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髂动脉球囊损伤的兔动脉粥样硬化加速模型：方法学视角

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DOI：

10.3791/55295

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2017年10月3日

 ,  ,  ,  , 
1Cardiology, Department of Medicine, University of Fribourg

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

动脉粥样硬化的动物模型对于理解其发病机制以及探索预防斑块形成或破裂的新方法至关重要，而斑块破裂是工业化国家主要的死亡原因之一。本方案采用球囊损伤联合高胆固醇饮食的方法，在兔髂动脉中诱导形成动脉粥样硬化斑块。

摘要

由动脉粥样硬化斑块形成及破裂导致冠状动脉闭塞所引发的急性冠脉综合征，是工业化国家死亡的首要原因。新西兰白兔（New Zealand White, NZW）被广泛用作动脉粥样硬化研究的动物模型。当喂食致动脉粥样硬化饮食时，它们可自发形成病变，但通常需要4至8个月的较长时间。为了进一步促进并加速动脉粥样硬化进程，常采用致动脉粥样硬化饮食联合机械性血管内皮损伤的方法。本文所述的在兔子中诱导动脉粥样硬化斑块的方法，采用球囊导管对喂食致动脉粥样硬化饮食的新西兰白兔左侧髂动脉内皮进行损伤。球囊导管造成的机械性损伤会引发一系列炎症反应，并以时间依赖的方式启动新生内膜的脂质积聚。球囊损伤后形成的动脉粥样硬化斑块表现为新生内膜增厚，伴有广泛的脂质浸润、丰富的平滑肌细胞以及来源于巨噬细胞的泡沫细胞。该技术操作简便、可重复性强，可在髂动脉内产生长度可控的斑块。整个操作过程在20至30分钟内完成，安全性高，死亡率低，且能高效获得显著的内膜病变。通过球囊导管诱导的动脉损伤可在两周内形成动脉粥样硬化病变。该模型可用于疾病病理机制的研究、诊断成像以及新型治疗策略的评估。

引言

易损动脉粥样硬化斑块的破裂是工业化国家死亡的主要原因之一1。尽管过去几十年的研究已揭示了参与斑块进展的多种分子和细胞机制，但仍需持续努力，不仅进一步阐明疾病进展的复杂机制，同时也为测试新的治疗方法提供支持。已有多种动物模型被用于动脉粥样硬化的研究。遗传操作、高胆固醇饮食或机械性内皮损伤是大多数动脉粥样硬化动物模型（包括小鼠、家兔和小型猪）常用的策略。其中，新西兰白兔（NZW兔）对胆固醇饮食敏感，而正常大鼠和小鼠对膳食胆固醇的吸收不显著2,3,4。当饲以富含胆固醇的饮食时，家兔会自发形成富含巨噬细胞并含有一定纤维成分的主动脉病变5,6。然而，单纯通过高胆固醇饮食诱导动脉粥样硬化斑块需要长达4至8个月的准备时间6,7，这在大多数实验条件下是一个主要缺点。为了在相对较短的时间内诱导病变，Baumgarter和Studer开发了一种结合高胆固醇饮食与球囊损伤的方法8。该技术的总体目标是在高胆固醇血症家兔中，于2周内诱导形成主要由泡沫细胞构成的动脉粥样硬化斑块（类似于人类的脂质条纹）。本文所述技术基于Baumgarter方法，通过将球囊导管插入高胆固醇血症新西兰白兔的髂动脉，实现对动脉壁的损伤。

在富含胆固醇的饮食基础上，通过球囊诱导的去内皮损伤所导致的损伤将引发动脉粥样硬化。球囊损伤可加速动脉粥样硬化病变的形成，并产生大小和分布均一的斑块。内膜增厚随时间逐渐加重，内膜细胞浸润在损伤后数天内即开始出现。在球囊损伤后7至10天，含有大量巨噬细胞的脂质条纹开始显现，根据美国心脏协会的分类，此类病变被定义为II型病变。在兔模型中，球囊损伤通常作用于主动脉，以研究斑块的组成。新生内膜内皮细胞高表达细胞间黏附分子。这些斑块常伴有中膜撕裂及外膜改变。动脉粥样硬化病变主要由脂质、增殖的平滑肌细胞（SMCs）、胶原纤维以及在再生内皮下积聚的炎性细胞组成，且多数为II型病变。兔斑块的拓扑分布与人类主动脉中报道的结果相似9,10。原则上，主动脉的尺寸大于髂动脉，可形成更长的斑块。然而，在兔模型中使用髂动脉作为动脉粥样硬化发生部位的主要优势在于其易于操作、肌层成分与人类冠状动脉相似11、病变发展均匀12、组织因子活性高13，以及血管尺寸稳定且与人类冠状动脉相当，从而允许对商业化生产的器械进行形态计量学和血管造影终点的评估。已有研究采用侵入性和非侵入性方法在活体动物中分析兔髂动脉内的斑块。既往文献报道可借助2.35特斯拉磁共振系统进行磁共振成像（MRI）14。此外，血管内超声（IVUS）或光学相干断层扫描（OCT）导管也可适用于兔髂动脉动脉粥样硬化斑块的成像。使用高分辨率超声成像时，兔髂动脉易于进行超声检查，主动脉亦可通过该技术进行探查。

