在帕金森病及一般的运动障碍疾病中，敏感且可靠的动物行为学检测方法对于评估新型潜在治疗手段至关重要。本文介绍了一套适用于小鼠的可操作性感觉运动功能测试组合，该测试组合对黑质纹状体系统的不同程度损伤具有不同程度的敏感性，可用于临床前研究。
本文内容
摘要
摘要
敏感且可靠的动物行为学结局指标对于许多神经退行性疾病的临床前试验中潜在治疗手段的评估至关重要。在帕金森病中，能够对黑质纹状体功能障碍不同程度敏感的感觉运动测试，是评估潜在治疗药物有效性的基础。尽管已有可靠且设计精良的大鼠感觉运动检测方法，但其中许多测试主要衡量大鼠体内的感觉运动不对称性，因而并不完全适用于新型帕金森病基因小鼠模型。我们整合了一套受大鼠敏感性测试启发并针对小鼠优化的感觉运动测试组合。本研究重点介绍的测试组合具有以下优势：a）在多种帕金森病小鼠模型中均表现出良好的敏感性；b）易于在研究中实施；c）成本较低。这些测试在表征新型帕金森病基因小鼠模型以及评估潜在疾病修饰疗法方面已被证实具有重要价值。
引言
帕金森病（PD）是一种致残性神经退行性疾病，主要特征是黑质中多巴胺能神经元进行性丧失，以及中枢和外周系统中路易小体包涵体的形成。患者会出现感觉运动功能障碍，包括随时间推移而加重的运动迟缓、震颤、僵直和姿势不稳。尽管家族性帕金森病较为罕见，但过去15年发现的家族性病例已帮助识别出多个潜在疾病修饰治疗的重要新靶点。编码α-突触核蛋白、parkin、DJ-1、LRRK2和ATP13A2等蛋白的基因发生突变，标志着帕金森病动物模型进入了一个新的“代际”，即遗传性小鼠模型。
对于广泛研究的帕金森病（PD）单侧6-羟基多巴胺（6-OHDA）大鼠模型，已存在多种优秀的非药物干预行为学检测方法。这些方法包括肢体使用不对称性测试、运动启动能力测试、躯体感觉忽视测试、抓取能力测试，以及近年来应用的超声波发声检测1-6。这些检测方法对不同程度的黑质纹状体多巴胺能神经元损伤具有敏感性，并已被广泛用于评估各类潜在治疗手段的有效性7-11。然而，在遗传性小鼠模型中，目前尚无统一共识明确应采用哪些最佳的感觉运动测试，或应使用多少项测试。这一问题在表征新型遗传性小鼠模型、开展临床前研究以及尝试在不同模型之间进行比较时尤为突出。在过去十年中，我们致力于建立一套类似于大鼠模型中已成功应用的感觉运动测试组合，用于小鼠模型。本文所描述的测试方法已被用于表征多种帕金森病遗传性小鼠模型，并正应用于当前针对新型潜在治疗手段的临床前研究中12。
用于评估小鼠运动功能的最常见测试包括开放场地中的活动度测试和转棒仪协调性测试13。尽管这两种测试均可自动化操作、相对易于使用，并能提供有关感觉运动功能的信息，但它们往往缺乏检测黑质纹状体多巴胺系统细微改变所需的敏感性。例如，多巴胺功能存在轻微异常的parkin基因缺陷小鼠在转棒仪测试中并未表现出功能障碍，但在具有挑战性的横梁行走测试中却显示出明显的运动障碍14。此外，接受中等剂量神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理的小鼠在转棒仪测试中也不表现出障碍，但在步态分析和倒置网格测试中却存在显著异常15。因此，仅依赖转棒仪进行表型评估的研究可能会遗漏更细微的功能损伤。在我们看来，行为学特征分析的最佳方法应包含一系列测试，这些测试能够敏感地反映感觉和运动功能的不同方面，以及基底神经节功能的细微变化13-15。本文中，我们将介绍如何利用具有挑战性的横梁穿越测试、圆筒内自发活动测试以及对感觉刺激反应测试来测量和分析小鼠的感觉运动功能。
方案
小鼠的最佳测试时间应为其活跃期（暗周期）。我们实验室的小鼠维持在反转的光/暗周期中，这使我们能够方便地在它们的活跃期（也是我们的工作时间）进行测试。测试应在暗周期开始至少一小时后进行。然而，并非所有研究人员都能维持一个具有反转光周期的独立小鼠房。在此情况下，所有三项测试均可在光周期期间进行，但需注意，此时小鼠在横梁上通过所需时间、在圆筒中踩踏和直立的次数，以及触觉接触和移除时间可能会更长。
