8D28; T&#x3002;

Sphingosine 1-phosphate type 1 (S1P(1)) receptor agonists cause sequestration of lymphocytes in secondary lymphoid organs by a mechanism that is not well understood. One hypothesis proposes that agonists act as 'functional antagonists' by binding and internalizing S1P(1) receptors on lymphocytes; a second hypothesis proposes instead that S1P(1) agonists act on endothelial cells to prevent lymphocyte egress from lymph nodes. Here, two-photon imaging of living T cells in explanted lymph nodes after treatment with S1P(1) agonists or antagonists has provided insight into the mechanism by which S1P(1) agonists function. The selective S1P(1) agonist SEW2871 caused reversible slowing and 'log-jamming' of T cells between filled medullary cords and empty sinuses, whereas motility was unaltered in diffuse cortex. Removal or antagonist competition of SEW2871 permitted recovery of T cell motility in the parenchyma of the medulla and resumption of migration across the stromal endothelial barrier, leading to refilling of sinuses. Our results provide visualization of transendothelial migration of T cells into lymphatic sinuses and suggest that S1P(1) agonists act mainly on endothelial cell S1P(1) receptors to inhibit lymphocyte migration.

Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T cells to lymphatic sinuses.

Sphingosine 1-phosphate de type 1 (S1P (1)) des agonistes des r&#xE9;cepteurs provoquer la s&#xE9;questration des lymphocytes dans les organes lympho&#xEF;des secondaires par un m&#xE9;canisme qui n&#x26;#39;est pas bien comprise. Une hypoth&#xE8;se propose que les agonistes agissent comme des &#xAB;antagonistes fonctionnels&#xBB; en liant et en internalisant S1P (1) des r&#xE9;cepteurs sur les lymphocytes; une seconde hypoth&#xE8;se propose plut&#xF4;t que la S1P (1) agonistes agissent sur les cellules endoth&#xE9;liales pour emp&#xEA;cher la sortie des lymphocytes des ganglions lymphatiques. Ici, &#xE0; deux photons d&#x26;#39;imagerie des cellules vivantes T dans les ganglions lymphatiques explant&#xE9;s apr&#xE8;s le traitement avec S1P (1) des agonistes ou des antagonistes a permis de mieux comprendre le m&#xE9;canisme par lequel S1P (1) la fonction agonistes. La S1P s&#xE9;lective (1) agoniste SEW2871 caus&#xE9; un ralentissement r&#xE9;versible et &#xAB;log-brouillage&#x26;quot; des cellules T entre les cordons m&#xE9;dullaires remplis et des sinus vides, alors que la motilit&#xE9; n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; modifi&#xE9;e dans le cortex diffus. Retrait de la concurrence ou un antagoniste de la r&#xE9;cup&#xE9;ration SEW2871 autoris&#xE9; de la motilit&#xE9; des cellules T dans le parenchyme de la moelle et la reprise de la migration &#xE0; travers la barri&#xE8;re endoth&#xE9;liale stroma, ce qui conduit &#xE0; la recharge du sinus. Nos r&#xE9;sultats permettent une visualisation de la migration des cellules T transendoth&#xE9;liale dans les sinus lymphatiques et sugg&#xE8;rent que la S1P (1) agonistes agissent principalement sur S1P cellules endoth&#xE9;liales (1) des r&#xE9;cepteurs pour inhiber la migration des lymphocytes.

Sphingosine 1-phosphate agonisme r&#xE9;cepteur de type 1 inhibe la migration trans-endoth&#xE9;liale des cellules T &#xE0; sinus lymphatiques m&#xE9;dullaires

Sphingosin-1-Phosphat-Typ 1 (S1P(1))-Rezeptor-Agonisten verursachen Sequestrierung von Lymphozyten in sekund&auml;ren lymphatischen Organen durch einen Mechanismus, der nicht gut verstanden. Eine Hypothese schl&auml;gt vor, Agonisten als &#39;funktionelle Antagonisten&#39; fungieren, indem Sie binden und Verinnerlichung S1P(1) Rezeptoren auf Lymphozyten; eine zweite Hypothese schl&auml;gt stattdessen vor, dass S1P(1)-Agonisten auf Endothelzellen Lymphozyte Ausstieg aus Lymphknoten zu verhindern. Hier zwei-Photonen-imaging des lebenden T-Zellen in explantierten Lymphknoten nach der Behandlung mit S1P(1)-Agonisten oder Antagonisten hat bot Einblick in den Mechanismus durch welche S1P(1)-Agonisten-Funktion. Die selektive S1P(1)-Agonist verursachten SEW2871, reversible verlangsamt und &#39;Protokoll-jamming&#39; von T-Zellen zwischen gef&uuml;llt medull&auml;re Schn&uuml;re und leere Nebenh&ouml;hlen, w&auml;hrend Motilit&auml;t im diffusen Kortex unver&auml;ndert war. Entfernung oder Antagonist Wettbewerb der SEW2871 Erholung der T-Zelle Motilit&auml;t durch die stromal endothelial-Schranke, zum Nachf&uuml;llen der Nebenh&ouml;hlen in das Parenchym der Medulla und Wiederaufnahme der Migration gestattet. Unsere Ergebnisse Visualisierung der Transendothelial Migration von T-Zellen in den lymphatischen Nebenh&ouml;hlen und schlagen vor, da&szlig; S1P(1)-Agonisten haupts&auml;chlich auf endothelial Zellen S1P(1) Rezeptoren hemmen Lymphozyte Migration zu handeln.

Sphingosin-1-Phosphat-Typ-1-Rezeptor-Agonismus hemmt Transendothelial Migration medull&auml;re T-Zellen, lymphatische Nebenh&ouml;hlen.

Tipo di sfingosina 1-fosfato 1 (agonisti del recettore S1P(1)) causano il sequestro dei linfociti negli organi linfoidi secondari da un meccanismo che non &egrave; ben compreso. Una delle ipotesi propone che agonisti agiscono come &#39;antagonisti funzionali&#39; di associazione e interiorizzare S1P(1) recettori sui linfociti; una seconda ipotesi propone invece che S1P(1) agonisti agiscono sulle cellule endoteliali per impedire l&#39;uscita dei linfociti dai linfonodi. Qui, due-fotone imaging di vivere cellule T nei linfonodi espiantati dopo trattamento con S1P(1) agonisti o antagonisti ha fornito insight nel meccanismo di funzione di agonisti S1P(1). L&#39;agonista selettivo S1P(1) che sew2871 causato rallentamento reversibile e &#39;log-jamming&#39; di cellule T tra riempito cordoni midollari e vuota dei seni, mentre la motilit&agrave; era inalterata nella corteccia diffusa. Concorso rimozione o antagonista di SEW2871 consentito recupero della motilit&agrave; delle cellule T nel parenchima del midollo e ripresa delle migrazioni attraverso la barriera endoteliale stroma, che portano al riempimento dei seni paranasali. I nostri risultati forniscono visualizzazione della migrazione transendoteliale delle cellule T nei seni linfatici e suggeriscono che S1P(1) agonisti agiscono principalmente sui recettori S1P(1) delle cellule endoteliali per inibire la migrazione dei linfociti.

Agonismo di sfingosina 1-fosfato tipo 1 recettore inibisce la migrazione transendoteliale delle cellule T midollare a seni linfatici.