在过去十年中，这种球囊损伤兔模型有助于进一步理解斑块进展15和斑块消退16的机制。此外，该模型已被用于研究新型治疗药物（如他汀类药物、常规抗血小板药物、抗氧化剂17,18）以及药物洗脱支架（如依维莫司或佐他莫司洗脱支架19,20）对新生内膜增生的影响。该模型还被用于研究血管内近红外荧光成像导管的成像效果21。

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方案

本实验方案已获得瑞士弗里堡州兽医办公室和瑞士联邦兽医办公室的批准（FR 2015/58）。

注意：选用体重在 2.8 至 3.2 kg 之间的雄性新西兰白兔。动物在常规条件下饲养（12 小时光照与 12 小时黑暗循环，自由饮水和进食）。在球囊去内皮手术前，动物适应环境 1 周，期间饲喂普通饲料。经过 1 周的适应期后，兔子在整个研究期间转为致动脉粥样硬化饮食，该饮食含有高脂肪（8.6%）、饱和脂肪酸及含胆固醇（205 mg/kg，即 1%）的饲料。在开始饮食干预 1 周后，对左侧髂动脉进行球囊损伤操作，动物分别在球囊损伤后 2 周或 4 周处死。

1. 术前操作步骤

  1. 使用玻璃珠灭菌器或其他合适的器械，在使用前对所有外科手术器械进行灭菌。
  2. 准备并检查球囊导管组件。
    1. 将一支装有生理盐水的1 mL鲁尔锁式注射器连接至球囊导管的鲁尔锁接口。仔细检查并确保无残留空气。通过推动注射器活塞检查有无泄漏，并确认球囊正常充盈。
  3. 称量兔子体重，并将加热垫调至 37 °C。
  4. 使用浓度为 0.3 mg/ml 的丁丙诺啡溶液，皮下注射，剂量为 0.01 mg/kg。
  5. 用5%异氟烷和5 L/min氧气麻醉兔子2 在诱导室中放置 10 - 15 分钟。
  6. 将麻醉后的兔子置于手术平台的加热垫上。安放监测贴片和夹子，以监测体温、呼吸和心电图。
  7. 将兔子的吻部连接至与合适的麻醉机相连的面罩。使用异氟烷（4.0%，氧气流量为2.5 L/min）维持麻醉。2). 确认麻醉效果良好（表现为肌张力消失，且咽反射和耳廓反射消失）。
  8. 在双眼涂抹眼膏以防止角膜干燥。用无菌手术单覆盖兔子，仅暴露下肢。

2. 手术方案

  1. 使用动物毛发剪刀去除膝关节下方腹侧区域的毛发。
  2. 用合适的消毒剂擦拭该区域，以清洁皮肤并去除松散的毛发。
  3. 定位隐静脉动脉，使用手术刀在其上方做一条长约1.5 cm的小切口。
  4. 用小型弯头镊子暴露隐静脉动脉的一小段，注意不要损伤股静脉和股神经。
  5. 在隐静脉动脉下方放置两个松散的结扎线圈（5-0 丝线），将其中一个结扎线圈系于动脉远端。在结扎线圈上方放置微型血管夹，以阻断来自髂动脉的血流。
  6. 局部滴加一滴罂粟碱，以扩张动脉并预防血管痉挛。
  7. 借助已结扎的线圈提起隐静脉动脉，使用24号针头做一小段动脉切开。
  8. 用精细镊子抬起切口瓣膜，缓慢将静脉钩或引导针插入动脉管腔内。
  9. 将一根2 French Fogarty动脉取栓导管插入隐静脉动脉。移除静脉钩和微型血管夹。
  10. 推进导管至第六个刻度（20–25 cm），使其位置大致位于髂动脉分叉上方2–5 cm处。
  11. 使用1 mL注射器注入0.1 mL生理盐水，或按照参考文献16,22所述，使用调节式手动充气装置在6 atm的标称压力下充盈球囊。
  12. 用镊子夹住球囊导管，在旋转导管的同时将其从髂动脉向插入点方向回撤6 cm。
  13. 通过回拉注射器活塞使球囊放气。
  14. 重复步骤2.10至2.13三次，以确保完全去除血管内皮。
  15. 移除导管，并立即结扎动脉切口上方的结扎线圈以止血。
  16. 在伤口周围涂抹适当的抗菌剂，清除血凝块。使用5-0缝线缝合皮肤切口，并用聚维酮碘溶液对术区进行消毒。
  17. 使用新的导管，在对侧髂动脉重复步骤2.1至2.16。
  18. 擦去眼睛上的眼科药膏。