以下描述的三种实验均可由一名实验人员完成，但对于不熟悉小鼠操作或缺乏小鼠行为测量经验的人员，可能需要额外一名实验人员协助。在此情况下，第二名实验人员可在平衡木实验中协助将小鼠放置到平衡木上，同时另一名实验人员记录实验过程；或在黏附物移除实验中，由第二名实验人员负责计时，而另一名实验人员将贴纸贴在小鼠鼻部并将小鼠放入笼中。
1. 具有挑战性的光束穿行步骤
- 将3个干净的小鼠笼倒扣在实验台或小鼠换笼站上，均匀排成一行，以支撑横梁的长度（1米）。
- 从最宽到最窄依次组装梁的四个部分，并将其放置在倒置的小鼠笼顶部。
- 将待测试小鼠的鼠笼侧放，置于横梁末端，使横梁最窄的一端直接通向鼠笼。
- 用一只手抓住第一只小鼠尾巴的根部，用掌心支撑其后肢。将小鼠置于横梁较宽的一端，松开其尾巴并移开手。
- 让小鼠嗅探并自由活动，以更好地熟悉装置环境；若小鼠转身，应轻柔地将其重新引导至所需方向。
- 抬起笼子（即使笼内有同笼小鼠），保持其侧向位置不变，将笼子移近测试小鼠。当测试小鼠开始试图进入笼子时，将笼子向后移动，使小鼠无法进入，但向前迈进一步。沿横梁重复此操作直至末端，最后允许小鼠进入笼内。对笼内每只小鼠重复相同操作。此为第一次“辅助”试验。
- 应在不同笼子之间使用动物护理或兽医人员提供的消毒剂彻底清洁横梁。在同一笼子内，每次测试下一只小鼠前，必须清除横梁上的尿液或粪便颗粒，以免干扰后续小鼠的行为。
- 当笼内所有小鼠均完成一次辅助试验后，再次拿起第一只小鼠，将其置于横梁的宽端。如有需要，用手轻轻调整小鼠方向，使其朝向正确行进方向，并轻触其尾部以鼓励其沿横梁走向自己的笼舍。若小鼠中途停下嗅探或偏离横梁，可用手将其纠正，或将其拾起并放回偏离的位置。操作时应将手置于附近，以引导小鼠顺利到达横梁末端。应尽量减少小鼠在横梁上停留和探索的行为。训练过程中对此干预越多，测试时小鼠出现此类行为的可能性就越低。
- 当小鼠将其前肢之一放入家中笼时，试验结束。随后可对下一只小鼠进行其第2次测试。nd 试验。小鼠在第一天训练中总共进行5次试验，试验间交替进行，确保每只小鼠的试验间间隔约为30秒或更长。通常在最后几次试验中，小鼠可自行穿越整个横梁，无需纠正。
- 24 小时后可开始训练的第 2 天。在第 2 天，小鼠在与第 1 天相同的横梁装置上再接受 5 次训练。小鼠通常不需要辅助，但可能需要轻触背部以纠正行为或防止其停留、探索。
- 24小时后，正式测试日即可开始。测试日的横梁设置方式与前两天的训练相同，但此时每个横梁段上方均放置与横梁宽度相对应的网状网格。使用摄像机记录所有横梁穿越试验，可由一名或多名实验人员操作完成。
- 用实验关键信息（日期、小鼠编号、试验编号等）标记一张卡片。将此卡片放在摄像机前并录制 2-3 秒，以明确记录正在测试的小鼠及其对应的试验编号。
- 将小鼠放置在横梁最宽部分的网格表面上，并记录其沿横梁移动的过程。摄像距离应适中，以确保小鼠整个身体长度均清晰可见。若距离过远，则难以观察打滑情况；若距离过近，则可能遗漏肢体运动细节。摄像机应调整至网格位于画面中央位置。
- 在测试当天，所有小鼠均在网格表面的横梁上接受5次试验。
2. 光束视频分析
- 视频可直接从摄像机观看，或连接至电视或计算机以在更大的屏幕上查看。录像应由对实验中的基因型和处理条件不知情的实验人员进行评分。
- 每个试验的错误在以慢动作播放视频时进行评分。仅当小鼠面向前方并向前移动时，发生的滑动或错误才被计入。当肢体滑落至网格表面以下超过 0.5 cm（即一半深度）时，视为一次错误。若小鼠停止移动或将头部转向侧面后发生的滑动，则不视为错误。如果小鼠未向前移动，且一个或多个肢体反复穿过网格，这种情况不视为错误。在横梁的狭窄部分，后肢的基部可位于网格上方，而脚趾悬于侧边，此情况不视为错误。
- 步数也通过慢动作播放进行计数。使用面向摄像机的一侧后肢来追踪步数。计数从小鼠迈出第一步开始，到其前肢进入饲养笼时结束。
- 穿越时间使用秒表评分，并在实时中完成。计时从小鼠开始向前移动时启动，到第一只前爪进入饲养笼时结束。
