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追踪乳腺结构特征并利用磁共振扩散张量成像检测乳腺癌

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DOI：

10.3791/52048

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2014年12月15日

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1Department of Biological Regulation, Weizmann Institute of Science, 2Unit of Biological Services, Weizmann Institute of Science, 3Department of Diagnostic Imaging, Meir Medical Center, 4Pathology Department, Meir Medical Center

本文内容

摘要

我们介绍了如何利用磁共振成像获取乳腺扩散张量的参数图和矢量图。成像后处理的方案及最终输出结果经过优化，可用于追踪乳腺结构特征并检测乳腺恶性病变。

摘要

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。早期发现乳腺癌对于提高乳腺癌患者的生活质量和生存率具有关键作用。本文介绍了一种基于扩散张量成像（DTI）追踪乳腺结构元素的新型乳腺癌检测方法。

本文重点介绍为适应乳腺纤维腺组织的扩散特性及其在恶性转化过程中的变化而设计的扫描方案、图像处理算法及相关软件。最终输出结果为逐像素的矢量图，可追踪整个乳腺导管腺体树的结构，同时提供扩散张量系数和各向异性指数的参数图。

通过检测包括68名经组织病理学检查确诊为乳腺癌患者在内的女性志愿者，对该方法检测乳腺癌的效率进行了测试。与正常乳腺组织相比，含有癌细胞的区域表现出扩散系数和最大各向异性指数显著降低，从而为勾画恶性肿瘤边界的内在对比提供了依据。总体而言，DTI参数检测乳腺癌的敏感性较高，特别是在致密型乳腺中，其性能可与目前需要注射对比剂的标准乳腺MRI方法相媲美。因此，该方法为乳腺癌检测提供了一种完全无创、安全且敏感的工具。

引言

乳腺癌是全球女性癌症中最常见的类型。早期发现乳腺癌对于提高患者的生活质量和生存率具有关键作用。目前乳腺癌检测的标准方法主要基于X射线乳腺摄影和超声扫描。这些技术在检测致密乳腺组织中的病灶时敏感性和特异性不足，从而推动了其他技术的发展，包括乳腺磁共振成像（MRI）。动态对比增强（DCE）MRI已被确立为检测和诊断乳腺癌的有力工具1,2 ，并常借助计算机辅助诊断手段3。目前该技术主要用于特定情况，例如高风险患者4，而非常规筛查，可能原因在于其成本较高、需要注射对比剂、缺乏标准化，以及在区分良恶性病灶时特异性存在差异，其数值范围从较低/中等水平5,6 到结合乳腺X线摄影与DCE-MRI所获得的高水平不等7,8 。近年来，扩散加权MRI及其生成的表观扩散系数（ADC）图被评估为DCE-MRI的补充方法，研究表明ADC值有助于区分癌症、良性病灶和正常乳腺组织9,10。此外，针对健康志愿者和乳腺病灶患者开展的乳腺扩散张量成像（DTI）研究已在1.5 T11-15和3 T16-24磁场强度下启动。大多数此类研究报道了ADC和分数各向异性（FA）值11,12,14,15,20-23，并发现这两个参数具有可重复性，其中ADC值的可重复性高于FA13,20。这些研究结果表明，与正常组织和良性病灶相比，恶性病灶表现出较低的ADC值，然而关于FA值及其诊断能力的研究结果存在矛盾11,12,14,20-23。在一系列3 T DTI研究中，还报告了乳腺组织坐标系中三个张量特征值和特征向量的数值，结果以主特征向量的矢量图以及特征值、ADC、FA和最大各向异性指数的参数图形式呈现16-19,24。在这些研究中，主扩散特征值和最大各向异性被证明是检测和诊断癌性病灶最敏感的独立参数

乳房由纤维腺体组织和脂肪组织构成。纤维腺体组织进一步分为多个小叶，其大小和形状具有高度变异性。每个小叶的显微结构包括发挥功能的乳腺导管树及形成腺体组织的相应腺泡，以及周围的结缔纤维组织。大多数乳腺恶性肿瘤起源于导管或腺泡上皮细胞的异常增殖，进而发展 原位 癌变组织通过浸润周围组织转化为浸润性癌。因此，乳腺导管/小叶结构是研究乳腺恶性转化的关键区域。