&#x30B9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B4;&#x30B7;&#x30F3;1  - &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;1&#xFF08;S1P&#xFF08;1&#xFF09;&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E8C;&#x6B21;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x5668;&#x5B98;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x9694;&#x96E2;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 1&#x3064;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x4E0A;&#x306E;S1P&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x5185;&#x5728;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; &#x26;quot;&#x6A5F;&#x80FD;&#x6027;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x26;quot;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3001;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306F;&#x3001;S1P&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x304B;&#x3089;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x51FA;&#x53E3;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;S1P&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x690D;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x306B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x304D;&#x305F;&#x4E8C;&#x5149;&#x5B50;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x306E;S1P&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x904B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x3073;&#x307E;&#x3093;&#x6027;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3067;&#x4E0D;&#x5909;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;S1P&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;SEW2871&#x306F;&#x3001;&#x53EF;&#x9006;&#x6E1B;&#x901F;&#x5145;&#x586B;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3068;&#x7A7A;&#x306E;&#x526F;&#x9F3B;&#x8154;&#x306E;&#x9593;&#x306B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; &#x26;quot;&#x30ED;&#x30B0;&#xB7;&#x30B8;&#x30E3;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x26;quot;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x526F;&#x9F3B;&#x8154;&#x306E;&#x88DC;&#x5145;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x8CEA;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x969C;&#x58C1;&#x9593;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x3068;&#x518D;&#x958B;&#x306E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x306E;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x306E;SEW2871&#x8A31;&#x53EF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x56DE;&#x5FA9;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x7AF6;&#x4E89;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6D1E;&#x306B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D4C;&#x5185;&#x76AE;&#x79FB;&#x52D5;&#x306E;&#x8996;&#x899A;&#x5316;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;S1P&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x304C;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x904A;&#x8D70;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;S1P&#x3092;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x306B;&#x884C;&#x52D5;&#x3059;&#x200B;&#x200B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30B9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B4;&#x30B7;&#x30F3;1  - &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;1&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6D1E;&#x3078;&#x9AC4;&#x69D8;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D4C;&#x5185;&#x76AE;&#x79FB;&#x52D5;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;

&#x9798;&#x6C28;&#x9187; 1-&#x78F7;&#x9178; (S1P&#xFF0C;1&#xFF09; &#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B; S1P1 &#x53D7;&#x4F53;&#x8C03;&#x8282;&#x8840;&#x7BA1;&#x5C4F;&#x969C;&#x548C;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x5668;&#x5B98;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FDB;&#x51FA;&#x3002;(I) &#x5411;&#x673A;&#x68B0;&#x6DF1;&#x5165; S1P &#x7CFB;&#x7EDF;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x901A;&#x8FC7;&#x9057;&#x4F20;&#x64CD;&#x4F5C;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8BBF;&#x95EE;&#x548C; (ii) &#x4E3A;&#x8C03;&#x67E5;&#x5176;&#x6CBB;&#x7597;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x53EF;&#x9006;&#x5316;&#x5B66;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5668;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1; &#xFF08;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x6C14;&#x9053;&#xFF09; &#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x9996;&#x9009;&#x7684; R &#x5BF9;&#x6620;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x6D3B;&#x52A8;&#x624B; S1P1 &#x62EE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5C0F;&#x9F20;&#x76AE;&#x80A4;&#x548C;&#x80BA;&#x4E2D;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x7BA1;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x672C;&#x6784;&#x8840;&#x6DB2;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D29;&#x8FD0;&#x548C;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x6240;&#x9700; S1P1 &#x97F3; supraphysiological &#x63D0;&#x5347;&#x548C;&#xFF0C;&#x626D;&#x8F6C;&#x4E86;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x53CC;&#x5149;&#x5B50;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x786E;&#x8BA4;&#x9884;&#x7559; agonism&#xFF0C;&#x6240;&#x9700;&#x7ECF;&#x8D39;&#x53CA;&#x6570;&#x636E;&#x662F;&#x7B26;&#x5408;&#x6D47;&#x6CE8;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x51FA;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x5C4F;&#x969C;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5316;&#x5B66;&#x8C03;&#x5236;&#x63ED;&#x793A; S1P S1P1 &#39;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x70B9;&#39; &#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x8C03;&#x4E86;&#x673A;&#x68B0;&#x4F18;&#x52BF; (&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x87AF;&#x5408;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF09; &#x548C;&#x98CE;&#x9669; &#xFF08;&#x80BA;&#x6C34;&#x80BF;&#xFF09; &#x7684;&#x5E72;&#x9884;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

&#x6539;&#x8FDB;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x7BA1;&#x6E17;&#x6F0F;&#x548C;&#x624B;&#x6027; S1P1 &#x62EE;&#x6297;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x758F;&#x6563;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;

Sphingosine 1-phosphate (S1P, 1) regulates vascular barrier and lymphoid development, as well as lymphocyte egress from lymphoid organs, by activating high-affinity S1P1 receptors. We used reversible chemical probes (i) to gain mechanistic insights into S1P systems organization not accessible through genetic manipulations and (ii) to investigate their potential for therapeutic modulation. Vascular (but not airway) administration of the preferred R enantiomer of an in vivo-active chiral S1P1 receptor antagonist induced loss of capillary integrity in mouse skin and lung. In contrast, the antagonist did not affect the number of constitutive blood lymphocytes. Instead, alteration of lymphocyte trafficking and phenotype required supraphysiological elevation of S1P1 tone and was reversed by the antagonist. In vivo two-photon imaging of lymph nodes confirmed requirements for obligate agonism, and the data were consistent with the presence of a stromal barrier mechanism for gating lymphocyte egress. Thus, chemical modulation reveals differences in S1P-S1P1 'set points' among tissues and highlights both mechanistic advantages (lymphocyte sequestration) and risks (pulmonary edema) of therapeutic intervention.

Enhancement of capillary leakage and restoration of lymphocyte egress by a chiral S1P1 antagonist in vivo.

Sphingosine 1-phosphate (S1P, 1) r&#xE9;gule barri&#xE8;re vasculaire et le d&#xE9;veloppement lympho&#xEF;de, ainsi que l&#x26;#39;&#xE9;vacuation des lymphocytes &#xE0; partir d&#x26;#39;organes lympho&#xEF;des, par activation de haute affinit&#xE9; S1P1 r&#xE9;cepteurs. Nous avons utilis&#xE9; des sondes chimiques r&#xE9;versibles (i) de mieux comprendre m&#xE9;canistes dans l&#x26;#39;organisation des syst&#xE8;mes S1P pas accessible au moyen de manipulations g&#xE9;n&#xE9;tiques et (ii) d&#x26;#39;enqu&#xEA;ter sur leur potentiel pour la modulation th&#xE9;rapeutique. Vasculaire (mais pas des voies a&#xE9;riennes) l&#x26;#39;administration de l&#x26;#39;&#xE9;nantiom&#xE8;re R pr&#xE9;f&#xE9;r&#xE9;e d&#x26;#39;un in vivo-actif antagoniste du r&#xE9;cepteur S1P1 chiral induit une perte d&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; capillaire dans la peau de la souris et du poumon. En revanche, l&#x26;#39;antagoniste n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;incidence sur le nombre de lymphocytes du sang constitutifs. Au lieu de cela, l&#x26;#39;alt&#xE9;ration de la traite des lymphocytes et le ph&#xE9;notype n&#xE9;cessaire &#xE9;l&#xE9;vation supraphysiologique de S1P1 ton et a &#xE9;t&#xE9; infirm&#xE9;e par l&#x26;#39;antagoniste. In vivo &#xE0; deux photons imagerie des ganglions lymphatiques ont confirm&#xE9; les exigences pour agonisme obligatoire, et les donn&#xE9;es sont compatibles avec la pr&#xE9;sence d&#x26;#39;un m&#xE9;canisme de barri&#xE8;re pour la sortie du stroma lymphocytaire d&#xE9;clenchement. Ainsi, la modulation chimique r&#xE9;v&#xE8;le des diff&#xE9;rences dans &#xAB;les points de consigne des S1P-S1P1 entre les tissus et met en &#xE9;vidence deux avantages m&#xE9;canistes (s&#xE9;questration des lymphocytes) et les risques (oed&#xE8;me pulmonaire) de l&#x26;#39;intervention th&#xE9;rapeutique.