3. 试管实验中的自发活动
- 将3个干净的小鼠笼倒扣在实验台或小鼠换笼站上。将其中两个笼子并排放置，间隔约18 cm，使笼子的正面朝向实验操作者。第三个笼子置于前两个笼子后方，用于支撑镜子。
- 将玻璃片置于两个笼子的上方，并调整位置，使玻璃片由前两个笼子的外边缘支撑。
- 将圆柱体置于玻璃上方，将镜子以一定角度放在玻璃下方，倚靠在3上rd 笼子置于后方。角度可在30°至45°之间，但更重要的是，镜中的视野必须包含圆柱体的完整直径。
- 将摄像机置于镜子前方，调整镜子和摄像机的位置，直到能够看到圆柱体底部的完整直径。
- 将计时器设定为3分钟，并在卡片上标注重要的实验信息（日期、小鼠编号等）。对标签进行2-3秒的视频录制。
- 将小鼠放入圆筒中，按下录制和计时按钮，记录小鼠三分钟内的行为。测试环境应保持安静，因为噪音和交谈可能会分散小鼠的注意力，并可能引发静止不动行为。
- 在3分钟内，使用手持计数器记录小鼠在圆筒内后肢站立的次数。后肢站立定义为小鼠两前肢完全离开地面、仅以后肢支撑身体的垂直运动。3分钟结束后，取出小鼠并放回其原饲养笼中。
- 用动物护理或兽医人员提供的消毒剂清洁圆筒和玻璃。待消毒液干燥后，再将下一只小鼠放入圆筒中。
4. 自发活动的分析
- 视频可直接从摄像机观看，或连接至电视或计算机以进行大屏幕观察。录像应由对实验中的基因型和处理条件不知情的实验人员进行评分。
- 回放视频时以慢动作计数前肢迈步次数。当动物在一次连续动作中依次将两前肢在圆筒底部移动时，计为一次前肢迈步。若一侧前肢与另一侧前肢动作之间的时间间隔超过5秒，则该动作不计为一次迈步。后肢迈步的计数方法与前肢迈步相同。
- 使用秒表并以正常速度回放视频来测量理毛所用时间。记录动物在吻部、触须及身体部位的理毛行为持续时间。
5. 黏附物去除
- 将小鼠放回其在测试室内的家笼中，或放入小鼠换笼站中。
- 从笼中取出饲料盒，并盖上笼盖。让小鼠在无饲料盒的情况下适应测试室及笼内环境 1 小时。
- 测试时使用一个干净的笼子安置同笼小鼠，确保被测小鼠是家笼中唯一的一只。移除约 3/4 的垫料，并将其放入装有同笼小鼠的干净笼子中。
- 在家笼中抓住被测小鼠的颈背部以固定，使用一对小镊子将一个粘性标签贴在小鼠的鼻部。用镊子轻轻按压标签使其贴合鼻部，然后释放小鼠。盖上笼盖并启动秒表。当小鼠首次尝试用前爪去除标签时记录时间。如果小鼠接触了标签但未将其移除，则继续计时，直至其成功移除标签，并同时记录接触时间和移除时间。
- 如果小鼠在 60 秒内未接触或移除标签，则试验终止，由实验人员手动取下标签。
- 将被测小鼠放入干净的笼子中，取出下一只小鼠放入家笼并开始测试。每只小鼠均进行 3 次试验。重要的是应在小鼠之间交替进行测试，而不是对同一只小鼠连续完成全部 3 次试验。若标签脱落或未牢固贴在鼻部，则该次试验不计入结果。
结果
平衡木测试、圆筒自发活动测试以及黏附物移除测试均为评估小鼠感觉运动功能的高效实验方法。我们已通过这些测试在多种帕金森病的遗传性和毒素性小鼠模型中发现感觉运动功能的改变，包括parkin基因敲除、parkin Q311X突变、Pitx3-aphakia、α-突触核蛋白过表达以及单侧6-羟基多巴胺处理的小鼠14, 16-19。本文展示了在Thy1启动子驱动下过表达人源野生型α-突触核蛋白的小鼠（Thy1-aSyn）以及Pitx3-aphakia小鼠的实验数据18,20。在平衡木测试中，与野生型小鼠相比，Thy1-aSyn小鼠每步的错误次数显著且稳定地增加（图1）。在同一品系小鼠中，圆筒测试也反复显示其后肢踏步次数明显减少（图2）12, 16, 21。在黏附物移除测试中，黑质纹状体多巴胺神经元显著减少的Pitx3-aphakia小鼠，其触碰黏附物所需时间明显长于野生型对照组（图3）。
图1. 野生型（n=13）与Thy1-aSyn（n=4）小鼠在4月龄时于挑战性横梁行走任务中的错误表现。 A) 每步错误数，取五次试验的平均值。B) 各横梁宽度下的平均错误数。** 表示与野生型小鼠相比，p<0.01。采用Student's t检验。