1840年，阿斯特利·库珀爵士首次通过向乳房切除标本的导管内注射彩色石蜡，对导管树的结构特征进行了离体（ex vivo）研究25。近年来，已有研究利用乳房切除标本，通过对少数人类全乳腺导管树进行计算机辅助追踪实现了相关成像26,27。本文所展示的工作表明，通过活体（in vivo）扩散张量成像获得的参数可提供与乳腺组织独特微结构特征相关的信息，从而实现无创性乳腺癌检测。

乳腺扩散张量成像的物理原理基于磁共振成像（MRI）测量和量化受限环境中水分子各向异性扩散的能力28。通常情况下，均质溶液中的水分子扩散是自由且各向同性的；然而，当水分子运动因受到不可渗透壁的限制而受阻时，扩散则变为各向异性：沿壁方向为快速的自由扩散，而垂直于壁的方向则为较慢的受限扩散（图1）。组织中的水分子扩散过程较为复杂，依赖于细胞内外腔室的结构和生理特征，包括细胞大小、细胞密度、细胞外间隙的迂曲度以及跨膜水交换，同时也受血管和淋巴网络存在的影响（图2）。

扩散过程示意图：各向同性自由扩散与各向异性受限扩散；运动方式比较。
图1：自由扩散与受限扩散。 水分子自由扩散（左）和受不可穿透壁限制的扩散（右）的示意图。

显示分子运动受限和受阻的细胞内和细胞外扩散示意图。
图2：组织中的复杂扩散。 细胞系统中水扩散的示意图，显示水分子在细胞外和细胞内区室中的运动，以及这两个区室之间的水交换（箭头）。

由于乳腺具有特殊的结构特征，水分子在乳腺导管和小叶中的扩散表现为受限且各向异性的运动：沿导管和小叶管壁方向的扩散接近自由扩散，而在垂直于管壁的方向上，扩散则受到由双层细胞和基底膜构成的管壁限制。因此，导管/腺体系统中的扩散相对较快且具有各向异性。另一方面，导管周围结缔纤维组织中的扩散则快速且各向同性，这是由于该组织含水量高、细胞密度低所致（图3和图4）。当发生恶性病变时，癌细胞阻塞导管和小叶，增加了水分子运动的迂曲度和限制性，导致各个方向的扩散系数以及各向异性运动均下降（图3和图4）。

癌细胞扩散对比；各向异性与各向同性水扩散；示意图与图像
图 3：乳腺小叶中的扩散。 穿过小叶的剖面示意图及其中单个小叶内水分子的扩散情况。左侧：水分子扩散受到小叶壁的限制，表现为沿小叶壁方向扩散较快，而垂直于小叶壁方向的扩散受限。右侧：含癌细胞的小叶中的扩散情况。细胞外间隙中的扩散受到显著阻碍，但在各个方向上相似，因此几乎呈各向同性。

分形生长模式示意图，包含分支模拟，展示微生物扩散动态。
图4：导管树系统中的水扩散。 左图：注入彩色石蜡的乳腺导管，显示其辐射方向及分支间连接25。中图：正常导管树的示意图，箭头表示导管内（黑色箭头）和结缔组织中（绿色箭头）的扩散方向。右图：含有两个癌细胞病灶（紫色）的导管树示意图，红色箭头表示癌组织中的扩散。

本文详细描述了扩散张量扫描方法，以及用于检测乳腺恶性肿瘤的DTI数据集的处理算法和软件分析。所有癌症均通过乳腺活检和/或手术标本的组织病理学结果确诊。我们还描述了获取乳腺解剖特征的T2加权扫描方案，以及作为评估DTI检测敏感性参考方法的DCE扫描方案。请点击此处查看该图的放大版本。