Am&#xE9;lioration de la fuite capillaire et la restauration des moyens d&#x26;#39;&#xE9;vacuation des lymphocytes par un antagoniste S1P1 chirale in vivo

Sphingosin-1-Phosphat (S1P, 1) regelt die vaskul&auml;re Barriere und lymphatischen Entwicklung sowie Lymphozyten Ausstieg aus lymphoide Organe, durch die Aktivierung von hoher Affinit&auml;t S1P1-Rezeptoren. Wir verwendeten reversible chemische Sonden i mechanistische Einblicke in S1P Systeme Organisation durch genetische Manipulationen nicht zug&auml;nglich und (Ii) ihr Potenzial f&uuml;r die therapeutische Modulation zu untersuchen. Vaskul&auml;re (aber nicht Airway) Gabe das bevorzugte R-Enantiomer von einer in Vivo-aktive chirale S1P1-Rezeptorantagonisten induzierte Verlust der Kapillare Integrit&auml;t in Maus-Haut und Lunge. Im Gegensatz dazu hatte der Antagonist, keine Auswirkungen auf die Anzahl der konstitutiven Blut-Lymphozyten. Stattdessen Ver&auml;nderung der Lymphozyte Menschenhandel und Ph&auml;notyp erforderlich Supraphysiological H&ouml;he von S1P1-Ton und kehrte sich durch den Antagonisten. In-vivo-zwei-Photonen-Bildgebung der Lymphknoten best&auml;tigt Anforderungen f&uuml;r obligat Agonismus und die Daten entsprachen die Anwesenheit eines stromal Barrier-Mechanismus f&uuml;r Anspritzung Lymphozyte Ausstieg. So chemische Modulation ergeben sich Unterschiede im S1P-S1P1 Sollwerte zwischen Gewebe und highlights mechanistische Vorteile (Lymphozyten-Sequestrierung) und Risiken (Lungen&ouml;dem) therapeutische Intervention.

Verbesserung der kapill&auml;re Leckage und Wiederherstellung der Lymphozyte Ausstieg durch einen chiralen S1P1-Antagonisten, die in-vivo.

Sfingosina 1-fosfato (S1P, 1) regola la barriera vascolare e sviluppo linfoide, cos&igrave; come uscita dei linfociti da organi linfoidi, attivando i recettori S1P1 ad alta affinit&agrave;. Abbiamo utilizzato sonde chimiche reversibile (i) per acquisire conoscenze meccanicistiche in organizzazione di sistemi S1P non accessibile attraverso manipolazioni genetiche e (ii) per indagare il loro potenziale per modulazione terapeutica. Vascolare (ma non delle vie aeree) amministrazione dell&#39;enantiomero R preferito di in vivo-attivo chirale S1P1 recettore antagonista indotta da perdita dell&#39;integrit&agrave; capillare del polmone e della pelle del mouse. Al contrario, l&#39;antagonista non ha interessato il numero dei linfociti del sangue costitutiva. Invece, alterazione del traffico dei linfociti e fenotipo necessaria elevazione sovrafisiologici di tono S1P1 ed &egrave; stato invertito con l&#39;antagonista. Imaging in vivo del due-fotone dei linfonodi confermato requisiti per agonismo obligata, e i dati sono stati coerenti con la presenza di un meccanismo di barriera stromale gating egress dei linfociti. Cos&igrave;, modulazione chimica rivela differenze in S1P-S1P1 &#39;set point&#39; tra tessuti e mette in evidenza sia vantaggi meccanicistici (sequestro dei linfociti) e rischi (edema polmonare) di intervento terapeutico.

Valorizzazione della perdita capillare e restauro di uscita dei linfociti da un antagonista S1P1 chirale in vivo.

&#x30B9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B4;&#x30B7;&#x30F3;1  - &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#xFF08;S1P 1&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x306E;S1P1&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x58C1;&#x3084;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x5668;&#x5B98;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x51FA;&#x529B;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;S1P&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x6A5F;&#x68B0;&#x7684;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#xFF08;ii&#xFF09;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x9006;&#x5316;&#x5B66;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6;&#xFF08;i&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x76AE;&#x819A;&#x53CA;&#x3073;&#x80BA;&#x306E;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x6027;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x751F;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x306A;&#x30AD;&#x30E9;&#x30EB;S1P1&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3067;&#x306E;&#x597D;&#x307E;&#x3057;&#x3044;R&#x93E1;&#x50CF;&#x7570;&#x6027;&#x4F53;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#xFF08;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x6C17;&#x9053;&#xFF09;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x69CB;&#x6210;&#x8840;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x6570;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3068;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;S1P1&#x30C8;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x4E0A;&#x6607;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3067;&#x9006;&#x8EE2;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;in vivo&#x4E8C;&#x5149;&#x5B50;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x5ACC;&#x6C17;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3001;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x304C;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x51FA;&#x53E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9593;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x8ABF;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x9593;&#x306E;S1P-S1P1 &#x26;quot;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x26;quot;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x5229;&#x70B9;&#x306F;&#xFF08;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x5206;&#x753B;&#xFF09;&#x3068;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#xFF08;&#x80BA;&#x6C34;&#x816B;&#xFF09;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x30AD;&#x30E9;&#x30EB;S1P1&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;Egress&#x306E;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x6F0F;&#x51FA;&#x3068;&#x5FA9;&#x5143;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;

Sphingosine 1-&#xC778;&#xC0B0; &#xC5FC; (S1P, 1) &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; S1P1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xD608;&#xAD00; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xBC0F; &#xB9BC;&#xD504; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB9BC;&#xD504; &#xAE30;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xB97C; &#xADDC;&#xC81C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. (I) S1P &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC791;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xACC4; &#xB860; &#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; (ii) &#xC870;&#xC0AC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xAC00;&#xC5ED; &#xD654;&#xD559; &#xD504;&#xB85C;&#xBE0C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. (&#xAE30;&#xB3C4;) &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD608;&#xAD00; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2DC;&#xB0B4; &#xBE44;&#xBCF4; &#xC561;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xD0A4; &#xB784; S1P1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC801;&#xC758; &#xC120;&#xD638; R enantiomer&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD53C;&#xBD80;&#xC640; &#xD3D0; &#xBAA8; &#xC138;&#xAD00; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC774; &#xC190;&#xC2E4; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC81C;&#xC815; &#xD608;&#xC561; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC218;&#xB294; &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xBC0F; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870; supraphysiological &#xD574;&#xBC1C; &#xACE0;&#xB3C4; S1P1 &#xD1A4;&#xC758; &#xD544;&#xC694;&#xC640; &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294;. &#xB9BC;&#xD504;&#xC808;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; 2 &#xAD11;&#xC790; &#xC601;&#xC0C1; &#xC758;&#xBB34; agonism&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558; &#xACE0; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xCD9C;&#xAD6C; &#xAC8C;&#xC774;&#xD305; stromal &#xC7A5;&#xBCBD; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD654;&#xD559; &#xBCC0;&#xC870; S1P-S1P1 &#39; &#xC138;&#xD2B8; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8; &#39; &#xC870;&#xC9C1; &#xAC04;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xACC4; &#xB860;&#xC758; &#xC7A5;&#xC810; (&#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xACA9;&#xB9AC;)&#xC640; &#xC704;&#xD5D8; (&#xD3D0; &#xBD80; &#xC885;)&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