图2. 4月龄野生型（n=13）与Thy1-aSyn（n=4）小鼠在圆筒实验中的后肢踏步情况。 * 表示与野生型相比，p<0.05。采用学生t检验。
图3. 4周龄野生型（n=10）与Pitx3-无晶状体（Pitx3-aphakia，n=12）小鼠的接触时间。 ** 表示与野生型相比，p<0.01；采用Mann-Whitney U检验。
| 测试 | 参数 | 分析选项 |
| 挑战性横梁 | 错误次数 | 横梁宽度（仅错误次数） 5次试验的平均值 单独试验结果 |
| 时间 | ||
| 步数 | ||
| 自发活动 | 前肢步数 | 平均值 前肢/后肢步数比 |
| 后肢步数 | ||
| 直立次数 | 平均值 | |
| 理毛时间 | 平均值 | |
| 粘性物移除 | 接触时间 | 平均值 中位数 最佳/最差得分 移除时间接触时间评分 |
| 移除时间 |
表1. 感觉运动功能测试组合：分析选项。
讨论
在本研究中，我们展示了如何在小鼠中进行并分析三种有用的神经感觉运动功能检测。这些检测包括穿越狭窄横梁、圆筒中的自发活动以及对感觉刺激的反应（黏附物移除）。选择这些检测方法的原因如下：1）我们及其他研究者发现，这些方法对遗传性小鼠模型中不同程度的黑质纹状体多巴胺能功能障碍具有高度敏感性14,16-18；2）横梁实验和感觉刺激反应实验仅需短暂训练或简单操作处理，训练完成后，所有检测可在一次实验过程中完成；3）与购买更自动化的设备（如转棒仪和开放场地记录装置）相比，进行这些检测所需的设备成本相对较低。
挑战性横梁实验不仅有助于检测帕金森病（PD）遗传小鼠模型中的运动功能和协调能力缺陷，还可有效揭示1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶处理小鼠、6-羟基多巴胺处理小鼠以及去甲肾上腺素缺乏小鼠的运动功能障碍19, 23-25。此外，我们发现与其他运动功能和协调性检测方法（如转棒实验和杆实验）相比，挑战性横梁实验受体重影响较小。这一点在实验使用体重可达50克以上老龄雄性小鼠时尤为有利。与横梁实验类似，parkin基因敲除小鼠、PQ311X小鼠、Thy1-aSyn小鼠、Pitx3-无晶状体小鼠以及LRRK2小鼠均能稳定观察到自发活动的改变14, 16-18, 26。黏附物移除实验对多种基因操作也具有敏感性，包括parkin基因敲除、parkin Q311X突变、Thy1-aSyn过表达以及DJ-1基因敲除小鼠14,16, 17, 22。在单侧6-羟基多巴胺处理的小鼠中，黏附物移除实验的操作方式与大鼠中常规操作类似1,2。使用镊子将黏附标签贴于每只前爪，记录小鼠移除标签所需时间。我们发现，6-羟基多巴胺处理的小鼠会优先移除未受影响肢体上的标签，随后才移除受影响肢体上的标签19。
该测试组合在使用慢性处理的衰老研究中易于实施，同时也适用于药理学研究。动物经过训练并准备好测试后，可为每项检测设置相应的测试站。每次测试时，动物按相同的顺序进行实验。在给予目标药物并达到预期的药物峰浓度后，可依次对每只小鼠进行横梁实验，随后将其转移至圆筒中活动三分钟，最后进行粘性物质移除测试。我们发现，该策略在测试不同多巴胺受体激动剂时效果良好18, 21。横梁实验和粘性物质移除测试均适用于重复检测，但圆筒中的自发活动会因重复测试而受到影响，表现为随时间推移活动量减少16。根据小鼠功能缺陷的严重程度，即使在重复测试条件下，仍有可能检测到圆筒中活动水平的差异16。通常情况下，从第二次进入圆筒开始即可观察到习惯化现象及活动减少，但在药理学研究中，若在横梁行走测试结束后立即进行自发活动测试，我们发现仍可获得足够的活动水平18,21。研究中包含的自发活动测试次数取决于小鼠品系（某些品系明显比其他品系更活跃）以及处理持续时间。在我们以混合C57BL/6 × DBA背景小鼠开展的药理学研究中，活动水平测量进行了2至4次，各测试间隔一周21。