方案

注意：所有实验方案均经以色列克法萨巴梅尔医疗中心机构审查委员会批准，并已从所有受试者获得签署的知情同意书。

1. 患者在磁共振成像扫描仪中的准备与体位摆放

  1. 在左臂或右臂插入静脉导管，用于注射对比剂。
  2. 确保患者取俯卧位，双侧乳房自然下垂，分别置于乳腺线圈的双侧开口中，如图5所示。
  3. 确保患者头部置于枕头上，以保证头颈部舒适，双臂上举置于头侧，如图5所示。
  4. 确保每侧乳房均处于中心位置，松散下垂并尽可能深入各自线圈开口内，如图5所示。

用于成像研究的带有线圈和轮廓图的 MRI 装置示意图。
图 5：女性乳腺 MRI 扫描时的体位。注意俯卧位以及双侧乳房自然悬垂于乳腺线圈的双侧开口中。

  1. 将自动注射泵连接至静脉导管。

2. MRI 扫描

  1. 使用MRI扫描仪获取定位图像，以定位双侧乳房，并确定视野（FOV）、扫描层数和层厚，确保扫描范围完全覆盖双侧乳房，并延伸至腋窝及胸壁。
  2. 在后续使用MRI扫描仪进行的所有扫描序列中，每个病例均需保持相同的FOV、层数和层厚。例如，采集60个轴向切片，读取方向和相位方向的FOV为360 mm，层厚根据乳房大小在2至3 mm之间调整，相位编码方向为L >> R或R >> L。根据各序列所用的采集矩阵尺寸，调整后续序列中的面内分辨率，具体参见表1。
实验参数2D T2 加权2D DTI2D GE 场图3D DCE
重复时间 (TR) msec5,50010,8006696.8
回波时间 (TE) msec1221204.922.49
TE(2)7.38
翻转角，度6018
采集矩阵640 x 428192 x 19264 x 192428 x 428
平均次数1111
拼接次数4111
涡轮因子21
每层的回波链数量11
回波间隔，msec100.79
带宽，Hz/像素30018601532560
平面内扫描分辨率0.56 x 0.841.9 x 1.90.8 x 0.8
平面内图像分辨率0.56 x 0.561.9 x 1.91.9 x 1.90.8 x 0.8
采集时间，分:秒4:266:091:281:06 (x9)
扩散梯度数量30
脂肪抑制无FAT-SAT / SPAIR1无
b 值，sec/mm20, 700

表1：本研究中所用序列的实验参数。 1FAT-SAT：脂肪饱和。SPAIR：频谱衰减反转恢复。

  1. 使用 MRI 扫描仪的用户界面计算机定位包含双侧乳腺及腋窝的区域，并定义匀场区域。采用迭代匀场策略以优化磁场29。
    1. 在用户界面计算机屏幕上显示质子谱，通过将频率中心对准水共振频率，然后对准脂肪共振频率来调整匀场。重复匀场过程，直至在质子谱中脂肪与水信号达到最佳分离，并使信号强度和峰形最优化。确认照射频率已对准水共振频率。
  2. 通过用户界面计算机应用一种高空间分辨率、无脂肪饱和的二维横断面T2加权快速自旋回波多层序列，采用广义自校准部分并行采集技术（GRAPPA），加速因子为2。根据表1中“2D T2加权”列的数值设定屏幕上弹出的各项参数。
  3. 通过用户界面计算机应用一种二维横断面、脂肪抑制的自旋回波扩散张量成像（DTI）序列，采用两次重聚焦的回波平面成像序列30，并使用GRAPPA技术，加速因子为2。根据表1中“2D DTI”列的数值设定屏幕上弹出的各项参数。
  4. 通过用户界面计算机应用一个场图映射序列，用于校正回波平面成像（EPI）中的几何畸变，并按照Jezzard和Balaban所述方法获取相位差图像31。确保该序列包含采集两个不同同相位回波时间的二维横断面梯度回波（GE）图像，且相位编码方向与DTI序列（步骤2.5）一致。根据表1中“2D GE场图映射”列的数值设定屏幕上弹出的各项参数。
  5. 通过用户界面计算机应用一种动态对比增强扫描方案，采用无脂肪抑制的三维快速梯度回波序列，参数根据三点时间法（3TP）进行优化32。根据表1中“3D DCE”列的数值设定屏幕上弹出的各项参数。
    1. 按照步骤2.7中的方案记录两次初始的对比前图像。
  6. 在第二次对比前扫描结束前15秒，以0.1 mmol/kg体重剂量，通过自动注射泵以2 ml/sec速率注射对比剂钆喷酸葡胺，随后以2 ml/sec速率推注20 ml生理盐水冲洗。
    1. 在对比剂注射后54、120、186、252、318、384和450秒，按照步骤2.7中的方案连续采集七组三维数据集。
  7. 通过用户界面计算机应用一种高空间分辨率、脂肪抑制的二维横断面T2加权快速自旋回波多层序列，采用GRAPPA技术，加速因子为2。实验参数应与步骤2.4中所述T2加权成像所用参数相似。
    注：MRI扫描方案各步骤的时间流程总结见图6。