&#xBAA8; &#xC138;&#xAD00; &#xB204;&#xC124; &#xBC0F; &#xD0A4; &#xB784; S1P1 &#xC801; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6D0;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1;.

Esfingosina 1-fosfato (S1P, 1) regula barrera vascular y desarrollo linfoide, as&#xED; como salida de linfocitos a partir de &#xF3;rganos linfoides, mediante la activaci&#xF3;n de alta afinidad S1P1 receptores. Hemos utilizado sondas qu&#xED;micas reversibles (i) para obtener informaci&#xF3;n mecanicistas en S1P organizaci&#xF3;n de los sistemas no se puede acceder a trav&#xE9;s de manipulaciones gen&#xE9;ticas y (ii) para investigar su potencial terap&#xE9;utico para la modulaci&#xF3;n. Vascular (pero no las v&#xED;as respiratorias) la administraci&#xF3;n del enanti&#xF3;mero R preferido de un estudio in vivo-activo antagonista del receptor de S1P1 quiral inducida por la p&#xE9;rdida de la integridad de los capilares en la piel del rat&#xF3;n y el pulm&#xF3;n. En contraste, el antagonista no afecta al n&#xFA;mero de linfocitos de sangre constitutivos. En cambio, la alteraci&#xF3;n de tr&#xE1;fico de linfocitos y el fenotipo se requiere la elevaci&#xF3;n suprafisiol&#xF3;gicas de S1P1 tono y fue revertida por el antagonista. In vivo de dos fotones de imagen de los ganglios linf&#xE1;ticos confirm&#xF3; requisitos para agonismo obligado, y los datos fueron consistentes con la presencia de un mecanismo de barrera para la salida del estroma selecci&#xF3;n de linfocitos. Por lo tanto, la modulaci&#xF3;n qu&#xED;mica revela las diferencias en &#x26;quot;los puntos de ajuste de los S1P-S1P1 entre los tejidos y destaca sus ventajas mec&#xE1;nicas (el secuestro de los linfocitos) y riesgos (edema pulmonar) de la intervenci&#xF3;n terap&#xE9;utica.

Mejora de la fuga capilar y Restauraci&#xF3;n de egreso de linfocitos por un quiral S1P1 antagonista en Vivo

&#x808C;&#x9187;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x7684;&#x62DB;&#x8058;&#x662F;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6216;&#x7F3A;&#x7684;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x808C;&#x9187;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#x4FDD;&#x6301;&#x57FA;&#x5E95;&#x7684; T &#x548C; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#x548C;&#x5B8C;&#x597D;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x5F52;&#x5DE2;&#x3002;&#x808C;&#x9187;&#x50AC;&#x5316;&#x9176;&#x7684;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x4EA7;&#x751F;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x57FA;&#x5E95;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5236;&#x5BFC;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#xFF0C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x5185;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5355;&#x5143;&#x901F;&#x5EA6;&#x3002;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E24;&#x7C7B; IA &#x808C;&#x9187;&#x89C4;&#x7BA1;&#x4E9A;&#x57FA; p85alpha &#x548C; p85beta &#x8FD8;&#x5C55;&#x51FA;&#x6216;&#x51CF;&#x5C11;&#x901F;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x7C7B;&#x578B;&#x548C;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x91CF;&#x3002;B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x9677;&#x5728; p85alpha &#x5C55;&#x793A;&#x5728;&#x808C;&#x9187;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E5F;&#x4E0D;&#x80FD;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x6BDB;&#x5F62;&#x6001;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x7C7B; IA PI3Ks &#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x57FA;&#x5E95;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#x548C;&#x7EF4;&#x62A4; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B9;&#x5F0F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x808C;&#x9187;&#x50AC;&#x5316;&#x529F;&#x80FD;&#x6240;&#x9700;&#x7684; p85alpha &#x8C03;&#x8282;&#x4E9A;&#x57FA;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#x3001; &#x5236;&#x5BFC;&#x3001; &#x548C;&#x6052;&#x4E45;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x4F11;&#x606F; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x8BC1;&#x660E;&#x50AC;&#x5316;&#x57DF;&#x51FD;&#x6570;&#x548C;&#x7C7B; IA &#x808C;&#x9187;&#x89C4;&#x7AE0;&#x57DF;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

IA &#x7C7B;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; 3-&#x6FC0;&#x9176;&#x8C03;&#x8282;&#x57FA;&#x5E95;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x3002;

Recruitment of PI3K to the cell membrane is an indispensable step in normal lymphocyte proliferation and activation. In this study we identify PI3K as an important signaling molecule for maintaining basal T and B lymphocyte motility and homing in the intact lymph node. Pharmacological inhibition of PI3K catalytic isoforms exerted broad effects on basal lymphocyte motility, including changes in homing kinetics, localization of B cells within the lymph node, and reduced cell velocities. Lymphocytes deficient in either or both of the class IA PI3K regulatory subunits p85alpha and p85beta also exhibited reduced velocities, with the magnitude of reduction depending upon both cell type and isoform specificity. B cells deficient in p85alpha exhibited gross morphological abnormalities that were not evident in cells treated with a PI3K inhibitor. Our results show, for the first time, that class IA PI3Ks play an important role in regulating basal lymphocyte motility and that p85alpha regulatory subunit expression is required to maintain B cell morphology in a manner independent of PI3K catalytic function. Moreover, we demonstrate distinct roles for catalytic domain function and class IA PI3K regulatory domain activity in lymphocyte motility, homing, and homeostatic localization of mature resting B cells.

Class IA phosphoinositide 3-kinase modulates basal lymphocyte motility in the lymph node.