横梁和圆柱实验确实需要对录像记录的行为进行测试后的分析。在这一分析环节中，尤其重要的是评估者必须对实验条件保持盲态。在实验室培训新评估者时，我们会让受训人员对之前由实验室专家评估者分析过的录像带进行行为评分。首先向新评估者解释并展示评分标准，然后由其独立对这些已分析过的录像带进行评分。随后将评分结果与专家的评分进行比较。只有当受训人员的评分准确率达到专家水平的95%至98%时，才被允许对新的数据进行评分。所有数据随后都会由专家评估者随机抽样核查准确性。
本研究中描述的一系列测试旨在评估小鼠的感感觉运动功能。然而，在表征一种新的小鼠疾病模型时，始终需要对动物进行基本的检查。在整个测试过程中应监测体重和体温，并记录任何异常行为，例如被尾部提起时出现的须毛脱落或后肢抓握现象。基本的神经学评估在其他文献中已有详细描述27-29。
致谢
本工作由美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究所（NIH/NINDS NS07722-01）以及加德纳家族帕金森病与运动障碍中心资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 挑战性横梁装置 | Starks Plastics | 第一段 = 3.5 cm 第二段 = 2.5 cm 第三段 = 1.5 cm 第四段 = 0.5 cm | 联系方式： 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 美国 电话 +1 (513) 541-4591 传真 +1 (513) 541-6773 |
| 圆柱体 | Starks Plastics | 直径 15.5 cm 高度 12.7 cm | 联系方式： 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 美国 电话 +1 (513) 541-4591 传真 +1 (513) 541-6773 |
| 网状格栅导线 | Ace Hardware | 1 cm2 | |
| 小鼠笼具 | Ancare | 19 x 29 x 12.7 cm | |
| 玻璃板 | Ace Hardware | 19 cm2 | |
| 镜子 | Ace Hardware | 18 x 13 cm | |
| 摄像机 | Sony HDR-HC9 | ||
| MiniDV 磁带 | Sony DVC premium | 90 分钟长时播放 | |
| 标签 | Avery 颜色编码标签 | 直径 6.35 mm（1/4" 圆形） |
参考文献
- Schallert, T., Upchurch, M., et al. Tactile extinction: distinguishing between sensorimotor and motor asymmetries in rats with unilateral nigrostriatal damage. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 16 (3), 455-462 (1982).
- Schallert, T., Upchurch, M., Wilcox, R. E., Vaughn, D. M. Posture-independent sensorimotor analysis of inter-hemispheric receptor asymmetries in neostriatum. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 18 (5), 753-759 (1983).
- Schallert, T., Norton, D., Jones, T. A. A clinically relevant unilateral rat model of parkinsonian akinesia. Journal of Neural Transplantation and Plasticity. 3 (4), 332-333 (1992).