MRI序列时间线；示意图；包含定位像、T2、DTI、场图、DCE等过程；共30.5分钟。
图6：临床MRI检查流程的时间进程。

3. 图像处理

  1. 将通过所有扫描序列（见步骤 2.4 - 2.9）获得的完整数据集传输至远程工作站或个人计算机，并使用专门用于分析乳腺扩散张量成像（DTI）和动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）的软件程序处理全部图像数据集。
    1. 此处，使用基于 C++ 编写的自研软件包执行下述步骤，该软件包已在 MATLAB19 编程环境中完成验证。通常情况下，商用扫描仪提供用于脑部 DTI 实验的图像处理工具，这些工具可被调整用于乳腺成像，但可能不具备本自研软件包中的全部处理功能
  2. 按照图 7所示流程图，使用专用的 DTI 图像处理软件对 DTI 数据集进行图像处理。

DTI的MRI流程图；过程包括数据加载、拟合、PCA、参数图、追踪。
图7：DTI处理流程的步骤示意图。

  1. 使用 DTI 软件程序评估乳腺外部及剩余组织中的噪声水平，在 3 至 4 个感兴趣区域（每个区域约 1 cm2）内测量，并确定最大噪声水平。
  2. 使用 DTI 软件程序在所有高于最大噪声水平的像素中，对全部 60 个切片逐像素计算对称张量 D 的六个扩散系数 Dxx、Dyy、Dzz、Dxy、Dxz、Dyz（如下所述33，见图8）
    扩散张量矩阵公式；描述三维空间中的扩散；示意图；用于 MRI 分析。
    其中 Dxy=Dyx、Dzy=Dyz、Dzx=Dxz。
    1. 为计算张量分量，使用基于 Stejskal-Tanner 方程的非线性回归拟合程序：Si,j(b)=Si(0)exp(-bD)，其中 Si,j(b) 表示在方向 j 施加扩散梯度时像素 i 的信号强度，Si(0) 表示同一像素在 b = 0 mm2·s 时的信号强度。该拟合通过改进的 Levenberg-Marquardt 算法34，最小化每个扩散梯度方向上六个扩散张量变量分量对应的 30 个非线性函数的平方和。此步骤由免费软件 cminpack 完成（http://devernay.free.fr/hacks/cminpack/index.html）。

弥散张量成像示意图、非线性回归、对称张量方程、数据分析。
图8：计算对称扩散张量的步骤示意图。

  1. 使用 DTI 软件通过对每个像素应用主成分分析（PCA）35 来对称对角化扩散张量。
    注意：PCA 是一种常用的方法，用于降低数据的维度，并找到一种线性变换，将相关的像素参数映射到一组新的不相关且正交的坐标轴系统中。该过程为每个像素生成三个特征向量（ν1, ν2, ν3），定义了与组织扩散框架一致的椭球形三个正交轴上的扩散方向，以及相应的三个按从高到低排列的扩散特征值，用于确定三个方向上的扩散系数（λ1, λ2, λ3）（见 图 9 和图 10）。

使用矩阵 D、特征值、特征向量进行主成分分析并建模为椭球体的示意图。
图 9：计算步骤的示意图，展示获得与组织扩散框架一致的特征值和特征向量，并将其建模为椭球体的过程。