3. 术后护理

  1. 手术后立即给予磺胺多辛 40 mg/kg 和甲氧苄啶 8 mg/kg，或其他合适的抗生素。
  2. 在麻醉恢复期间，将兔子置于清洁且经高压灭菌的笼子中的加热垫上。
  3. 移除监测贴片和夹子。
  4. 恢复后，将兔子放回其原有笼舍。术后皮下注射布托啡诺 0.05 - 0.1 mg/kg，每 6 - 12 小时一次，持续 48 小时。继续给予致动脉粥样硬化饮食额外两周或四周。

4. 组织采集及斑块成分分析

  1. 两周后（早期薄斑块）或球囊损伤三周后，使用异氟烷以与上述类似的方式麻醉兔子。
  2. 打开胸腔，通过心脏穿刺放血法处死兔子。
  3. 按照文献23所述方法分离髂动脉。
    1. 简言之，打开腹腔并暴露腹膜后区域。沿主动脉追踪至髂动脉分叉处，并在分叉上方结扎主动脉。仔细去除周围组织，暴露并分离双侧髂动脉。
  4. 解剖取出双侧髂动脉，立即浸入冰冻的磷酸盐缓冲液（PBS）中。用镊子清除血凝块。将每条髂动脉分为4–6段，以评估动脉内斑块厚度的分布情况。
  5. 立即将动脉段置于含有最佳切割温度化合物（OCT）的模具中，用液氮速冻后于-70 °C保存。按照文献24所述方法，使用恒冷切片机切制5 µm厚的组织切片。
  6. 按照文献10,25所述方法进行组织学、免疫荧光或免疫组织化学染色，以分析形态计量学、斑块脂质成分及细胞含量。
    注意：简要步骤如下：用磷酸盐缓冲液（PBS）冲洗动脉切片，使用0.2% Triton进行通透处理。再次用PBS冲洗切片，随后用2%牛血清白蛋白封闭非特异性结合位点，孵育30分钟。在37 °C条件下，加入抗α-平滑肌肌动蛋白抗体（α-SM actin，1:200）或RAM11抗体（1:200），孵育1小时。用PBS冲洗后，加入相应二抗，在37 °C孵育30分钟。再次用PBS洗涤，最后加入Hoechst染料（5 µg/mL）孵育10分钟以标记细胞核。

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结果

髂动脉球囊损伤操作成功完成，未发生并发症。图1）。仅对单侧髂动脉进行损伤时，总手术时间介于20至30分钟之间；对双侧动脉进行损伤时，手术时间为35至45分钟。球囊损伤后1小时内，兔子即恢复清醒。所有动物均表现健康，无明显体重下降。未观察到感染、水肿或动脉血栓形成。除缝合部位存在轻度纤维化外，伤口区域正常。经过4周致动脉粥样硬化饮食喂养后，兔子出现44的高胆固醇血症 ± 18 mM/l

图 2A、图 2E 和 图 2I 显示右侧未受伤的髂动脉（未接受球囊损伤），其形态正常。球囊损伤联合高胆固醇饮食可在两周内引起血管壁的结构改变，从而导致动脉粥样硬化斑块的形成（图 2 和 图 3）。未受伤和球囊损伤的髂动脉取自...

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讨论

兔髂动脉粥样硬化模型在动脉粥样硬化研究中被广泛应用。与仅通过高胆固醇饮食诱导的自发性病变相比，采用本方案可使兔子迅速形成更严重且更晚期的斑块。重要的是，动物在手术后能够快速恢复。

动脉粥样硬化形成的主要刺激因素是球囊导管造成的机械性损伤，这种损伤会损害内皮并扩张血管壁26。该操作会引发一种重塑反应，其特征是出现炎症，伴随巨噬细胞募集和脂质积聚（当联合高胆固醇饮食时），以及血管平滑肌细胞的迁移与增殖、基质合成增强，并随时间推移形成侵袭性新生内膜15,16。插入球囊导管是该操作中最关键的步骤。必须谨慎操作，避免用力强行插入球囊。采用外周隐静脉通路进入髂总动脉可简化技术流程。也可通过颈动脉切开途径进入髂动脉，如先前文献所述27,28。然而，经颈动脉途径评估髂动脉需要较高的外科技术水平，并需额外设备，例如血管造...