- Schallert, T., Tillerson, J. L. Intervention strategies for degeneration of DA neurons in parkinsonism: Optimizing behavioral assessment of outcome. Central Nervous System Diseases. Emerich, D. F., Dean, R. L. III, Sandberg, P. R. , Humana Press. Totowa, New Jersey, USA. 131-151 (2000).
- Whishaw, I. Q., O'Connor, W. T., Dunnett, S. B. The contributions of motor cortex, nigrostriatal dopamine and caudate-putamen to skilled forelimb use in the rat. Brain. 109 (5), 805-843 (1986).
- Johnson, A. M., Doll, E. J., Grant, L. M., Ringel, L., Shier, J. N., Ciucci, M. R. Targeted training of ultrasonic vocalizations in aged and Parkinsonian rats. J. Vis. Exp. (54), e2835(2011).
- Connor, B., Kozlowski, D. A., Schallert, T., Tillerson, J. L., Davidson, B. L., Bohn, M. C. Differential effects of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in the striatum and substantia nigra of the aged Parkinsonian rat. Gene Therapy. 6 (12), 1936-1951 (1999).
- Kozlowski, D. A., Connor, B., Tillerson, J. L., Schallert, T., Bohn, M. C. Delivery of a GDNF gene into the substantia nigra after a progressive 6-OHDA lesion maintains functional nigrostriatal connections. Experimental Neurology. 166 (1), 1-15 (2000).
- Yang, M., Stull, N. D., Berk, M. A., Snyder, E. Y., Iacovitti, L. Neural stem cells spontaneously express dopaminergic traits after transplantation into the intact or 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Experimental Neurology. 177 (1), 50-60 (2002).
- Luo, J., Kaplitt, M. G., et al. Subthalamic GAD gene therapy in a Parkinson's disease rat model. Science. 298 (5592), 425-429 (2002).