显示主成分分析、特征向量和特征值的扩散张量成像示意图；显示癌细胞的影响。
图 10：计算正常导管组织和癌组织中扩散特征向量与特征值的主要处理步骤示意图。

  1. 使用 DTI 软件程序计算每个像素的表观扩散系数（ADC），其定义为三个特征值的平均值 < λ > = (λ1 + λ2 +λ3) / 3.
  2. 使用 DTI 软件程序计算每个像素的最大绝对各向异性指数，该指数定义为差值（λ1 – λ3).
  3. 使用 DTI 软件程序，根据以下公式计算每个像素的分数各向异性（FA）指数，其取值范围为 0（各向同性扩散）至 1（单方向自由扩散）：
    Fractional Anisotropy equation; diagram; diffusion tensor imaging; tensor calculation.
  4. 使用 DTI 软件程序在双侧乳腺的每个切片中逐像素显示矢量图，以展示主特征向量 ν 的方向1，以及一张用三种颜色表示 ν 主要方向的彩色编码图1 并将其叠加在同一层面的T2加权图像上（图9）。此步骤使用免费软件 gtk 完成（http://gtk.org用于图形制作。
  5. 使用DTI软件程序构建扩散张量成像参数图，以逐像素方式显示双侧乳腺各层面中所有扩散张量参数λ的数值1，λ2, λ3, ADC, λ1-λ3，以及FA，并将其叠加到同一层面的T2加权图像上（图11).

乳腺MRI扩散张量成像、T2 MRI、v1向量图、λ1-λ3、ADC、FA图用于分析。
图11：一名24岁健康志愿者双侧乳腺同一中央切面的参数化扩散张量成像（DTI）图谱叠加于该切面T2加权图像上的结果。 方向图（Dir.）中，红色表示从左到右，绿色表示从前到后，蓝色表示从头到脚的方向。注意，向量图中的向量以白色线条标示。所有扩散系数及最大各向异性指数的单位均为10-3 mm2/sec。FA（分数各向异性）无量纲。向量图中的比例尺代表20 mm长度，T2图像中的比例尺在其余所有图像中也代表20 mm长度。

  1. 如有必要，使用 DTI 软件程序通过加载如步骤 2.6所述获得的相位差图来校正几何畸变。将梯度回波图像中所有高于噪声水平像素的相位差图范围调整为 -π 至 +π，以表示以弧度为单位的相位偏移 Δɸ (x,y,z)（图 12）。
    1. 使用 DTI 软件程序根据以下公式计算像素的空间位移：
      磁共振成像公式 Δx=Δϕ(x,y,z)/(2π·ΔTE·BWp)，用于空间编码的关键公式。
      其中 ΔTE 为两次回波之间的时间差，等于 2.46 × 10-3 毫秒，BWp 为实验中的相位带宽，等于 13.2 Hz/像素。根据场图对像素进行位移，并重新计算扩散张量参数（图 12）。

使用相位差图进行MRI分析、λ1校正、扩散成像、诊断放射学示意图。
图12：使用相位差图进行几何畸变校正的示例。 图像来自一名47岁的侵袭性小叶癌志愿者。左侧第一列显示了左乳癌变层面的T2加权图像和相位差图。第二列和第3rd列的第一行显示了校正前的λ1图，第二行显示了校正后的λ1图。λ1图叠加在相应的T2加权图像上。在第2nd列中，彩色编码标尺使用水的扩散系数全范围（0.8–3.0）×10-3 mm2/sec，而在第3rd列中使用了缩减范围，阈值为1.7×10-3 mm2/sec，以突出左乳癌变组织与正常乳腺组织之间的对比度。T2图像中的比例尺在所有图像中均代表20 mm的长度。