Le recrutement de la PI3K &#xE0; la membrane cellulaire est une &#xE9;tape indispensable dans la prolif&#xE9;ration des lymphocytes normaux et d&#x26;#39;activation. Dans cette &#xE9;tude nous identifions PI3K en tant que mol&#xE9;cule de signalisation importante pour le maintien de T basales et B la motilit&#xE9; des lymphocytes et homing dans le ganglion lymphatique intact. Inhibition pharmacologique des isoformes de PI3K catalytiques a exerc&#xE9; des effets g&#xE9;n&#xE9;raux sur la motilit&#xE9; des lymphocytes basale, y compris les changements dans la cin&#xE9;tique de ralliement, la localisation des cellules B dans le ganglion lymphatique et la v&#xE9;locit&#xE9; des cellules r&#xE9;duites. Lymphocytes d&#xE9;ficientes en une ou les deux de la classe IA PI3K r&#xE9;glementaire p85alpha sous-unit&#xE9;s et p85beta &#xE9;galement expos&#xE9;e vitesses r&#xE9;duites, avec l&#x26;#39;ampleur de la r&#xE9;duction en fonction du type de cellule &#xE0; la fois et la sp&#xE9;cificit&#xE9; isoforme. Les cellules B d&#xE9;ficientes en p85alpha expos&#xE9; brut des anomalies morphologiques qui n&#x26;#39;&#xE9;taient pas &#xE9;videntes dans les cellules trait&#xE9;es avec un inhibiteur de PI3K. Nos r&#xE9;sultats montrent, pour la premi&#xE8;re fois, que PI3Ks classe IA jouent un r&#xF4;le important dans la r&#xE9;gulation de la motilit&#xE9; des lymphocytes basale et que l&#x26;#39;expression p85alpha sous-unit&#xE9; r&#xE9;gulatrice est n&#xE9;cessaire pour maintenir la morphologie des cellules B d&#x26;#39;une mani&#xE8;re ind&#xE9;pendante de la PI3K fonction catalytique. En outre, nous d&#xE9;montrons des r&#xF4;les distincts pour fonction de domaine catalytique et la PI3K de classe IA activit&#xE9; du domaine de r&#xE9;glementation de la motilit&#xE9; des lymphocytes, homing, et la localisation hom&#xE9;ostatique de cellules matures B au repos.

Classe IA phosphoinositide 3-kinase basale Modulation de la motilit&#xE9; des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques

Rekrutierung von PI3K auf der Zellmembran ist ein unverzichtbarer Schritt in normalen Lymphozyten-Proliferation und Aktivierung. In dieser Studie identifizieren wir PI3K als eine wichtige signalisierende Molek&uuml;l f&uuml;r die Aufrechterhaltung der basalen T und B-Lymphozyten Motilit&auml;t und Referenzfahrt in die intakte Lymphknoten. Pharmakologische Hemmung der PI3K katalytische Isoformen Breite Auswirkungen auf die basalen Lymphozyte Motilit&auml;t, einschlie&szlig;lich &Auml;nderungen der zielsuchende Kinetik, Lokalisierung von B-Zellen in den Lymphknoten, ausge&uuml;bt und Zelle Geschwindigkeiten reduziert. Lymphozyten, die einen Mangel an eine oder beide der Klasse IA PI3K regulatorischen Untereinheiten p85alpha und p85beta, die auch ausgestellt reduzierte Geschwindigkeiten, mit dem Ausma&szlig; der Reduktion je nach beiden Zelle Art und Isoform Spezifit&auml;t. B-Zellen einen Mangel an p85alpha ausgestellt grobe morphologische Anomalien, die in Zellen mit einem PI3K-Inhibitor behandelt nicht erkennbar waren. Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, Klasse IA PI3Ks spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der basalen Lymphozyte Motilit&auml;t und p85alpha regulatorische Untereinheit Ausdruck muss B Zellmorphologie in gewissem Sinne unabh&auml;ngig von PI3K katalytische Funktion beizubehalten. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir unterschiedliche Rollen f&uuml;r katalytische Funktion und Klasse IA PI3K regulatorischen Dom&auml;ne Aktivit&auml;t Domain in Lymphozyten Motilit&auml;t, Referenzfahrt und hom&ouml;ostatische Lokalisierung von Reifen ruhenden B-Zellen.

Klasse IA Phosphoinositid-3-Kinase moduliert Motilit&auml;t der basalen Lymphozyten in den Lymphknoten.

Reclutamento di PI3K a membrana delle cellule &egrave; un passo indispensabile nella attivazione e proliferazione dei linfociti normali. In questo studio ci identifichiamo PI3K come una molecola di segnalazione importante per mantenere la motilit&agrave; basale T e dei linfociti B e Radiobussola nel linfonodo intatto. Inibizione farmacologica delle isoforme di PI3K catalitico esercitato grandi effetti sulla motilit&agrave; basale dei linfociti, incluse le modifiche apportate nella cinetica di homing, localizzazione delle cellule di B all&#39;interno del linfonodo e ridotta velocit&agrave; di cella. Linfociti carenti in uno o entrambi della classe IA PI3K normativo subunit&agrave; p85alpha e p85beta anche esposto ridotta velocit&agrave;, con la grandezza della riduzione dipendendo entrambi specificit&agrave; di tipo e isoforma di cella. B cellule carenti di p85alpha esposto lordi anomalie morfologiche che non erano evidenti nelle cellule trattate con un inibitore di PI3K. I nostri risultati mostrano, per la prima volta, tale classe IA PI3Ks gioca un ruolo importante nella regolazione della motilit&agrave; basale dei linfociti e che espressione di regolamentazione subunit&agrave; p85alpha &egrave; necessaria per mantenere la morfologia delle cellule di B in modo indipendente della funzione catalitica di PI3K. Inoltre, dimostriamo distinti ruoli per dominio catalitico funzione classe IA PI3K dominio regolamentazione attivit&agrave; e nella motilit&agrave; dei linfociti, homing e omeostatica localizzazione delle cellule di B mature riposa.

Classe IA fosfoinositide 3-chinasi modula motilit&agrave; basale dei linfociti nel linfonodo.

&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x306B;PI3K&#x306E;&#x52D5;&#x54E1;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x306B;&#x57FA;&#x5E95;T&#x304A;&#x3088;&#x3073;B&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x3068;&#x30DB;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;PI3K&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; PI3K&#x306E;&#x89E6;&#x5A92;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x52D5;&#x614B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x5185;&#x3067;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x3068;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x57FA;&#x5E95;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x904B;&#x52D5;&#x306B;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3002;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;IA PI3K&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;p85alpha&#x3068;p85beta&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x6B20;&#x640D;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3084;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3068;&#x3001;&#x6E1B;&#x5C11;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; p85alpha&#x6B20;&#x640D;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;PI3K&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x7DCF;&#x5F62;&#x614B;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x3081;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306E;IA PI3Ks&#x306F;PI3K&#x89E6;&#x5A92;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x3001;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x57FA;&#x790E;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x3068;&#x305D;&#x306E;p85alpha&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x8868;&#x793A;&#x200B;&#x200B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x3001;&#x30DB;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F;&#x4F11;&#x6B62;&#x671F;&#x306E;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x5C40;&#x5728;&#x306E;&#x89E6;&#x5A92;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3084;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;IA PI3K&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;IA&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9;3  - &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x306B;&#x57FA;&#x5E95;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