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披露

作者声明不存在竞争性财务利益。

致谢

本工作由瑞士国家科学基金会资助项目150271支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
新西兰白兔Charles River Laboratories，法国Cre:KBL(NZW)
高胆固醇饮食Ssniff spezialdiätenSsniff EF K 高脂高胆固醇饲料
玻璃珠灭菌器-Germinator 500VWR，英国莱斯特郡101326-488
Fogarty球囊取栓导管，2 法规格Edwards Lifesciences，瑞士120602F仅限一次性使用
Luer Lock 注射器Becton, Dickinson and Company，美国309628
Thermopad Type 226Solis，瑞士 AG397387
布托啡诺-TemgesicReckitt Benckiser AG，瑞士7.68042E+12
异氟烷Piramal Critical Care, Inc, Bethlehem, PA 18017，美国2667-46-7
麻醉机-combi-vet Base 麻醉系统Rothacher Medical GmbH，瑞士CV 30-301-A
Cardell touch 兽用生命体征监护仪Midmark，美国俄亥俄州8013-001
眼科软膏-HumigelVirbac，法国
动物毛发剪毛器Aesculap AG，德国GT420
消毒剂-聚维酮碘溶液Mundipharma Medical Company，瑞士14671-1203
Dumont #7 镊子FST 德国11274-20
中号和小型显微剪刀Medline International Switzerland SàrlUC4337
微血管夹FST，德国18051-28
罂粟碱ESCA chemicals，瑞士RE 356 803
静脉剥离钩Harvard Apparatus，英国剑桥72-4169仅限一次性使用
生理盐水Laboratorium Dr. G. Bichsel AG，瑞士1330055
Polysorb 5-0 缝线Covidien AG，瑞士UL 202单股缝线
磺胺多辛和甲氧苄啶-TrimethazolWerner Stricker AG，瑞士Swissmedic Nr. 50'361
抗菌剂-OcteniseptSchülke & Mayr AG，瑞士GTIN: 4032651214068
磷酸盐缓冲液Roth1058.1
异丁醇-2-甲基丁烷Sigma-Aldrich，瑞士M32631-1L
最佳切割温度包埋剂-Tissue-TekVWR Chemicals，比利时25608-930
冷冻切片机Leica，瑞士格拉特布鲁格Leica CM1860 UV
载玻片-Superfrost PlusThermo Scientific4951PLUS4
Mayer 苏木精染液Sigma-Aldrich，瑞士MHS32-1L
0.5% 水溶性伊红Sigma-Aldrich，瑞士HT110232-1L
油红 OSigma-Aldrich，瑞士O0625-25G
α-平滑肌肌动蛋白抗体Abcam，英国ab7817
巨噬细胞克隆 RAM11 抗体DAKO，瑞士M063301
Hoechst 染色剂Abcam，英国ab145596
山羊多克隆二抗（Chromeo 546）Abcam，英国ab60316
Alexa Fluor 488/547Abcam，英国
甘油明胶封片介质（水性）DAKO，瑞士C056330
Movat 五色染色用苏木精Sigma-Aldrich，瑞士H3136-25G
Movat 五色染色用氯化铁Sigma-Aldrich，瑞士157740-100G
Movat 染色用碘Sigma-Aldrich，瑞士207772-100G
Movat 五色染色用碘化钾Sigma-Aldrich，瑞士60400-100G-F
Movat 染色用阿尔新蓝Sigma-Aldrich，瑞士A5268-10G
Movat 五色染色用浓氨水Sigma-Aldrich，瑞士320145-500ML
Movat 五色染色用亮克罗辛 MOOSigma-Aldrich，瑞士210757-50G
Movat 五色染色用酸性品红Sigma-Aldrich，瑞士F8129-50G
Movat 五色染色用硫代硫酸钠Sigma-Aldrich，瑞士72049-250G
Movat 五色染色用磷钨酸Sigma-Aldrich，瑞士79690-100G
Movat 五色染色用藏红Sigma-Aldrich，瑞士17304-5G
Movat 五色染色用 EUKITT 封片剂Sigma-Aldrich，瑞士03989-100ML

参考文献

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