  1. 使用能够提供增强动力学参数逐像素图谱的软件（如 3TP 图像处理软件17）对 DCE-MRI 数据集进行图像处理。

结果

该方法最初通过扫描处于不同激素水平的健康志愿者进行测试和验证。图11展示了使用我们软件获得的一名年轻健康志愿者乳腺中央切片的参数图和矢量图，该志愿者的纤维腺体组织比例相对较高，这在T2加权图像上可以清晰看出（所有灰色区域为纤维腺体组织，亮区为脂肪）。主扩散系数λ1的方向在矢量图v1中显示，大部分像素指向乳头方向。如预期所示，扩散张量系数的数值从λ1到λ2再到λ3依次降低。利用这三个扩散系数可计算平均扩散率ADC、分数各向异性（FA）以及最大各向异性λ1 - λ3。请注意，在FA图和λ1 - λ3图中，这两个指数的空间分布具有高度一致性。

在绝经后女性中，乳腺通常密度较低，如图13中一位63岁健康志愿者的示例所示。老年志愿者的扩散系数较低，但各向异性指数较高，这可能是因为导管和小叶的直径较小，从而对垂直于导管壁方向的扩散施加了更强的限制。另一个体现张量对导管尺寸敏感性的示例如图14中一位哺乳期志愿者所示。由于乳汁是脂肪球分散于以水为基础的液体中形成的胶体，其中含有溶解的碳水化合物、蛋白质聚集体及矿物质，其黏度高于导管内正常的水性液体，因此哺乳期乳腺的水分子扩散系数低于绝经前女性24。此外，靠近乳头区域的导管较大，导致垂直于导管方向的扩散限制低于非哺乳期乳腺，因而各向异性指数也较低。然而，在哺乳期乳腺的小叶—后部区域，各向异性仍然较高。

在恶性肿瘤患者中，弥散张量参数的主要变化表现为三个弥散系数显著降低。λ 的变化1 具有最高的信噪比19本研究纳入了68例经病理确诊的患者，其中包括33例浸润性导管癌（IDC）患者和19例导管原位癌患者 原位 （导管原位癌），13例为浸润性小叶癌（ILC），3例为其他恶性肿瘤。多名患者患有多灶性或多中心性乳腺癌。肿瘤大小范围为3至95毫米，中位大小为14毫米，四分位距为10至30毫米。在所有这些患者中，DCE与DTI的检出率相当。然而，有5例在DCE中显示强化并经病理证实为癌症的病例，由于脂肪乳腺中的技术问题（主要与磁场不均匀性和脂肪抑制不充分导致的畸变和伪影有关）未被纳入DTI分析。

图15、16和17展示了用于检测乳腺恶性肿瘤的两个主要扩散参数 λ1 和 λ1 - λ3 的典型参数图。该图除了显示T2加权图像外，还展示了采用3TP彩色编码方法进行DCE分析的结果。如引言中所述，导管或小叶及其周围存在的恶性细胞会阻碍细胞外间隙的扩散，显著降低扩散系数。此外，由于癌细胞以混乱的方式向各个方向扩散，不再具有明确的方向性，导管结构所导致的各向异性也随之消失。各向异性分数（FA）不是乳腺癌检测的合适参数，因为该参数经平均扩散率归一化后，在癌组织中的数值与正常组织相似，均较高19。然而，最大各向异性确实为癌症检测提供了依据（图15-17）。尽管如此，由于结缔纤维组织也接近各向同性，并表现出较低的最大各向异性值，因此该参数的特异性低于扩散系数 λ1，仅作为 λ1 的辅助参数使用。

图17 还展示了DTI在表征新辅助化疗反应方面的能力。在此例中，患者对治疗完全响应（4个周期的阿霉素+环磷酰胺，随后4个周期的紫杉醇）。事实上，治疗反应导致扩散系数显著升高至接近正常乳腺组织的水平，提示存在修复性结缔组织取代了癌细胞。在其他4例对治疗产生响应的患者中也获得了类似结果。

MRI脑部分析；包括T2加权图像、矢量图和扩散指标（ADC、FA）
图13：一名63岁健康志愿者乳腺中央切片的参数化DTI图叠加于同一层面T2加权图像上的输出结果。 Dir. — 方向图，红色表示从左到右，绿色表示从前到后，蓝色表示从头到脚方向。注意矢量以白色线条标示。所有扩散系数和最大各向异性指数的单位均为1×10-3 mm2/sec。FA无单位。矢量图中的比例尺代表20 mm长度，T2图像中的比例尺在所有其余图像中也代表20 mm长度。