- Yasuhara, T., Matsukawa, N., et al. Transplantation of human neural stem cells exerts neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 26 (48), 12497-12511 (2006).
- Fleming, S. M., Mulligan, C. K., et al. A pilot trial of the microtubule-interacting peptide (NAP) in mice overexpressing alpha-synuclein shows improvement in motor function and reduction of alpha-synuclein inclusions. Journal of Molecular and Cellular Neuroscience. 46 (3), 597-606 (2011).
- Sedelis, M., Schwarting, R. K. W., Huston, J. P. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 125 (1-2), 109-125 (2001).
- Goldberg, M. S., Fleming, S. M., et al. Parkin-deficient mice exhibit nigrostriatal deficits but not loss of dopaminergic neurons. Journal of Biological Chemistry. 278 (44), 43628-43635 (1074).
- Tillerson, J. L., Caudle, W. M., Reveron, M. E., Miller, G. W. Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical deficits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Experimental Neurology. 178 (1), 80-90 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Early and progressive sensorimotor abnormalities in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 24 (42), 9434-9440 (2004).
- Lu, X. H., Fleming, S. M., et al. Bacterial artificial chromosome transgenic mice expressing a truncated mutant parkin exhibit age-dependent hypokinetic motor deficits, dopaminergic neuron degeneration, and accumulation of proteinase K-resistant alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 29 (7), 1962-1976 (2009).
- Hwang, D. Y., Fleming, S. M., et al. 3,4-Dihydroxyphenylalanine reverses the motor deficits in Pitx3-deficient aphakia mice: Behavioral characterization of a novel genetic model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 25 (8), 2132-2137 (2005).
- Glajch, K. E., Fleming, S. M., Surmeier, D. J., Osten, P. Sensorimotor assessment of the unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 230 (2), 309-316 (2012).
- Rockenstein, E., Mallory, M., et al. Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing a-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. Journal of Neuroscience Research. 68 (5), 568-578 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Behavioral effects of dopaminergic agonists in transgenic mice overexpressing human wildtype a-synuclein. Neuroscience. 142 (4), 1245-1253 (2006).
- Chen, L., Cagniard, B., et al. Age-dependent motor deficits and dopaminergic dysfunction in DJ-1 null mice. Journal of Biological Chemistry. 280 (22), 21418-21426 (2005).
- Pothakos, K., Kurz, M. J., Lau, Y. S. Restorative effect of endurance exercise on behavioral deficits in the chronic mouse model of Parkinson's disease with severe neurodegeneration. BMC Neuroscience. 10 (6), (2009).
- Patki, G., Che, Y., Lau, Y. S. Mitochondrial dysfunction in the striatum of aged chronic mouse model of Parkinson's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 1 (3), (2009).
- Rommelfanger, K. S., Edwards, G. L., Freeman, K. G., Liles, L. C., Miller, G. W., Weinshenker, D. Norepinephrine loss produces more profound motor deficits than MPTP treatment in mice. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 104 (34), 13804-13809 (2007).
- Li, Y., Liu, W., et al. Mutant LRRK2(R1441G) BAC transgenic mice recapitulate cardinal features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience. 12 (7), 826-828 (2009).
- Crawley, J. N. What's Wrong With My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. , John Wiley & Sons, Inc. New York, New York, USA. (2000).
- Crawley, J. N., Paylor, R. A proposed test battery and constellations of specific behavioral paradigms to investigate the behavioral phenotypes of transgenic and knockout mice. Hormones and Behavior. 31 (3), 197-211 (1997).
- Fernagut, P. O., Chalon, S., Diguet, E., Guilloteau, D., Tison, F., Jaber, M. Motor behaviour deficits and their histopathological and functional correlates in the nigrostriatal system of dopamine transporter knockout mice. Neuroscience. 116 (4), 1123-1130 (2003).
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