Pi3k&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C9;&#xC5D0; &#xCC44;&#xC6A9; &#xC815;&#xC0C1; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2DD;&#xBCC4; PI3K &#xAE30;&#xC800; T&#xC640; B &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xB9BC;&#xD504;&#xC808;&#xC5D0; &#xC790;&#xB3D9; &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790;. PI3K &#xCD09;&#xB9E4; isoforms&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC800;&#xD574; &#xAE30;&#xC800; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;, &#xBCC0;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860;, &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC758; B &#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xB178;&#xB4DC; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xB07C;&#xCCE4;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC140; &#xC18D;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C;. &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; i A PI3K &#xADDC;&#xC81C; subunits p85alpha&#xC640; p85beta&#xB3C4; &#xC804;&#xC2DC; &#xC911; &#xD558;&#xB098; &#xB610;&#xB294; &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB450; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615;&#xACFC; isoform &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30;&#xC640; &#xC18D;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C;. B &#xC140; p85alpha &#xACB0;&#xD54D; &#xC804;&#xC2DC; &#xCD1D; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC140; PI3K &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; IA PI3Ks &#xAE30;&#xC800; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; p85alpha &#xADDC;&#xC81C; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xC2DD; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; B &#xC138;&#xD3EC; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; PI3K &#xCD09;&#xB9E4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD574;&#xB2F9; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;, &#xC720;&#xB3C4;, &#xD734;&#xC2DD; B &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xC131;&#xC219;&#xC758; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC5D0; &#xCD09;&#xB9E4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD568;&#xC218; &#xBC0F; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; IA PI3K &#xADDC;&#xC81C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD074;&#xB798;&#xC2A4; i A phosphoinositide 3-kinase &#xBCC0;&#xC870; &#xB9BC;&#xD504; &#xB178;&#xB4DC;&#xC758; &#xAE30;&#xC800; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;.

El reclutamiento de PI3K en la membrana celular es un paso indispensable en la proliferaci&#xF3;n de linfocitos normales y la activaci&#xF3;n. En este estudio se identifican PI3K como una importante mol&#xE9;cula de se&#xF1;alizaci&#xF3;n para el mantenimiento de T basales y la motilidad de los linfocitos B y yendo a los ganglios linf&#xE1;ticos intactos. La inhibici&#xF3;n farmacol&#xF3;gica de las isoformas de PI3K catal&#xED;ticos que ejerce amplios efectos sobre la motilidad de linfocitos basales, incluyendo los cambios en la cin&#xE9;tica de recalada, la localizaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas B en el ganglio linf&#xE1;tico y velocidades reducidas de c&#xE9;lulas. Los linfocitos deficientes en uno o ambos de la clase IA PI3K regulador p85alpha subunidades y p85beta tambi&#xE9;n exhiben velocidades reducidas, con la magnitud de reducci&#xF3;n en funci&#xF3;n del tipo celular y especificidad isoforma. Las c&#xE9;lulas B deficientes en p85alpha exhibieron graves alteraciones morfol&#xF3;gicas que no eran evidentes en las c&#xE9;lulas tratadas con un inhibidor de PI3K. Nuestros resultados muestran, por primera vez, que PI3Ks clase IA jugar un papel importante en la regulaci&#xF3;n de la motilidad basal de linfocitos y que la expresi&#xF3;n p85alpha subunidad reguladora se requiere para mantener la morfolog&#xED;a de las c&#xE9;lulas B de una manera independiente de la funci&#xF3;n catal&#xED;tica de PI3K. Por otra parte, nos demuestran distintas funciones para la funci&#xF3;n de dominio catal&#xED;tico y de la clase IA actividad PI3K dominio regulador de la motilidad de linfocitos, mensajera, y la localizaci&#xF3;n homeost&#xE1;tico de las c&#xE9;lulas B maduras de descanso.

Clase IA Phosphoinositide 3-quinasa modula la motilidad basal de linfocitos en los ganglios linf&#xE1;ticos

&#x6548;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6; T (Tem) &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x57FA;&#x672C;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x7684;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x8D85;&#x654F; (&#x6F5C;&#x5B54;&#x9524;)&#xFF0C;&#x65B9;&#x4FBF;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x53CC;&#x5149;&#x5B50;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53C2;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x4E0D;&#x4E45; &#xFF08;3 &#x5C0F;&#x65F6;&#xFF09; &#x540E;&#x5F85;&#x53D1;&#x6297;&#x539F;&#x8FDB;&#x5165;&#x8033;&#x7EB8;&#x5DFE;&#x3001; &#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8FDE;&#x63A5;&#x5230;&#x6297;&#x539F;&#x8F74;&#x627F;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE; (Apc)&#x3002;&#x6269;&#x5927;&#x540E;&#x7684;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x80F6;&#x539F;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x6CBF;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x80FD;&#x52A8;&#x6027;&#x548C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x8FC1;&#x79FB;&#x8FC5;&#x901F;&#x4E3A; 18 &#x5B66;&#x65F6;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x540E; 24 &#x5C0F;&#x65F6;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7; Kv1.3 &#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x8C03;&#x8282;&#x9499;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;-186&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53; Kv1.3 &#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#xFF0C;&#x963B;&#x788D;&#x4E86;&#x6F5C;&#x5B54;&#x9524;&#x548C;&#x9690;&#x542B;&#x7684;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x5927;&#x548C;&#x53D1;&#x708E;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x52A8;&#x529B;&#x4F46;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x5230;&#x672B;&#x5236;&#x5BFC;&#x6216;&#x52A8;&#x529B;&#x5728;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x7684;&#x5929;&#x771F;&#x548C;&#x4E2D;&#x592E;&#x5185;&#x5B58; (Tcm) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54; 186 &#x6709;&#x6548;&#x6CBB;&#x7597;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x6A21;&#x578B;&#x5927;&#x9F20;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE; Kv1.3 &#x901A;&#x9053;&#x671F;&#x95F4;&#x5728;&#x5916;&#x5468;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x708E;&#x75C7;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x9488;&#x5BF9; Kv1.3 &#x5141;&#x8BB8;&#x54CD;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x6548;&#x5E94;&#x51CF;&#x5F31;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E2D;&#x592E;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x53CD;&#x5E94;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;

&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x6548;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8D85;&#x654F;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x671F;&#x95F4;&#x7531; Kv1.3 &#x901A;&#x9053;&#x5757;&#x3002;

Effector memory T (Tem) cells are essential mediators of autoimmune disease and delayed-type hypersensitivity (DTH), a convenient model for two-photon imaging of Tem cell participation in an inflammatory response. Shortly (3 hr) after entry into antigen-primed ear tissue, Tem cells stably attached to antigen-bearing antigen-presenting cells (APCs). After 24 hr, enlarged Tem cells were highly motile along collagen fibers and continued to migrate rapidly for 18 hr. Tem cells rely on voltage-gated Kv1.3 potassium channels to regulate calcium signaling. ShK-186, a specific Kv1.3 blocker, inhibited DTH and suppressed Tem cell enlargement and motility in inflamed tissue but had no effect on homing to or motility in lymph nodes of naive and central memory T (Tcm) cells. ShK-186 effectively treated disease in a rat model of multiple sclerosis. These results demonstrate a requirement for Kv1.3 channels in Tem cells during an inflammatory immune response in peripheral tissues. Targeting Kv1.3 allows for effector memory responses to be suppressed while central memory responses remain intact.

Imaging of effector memory T cells during a delayed-type hypersensitivity reaction and suppression by Kv1.3 channel block.