肩部MRI矢量图与热图；弥散张量成像；组织微结构的测量
图14：叠加于同一层面T2加权图像上的40岁哺乳期志愿者乳腺中央切片的参数化DTI图输出结果。 Dir. — 方向图，其中红色表示从左到右，绿色表示从前到后，蓝色表示从头到脚的方向。所有弥散系数和最大各向异性指数的单位均为1×10-3 mm2/sec。FA无单位。请注意，在方向图和矢量图中，大多数像素均朝向乳头方向排列。同时请注意，与健康志愿者的图7和图10中的数值相比，弥散系数较低。矢量图中的比例尺代表20 mm的长度，T2图像中的比例尺在其余所有图像中也代表20 mm的长度。

Breast tumor MRI analysis; diffusion map comparison; λ1-λ3 eigenvalues; imaging results.
图15：λ的参数图1 和 λ1 - λ3 一名38岁患者患有弥漫性浸润性导管癌。 在第1个st DTI 参数以 1.7 x 10 为阈值呈现-3 毫米2/sec 对应 λ1 和 0.6 mm2/秒，对应λ1-λ3 （所有高于阈值的数值均以紫色标出）。在2nd 原始图像中，高于阈值的数值未着色，显示其下方的T2加权图像。该图还包含在1st 左侧一列为同一层面的T2加权图像及通过3TP方法获得的DCE参数图，右侧为DTI参数图。T2图像中的标尺在所有图像中均代表20 mm长度。请注意，DCE图像的面内空间分辨率约为DTI的两倍，但在3TP与λ的病灶位置和大小上具有高度的视觉一致性。1 参数图

Breast MRI diagrams comparing T2, 3TP, λ1, and λ1-λ3 for perfusion and diffusion analysis.
图16：λ的参数图1 和 λ1-λ3 一名60岁患者的低级别导管原位癌。 该图还包含了1中的内容st 左侧一列为同一层面的T2加权图像和通过3TP方法获得的DCE参数图，右侧为DTI参数图。T2图像中的标尺在所有图像中均代表20 mm长度。请注意DTI在富含脂肪的乳腺中检测癌症的能力。

Breast MRI analysis of diffusion tensor imaging: T2, MIP, 3TP sequences, λ1, λ1-λ3 maps.
图17：λ的参数图1 和 λ1 - λ3 一名39岁侵袭性小叶癌患者在新辅助化疗前后的状况。 该患者接受了两次扫描，分别在治疗前和手术前进行，治疗方案为4个周期的阿霉素（Adryamicin）联合环磷酰胺（Cycloxan）以及4个周期的紫杉醇（Taxol）。注意观察λ的增加1 和在 λ1-λ3 在对治疗有反应的癌症区域。1st 原始图像显示治疗前获得的图像以及第2天nd raw 显示了与图 1 中大致相同区域的图像st 行，术前获得。治疗前，癌变区域表现出 λ1 和 λ1-λ3 低于其阈值，治疗后这两项参数升高至超过其阈值。该图还包含在1中的st 左侧列为 T2 加权图像；在 2nd 柱状多图像投影（MIP），通过将对比前图像从对比后2分钟的图像中减去而获得；在3rd 通过3TP方法获得的DCE参数图。T2图像中的比例尺在所有图像中均表示20 mm的长度

讨论

本研究展示了在3 T高空间分辨率（约8 mm3）下进行的弥散张量成像（DTI）能够对双侧乳腺全部纤维腺组织中的水弥散张量参数进行活体测量。in vivo 在本研究过程中开发的一套算法与软件，实现了对大规模DTI数据集的分析，并可同时显示所有乳腺切片的各向弥散系数λ1、λ2、λ3、ADC以及各向异性指数λ1–λ3和FA的弥散参数图。本研究还强调了各类弥散系数及各向异性指数在乳腺癌检测与诊断中的潜在价值。研究结果表明，主弥散系数λ1是检测乳腺癌的主要参数，能够有效区分恶性乳腺组织与正常乳腺组织。另一个具有高灵敏度但特异性明显低于λ1的独立辅助参数是最大各向异性指数，可用于对主弥散系数检测结果的确认。

结果还展示了磁共振成像（MRI）在测量方面的应用能力 体内 水的定向扩散，并量化双侧乳房整个导管/腺体系统中扩散的各向异性。为确保各向异性测量具有均匀的精度，采用了30个扩散梯度方向。选择120毫秒的长回波时间，并优化空间分辨率，从而揭示了导管内水扩散受限的情况。正常导管的平均尺寸据报道为90 μm，约70%位于40–100 μm范围内。36根据爱因斯坦方程，自由水扩散的平均位移 x = (6Dt)1/2，其中 D 是自由水扩散系数，t 为扩散时间。在我们的实验中，x 约为 25 μm，因此只有一小部分导管内水分子受到乳腺导管壁的限制，导致乳腺组织的各向异性分数（FA）值相对较低（上限值约 0.3），相比之下，脑白质中的 FA 值较高（≥0.5）。在阿斯特利·库珀（Sir Astley Cooper）的研究中25 研究发现，人类乳腺组织由多个独立的叶组成，每叶均包含一个导管树。对哺乳期乳腺的初步超声研究37 尝试了使用二阶形状测量来检测部分导管结构38然而，迄今为止尚无任何成像方法能够成功显示双侧乳房的完整导管系统 体内从DTI结果中获取完整3D导管树系统的算法仍在开发中，但矢量图已清晰展现出揭示乳腺树精细且高度多样解剖结构的潜力。近期已有基于我们DTI数据集对乳腺进行完整3D追踪的初步尝试报道。39.

在本研究过程中，注意到存在一些技术局限性，主要源于脂肪抑制效率低下以及EPI失真。脂肪抑制通过脂肪饱和序列（FAT-SAT）实现，该方法在致密型乳腺中通常效果良好。然而，在脂肪含量较高的乳腺中，采用了对B1场不均匀性更不敏感且效率更高的谱选择衰减反转恢复技术（SPAIR）。基于EPI的扩散成像方案还受到梯度诱导的涡流、B0磁场不均匀性以及磁化率差异的额外限制40,41。这些局限性通过在水和脂肪信号上进行迭代式的自动与手动匀场，并选择尽可能低的回波间隔而得以最小化。此外，如方案中所述，偶尔还会应用几何失真的后处理校正。总体而言，对于水信号较强的致密型乳腺，能够克服上述技术局限；然而，本研究中5例脂肪含量极高的乳腺病例因上述限制而无法进行分析。

综上所述，已开发出一套用于乳腺扩散张量 MRI 的实验方案及图像处理工具。这种完全安全、快速且无创的方法能够精确解析乳腺结构，有助于在临床中检测乳腺癌。研究发现，主扩散系数 λ1 和最大各向异性指数 λ1-λ3 可作为两个独立的扩散参数用于癌症检测。对乳腺癌患者开展的临床研究表明，利用这两个参数的检测效能与动态对比增强 MRI（DCE MRI）相当。因此，该方法基于对乳腺结构和癌症发生机制的基础理解，依赖于揭示可量化的显著变化，且具备安全、快速的特点，使其成为研究导管增殖等发育过程相关问题的有力工具，并适用于在大规模前瞻性试验中评估其在乳腺癌筛查中的临床价值。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

我们感谢Nachum Stern先生和Fanny Attar女士提供的出色技术协助。H.D. 担任乳腺癌研究的Fred和Andrea Fallek讲席教授。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
磁性钆喷酸葡胺Soreq, Yavne, 以色列0.5 M
3 特斯拉磁共振成像仪，MAGNETON TrioSiemens, Erlangen, 德国120
双侧乳腺阵列线圈Siemens, Erlangen, 德国4 通道
双侧乳腺阵列线圈In-Vivo, Orlando, 佛罗里达州7 通道
自动注射泵，Spectris Solaris MR 注射器Medrad, Indianola, 宾夕法尼亚州
DTI 图像处理软件自主开发产权属于 Yeda Research and Development Co. Ltd
3TP 图像处理软件自主开发产权属于 Yeda Research and Development Co. Ltd

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