Effectrices T m&#xE9;moire (TEM) des cellules sont des m&#xE9;diateurs essentiels de la maladie auto-immune et hypersensibilit&#xE9; de type retard&#xE9; (DTH), un mod&#xE8;le pratique pour l&#x26;#39;imagerie &#xE0; deux photons de la participation de la cellule TEM dans une r&#xE9;ponse inflammatoire. Peu de temps (3 h) apr&#xE8;s l&#x26;#39;entr&#xE9;e en antig&#xE8;ne appr&#xEA;t&#xE9; tissu de l&#x26;#39;oreille, les cellules Tem stable attach&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;antig&#xE8;ne portant cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;ne (CPA). Apr&#xE8;s 24 h, les cellules Tem &#xE9;largies &#xE9;taient tr&#xE8;s mobiles le long des fibres de collag&#xE8;ne et a continu&#xE9; &#xE0; migrer rapidement pendant 18 heures. Cellules Tem s&#x26;#39;appuyer sur voltage-d&#xE9;pendants Kv1.3 canaux potassiques &#xE0; r&#xE9;glementer signalisation calcique. SHK-186, un bloqueur sp&#xE9;cifique Kv1.3, inhib&#xE9;e par SRD et de l&#x26;#39;&#xE9;largissement supprim&#xE9; cellule TEM et de la motilit&#xE9; dans les tissus enflamm&#xE9;s, mais n&#x26;#39;a eu aucun effet sur la prise d&#x26;#39;origine ou la motilit&#xE9; dans les ganglions lymphatiques de la m&#xE9;moire centrale na&#xEF;f et T (TCM) des cellules. SHK-186 trait&#xE9;es efficacement la maladie dans un mod&#xE8;le de rat de la scl&#xE9;rose en plaques. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent une exigence pour Kv1.3 canaux dans les cellules Tem au cours d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse immunitaire inflammatoire dans les tissus p&#xE9;riph&#xE9;riques. Ciblage Kv1.3 permet des r&#xE9;ponses effectrices de m&#xE9;moire &#xE0; &#xEA;tre supprim&#xE9;s tandis que les r&#xE9;ponses de la m&#xE9;moire centrale restent intacts.

Imagerie des lymphocytes T effecteurs m&#xE9;moire lors d&#x26;#39;une r&#xE9;action d&#x26;#39;hypersensibilit&#xE9; retard&#xE9;e de type et de la r&#xE9;pression par Kv1.3 Channel Block

Effektor T (Tem) Speicherzellen sind wesentliche Mediatoren Autoimmunkrankheit und verz&ouml;gerten Typ &Uuml;berempfindlichkeit (DTH), eine bequeme Modell f&uuml;r zwei-Photonen-Imaging der Tem-Zelle-Teilnahme an einer Entz&uuml;ndungsreaktion. Kurz (3 Std.) nach Inkrafttreten der Antigen-grundiert Ohr Gewebe, Tem-Zellen stabil an Antigen-Antigen-pr&auml;sentierende Zellen (APC) angeschlossen. Nach 24 h erweiterten Tem Zellen waren stark gekr&uuml;mmter entlang Kollagenfasern und rasch f&uuml;r 18 Std. Tem-Zellen migrieren weiter Vertrauen auf Spannung-Gating Kv1.3 Kaliumkan&auml;le, Kalzium Signalisierung zu regulieren. ShK-186, ein bestimmter Kv1.3-Blocker, gehemmt DTH und unterdr&uuml;ckte Erweiterung der Tem-Zelle und Motilit&auml;t im entz&uuml;ndeten Gewebe hatte aber keine Auswirkung auf Referenzfahrt auf oder Motilit&auml;t in Lymphknoten naive und zentralen Speicher T (Tcm) Zellen. ShK-186 behandelt effektiv Krankheit in einem Rattenmodell der multiplen Sklerose. Diese Ergebnisse zeigen eine Anforderung f&uuml;r Kv1.3 Kan&auml;le in Tem-Zellen w&auml;hrend einer entz&uuml;ndlichen Immunantwort in peripheren Geweben. Kv1.3 Ausrichtung erm&ouml;glicht Effektor Speicher Antworten unterdr&uuml;ckt werden soll, w&auml;hrend die zentralen Speicher Antworten intakt bleiben.

Imaging von Effektor-Ged&auml;chtnis-T-Zellen w&auml;hrend einer verz&ouml;gerten Typ &Uuml;berempfindlichkeitsreaktion und Unterdr&uuml;ckung von Kv1.3 Kanal blockieren.

Le cellule T (Tem) di memoria effettrici sono mediatori essenziali della malattia autoimmune e ipersensibilit&agrave; di tipo ritardato (DTH), un modello comodo per l&#39;imaging del due-fotone di partecipazione cella Tem in una risposta infiammatoria. Poco (3 ore) dopo l&#39;entrata in antigene-innescato all&#39;orecchio dei tessuti, le cellule Tem stabilmente fissato all&#39;antigene-cuscinetto cellule presentanti l&#39;antigene (APC). Dopo 24 ore su 24, allargata Tem cellule erano altamente motili lungo fibre di collagene e ha continuato a migrare rapidamente per 18 ore le cellule Tem si basano sui canali del potassio di Kv1.3 tensione-gated di regolare segnalazione di calcio. ShK-186, un blocco specifico Kv1.3, inibito DTH e soppresso l&#39;allargamento cella Tem e motilit&agrave; nel tessuto infiammato ma ha avuto alcun effetto su homing a o motilit&agrave; nei linfonodi delle cellule T (Tcm) memoria centrale e ingenuo. ShK-186 trattata efficacemente la malattia in un modello del ratto di sclerosi multipla. Questi risultati dimostrano un requisito per i canali Kv1.3 in cellule Tem durante una risposta immunitaria infiammatoria nei tessuti periferici. Kv1.3 di targeting consente risposte memoria effettrici a essere soppresse mentre risposte memoria centrale rimangono intatte.

Imaging delle cellule T di memoria effettrici durante una reazione di ipersensibilit&agrave; di tipo ritardato e la soppressione di blocco del canale di Kv1.3.

&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#xFF08;TEM&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x3001;&#x9045;&#x5EF6;&#x578B;&#x904E;&#x654F;&#xFF08;DTH&#xFF09;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x3078;&#x306E;&#x53C2;&#x52A0;&#x306E;&#x4E8C;&#x5149;&#x5B50;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4FBF;&#x5229;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x3082;&#x306A;&#x304F;&#xFF08;3&#x6642;&#x9593;&#xFF09;&#x6297;&#x539F;&#x611F;&#x4F5C;&#x8033;&#x7D44;&#x7E54;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x6297;&#x539F;&#x8EF8;&#x53D7;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;APC&#xFF09;&#x306B;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x3078;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;&#x3002; 24&#x6642;&#x9593;&#x5F8C;&#x3001;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x305F;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x904B;&#x52D5;&#x3057;&#x305F;&#x3068;18&#x6642;&#x9593;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x79FB;&#x884C;&#x3057;&#x7D9A;&#x3051;&#x305F;&#x3002; TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;Kv1.3&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SHK-186&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;Kv1.3&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DTH&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6291;&#x5236;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3068;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x3068;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30EB;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#xFF08;TCM&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x3078;&#x306E;&#x30DB;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3084;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; SHK-186&#x306F;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x75C5;&#x6C17;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x672B;&#x68A2;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x9593;&#x306B;&#x30C6;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Kv1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E2D;&#x592E;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;Kv1.3&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Kv1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9045;&#x5EF6;&#x578B;&#x904E;&#x654F;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;

&#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; T (&#xD3B8;) &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD615; &#xACFC;&#xBBFC; &#xC99D;&#xC758; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; (DTH) &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; Tem &#xC140; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC758; 2 &#xAD11;&#xC790; &#xC601;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD3B8;&#xB9AC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;. &#xACE7; (3 &#xC2DC;&#xAC04;) &#xD6C4; &#xC785;&#xAD6D; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC561; &#xADC0; &#xD3B8; &#xC138;&#xD3EC;, &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD56D; &#xC6D0;-&#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC; (Apc)&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C;. 24 &#xC2DC;&#xAC04; &#xD6C4; &#xC140; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC12C;&#xC720;&#xB97C; &#xB530;&#xB77C; &#xB192;&#xC740; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; Tem &#xC140; 18 &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xD560; &#xACC4;&#xC18D; &#xD655;&#xB300; &#xD3B8; &#xCE7C;&#xC298; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; Kv1.3 &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. ShK-186, &#xD2B9;&#xC815; Kv1.3 &#xCC28;&#xB2E8;&#xAE30; DTH &#xBC0F; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xD3B8; &#xC140; &#xD655;&#xB300; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D;&#xB41C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; na&iuml;ve&#xC640; &#xC911;&#xC559; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; (Tcm) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB9BC;&#xD504;&#xC808;&#xC5D0;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. ShK-186 &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC758; &#xC950; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD3B8; &#xC140;&#xC5D0; Kv1.3 &#xCC44;&#xB110;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Kv1.3&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC559; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC9C0;&#xC5F0; &#xD615; &#xACFC;&#xBBFC; &#xBC18;&#xC751;&#xACFC; Kv1.3 &#xCC44;&#xB110; &#xBE14;&#xB85D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC601;&#xC0C1;.

Efectoras T de memoria (TEM) las c&#xE9;lulas son mediadores esenciales de enfermedades autoinmunes y de hipersensibilidad retardada (DTH), un modelo conveniente para la imagen de dos fotones de la participaci&#xF3;n de c&#xE9;lula TEM, en una respuesta inflamatoria. Poco (3 horas) despu&#xE9;s de la entrada en ant&#xED;geno-cebado tejido del o&#xED;do, las c&#xE9;lulas Tem establemente unido al ant&#xED;geno-cojinete c&#xE9;lulas presentadoras de ant&#xED;geno (APC). Despu&#xE9;s de 24 horas, las c&#xE9;lulas agrandadas Tem eran muy m&#xF3;viles a lo largo de las fibras de col&#xE1;geno y continu&#xF3; a migrar r&#xE1;pidamente durante 18 horas. Las c&#xE9;lulas Tem conf&#xED;an en dependientes de voltaje Kv1.3 los canales de potasio para regular la se&#xF1;alizaci&#xF3;n del calcio. SHK-186, un bloqueador espec&#xED;fico de Kv1.3, inhibe la DTH y supresi&#xF3;n de la ampliaci&#xF3;n c&#xE9;lula TEM y de la motilidad en el tejido inflamado, pero no tuvo efecto sobre la motilidad o de recalada en los ganglios linf&#xE1;ticos de la memoria ingenuo y el centro de T (TCM) de las c&#xE9;lulas. SHK-186 un tratamiento eficaz de la enfermedad en un modelo de rata de la esclerosis m&#xFA;ltiple. Estos resultados demuestran un requisito para Kv1.3 canales en las c&#xE9;lulas Tem durante una respuesta inflamatoria inmune en los tejidos perif&#xE9;ricos. Orientaci&#xF3;n Kv1.3 permite respuestas efectoras de memoria para ser suprimidos mientras que las respuestas centrales de la memoria permanecen intactos.

Obtenci&#xF3;n de im&#xE1;genes de las c&#xE9;lulas efectoras T de memoria durante una reacci&#xF3;n de hipersensibilidad de tipo retardado y represi&#xF3;n por el Bloqueo de canal Kv1.3

&#x9886;&#x517B;&#x8F6C;&#x8BA9;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6807;&#x8BB0;&#x4E3A;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x4E00;&#x822C;&#x505A;&#x6CD5;&#x3002;

General approach to adoptive transfer and cell labeling for immunoimaging.

Approche g&#xE9;n&#xE9;rale du transfert adoptif de cellules et d&#x26;#39;&#xE9;tiquetage pour les immunoimagerie

Allgemeines Konzept in adoptiven Transfer und Zelle zu bezeichnen, f&uuml;r Immunoimaging.

Approccio generale al trasferimento adottivo e cella di etichettatura per immunoimaging.

Immunoimaging&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x79FB;&#x5165;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A19;&#x8B58;&#x306B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;

&#xC785;&#xC591; &#xBC0F; &#xC140; &#xB77C;&#xBCA8; immunoimaging&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;.

Enfoque general para la transferencia adoptiva y Etiquetado de la c&#xE9;lula de Immunoimaging

&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5F71;&#x50CF;&#x3002;

Induction of an immune response for imaging antigen-presenting cell/T-cell interactions.

Induction d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse immunitaire pour l&#x26;#39;imagerie cellule pr&#xE9;sentatrice d&#x26;#39;antig&#xE8;ne / T-cell interactions

Induktion einer Immunantwort f&uuml;r imaging antigenpr&auml;sentierende Zelle/T-Zell-Interaktionen.

Induzione di una risposta immunitaria per imaging interazioni cellula/T-cellule presentanti l&#39;antigene.

&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;/ T&#x7D30;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;

&#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC;/T-&#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;.

La inducci&#xF3;n de una respuesta inmune para la imagen que presentan ant&#xED;geno de c&#xE9;lulas / interacciones de c&#xE9;lulas T

&#x539F;&#x4F4D;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x6210;&#x50CF;&#x3002;

In situ lymph node imaging.

Dans l&#x26;#39;imagerie des ganglions lymphatiques Situ

In-situ Lymphknoten Bildgebung.

Imaging di linfonodo in situ.

&#x305D;&#x306E;&#x5834;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;

&#xC6D0;&#xB798;&#xC758; &#xC7A5;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB9BC;&#xD504; &#xB178;&#xB4DC; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En las im&#xE1;genes in situ de ganglios linf&#xE1;ticos

&#x4F53;&#x5185;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x6210;&#x50CF;&#x3002;

In vivo lymph node imaging.

In Vivo ganglions lymphatiques Imaging

In Vivo Lymphknoten Bildgebung.

Linfonodo in vivo imaging.

&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;

Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9BC;&#xD504; &#xB178;&#xB4DC; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En Vivo Im&#xE1;genes nodo linf&#xE1;tico

&#x6807;&#x8BB0;&#xFF1A; &#x5B66;&#x4E60;&#x4F7F;&#x7528;&#x53CC;&#x5149;&#x5B50;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3002;

Immunoimaging: studying immune system dynamics using two-photon microscopy.

Immunoimagerie: &#xE9;tude de la dynamique du syst&#xE8;me immunitaire &#xE0; l&#x26;#39;aide microscopie &#xE0; deux photons

Immunoimaging: Studium Immunsystem Dynamik mit zwei-Photonen-Mikroskopie.

Immunoimaging: studiare la dinamica del sistema immunitario mediante microscopia del due-fotone.

Immunoimaging&#xFF1A;&#x4E8C;&#x5149;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;

Immunoimaging: &#xB450; &#xAD11;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC5ED;&#xD559; &#xACF5;&#xBD80;.

ArticleTotal : 5	Year
Publication title Cited by 20	2007
Publication title Cited by 20	2007
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Publication title Cited by 2	2008
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Article	Year
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Melanie P. Matheu

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