本文报道了一种通过简单方法合成并结晶3,5-二甲基吡啶N-氧化物二水合物的过程，该方法不同于经典的吡啶N-氧化物合成路线。本方法采用不同的起始原料，反应时间更短，可得到一种新的溶剂化超分子结构，该结构通过缓慢蒸发结晶获得。
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本文内容
摘要
摘要
3,5-二甲基吡啶N-氧化物二水合物1的合成是在2-氨基-吡啶-3,5-二羧酸的合成路线中实现的。Ochiai于1957年首次将该方法应用于未取代的吡啶化合物，反应耗时12小时，但未能获得适合X射线衍射分析的晶体。本方法中所用的取代环明显影响了水分子进入不对称单元的结构，从而赋予化合物1不同的亲核强度。适合X射线衍射分析的晶体化合物1的获得，得益于两个水分子对氧原子上负电荷的稳定作用，其中水分子的氢原子向环体系提供正电荷；这些水分子有利于构建超分子相互作用。水合分子的形成可能与通过调节pH至10所达到的碱性体系有关。重要的是，双甲基取代的环结构以及5小时的反应时间，使该方法更具通用性，并为未来的环插入反应提供了更广泛的化学应用前景。
引言
如今，全球科学家正投入资源开发用于芳香基团官能化的新合成路线，这类基团因对加成反应活性较低而著称1,2,3。吡啶中一个氮原子取代了碳原子，其化学反应性与仅由碳原子组成的类似环系相似3，通常发生取代反应而非加成反应。N-氧化物的特征在于氮原子与氧原子之间存在一个由氮上的非键电子对与氧原子空轨道重叠形成的给体键3。特别是，吡啶N-氧化物属于路易斯碱，因其N-O基团可作为电子供体，能与路易斯酸结合形成相应的路易斯酸-碱对。这一性质具有重要的化学意义，因为它可增强路易斯酸对潜在亲电试剂的亲核性，从而使其在原本无法发生反应的条件下进行反应。这类化合物最常见的用途可能是在各种氧化反应中作为氧化剂4。吡啶N-氧化物及其许多环上官能化的衍生物是常见的具有生物活性和药理活性的分子5，其中一些化合物已通过不同的光谱技术建立了明确的空间分布6,7。在将不同基团连接到吡啶环的研究中，科学家已尝试多种方法以建立一种....
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方案
1. 反应
- 在通风橱中放置一个敞口的100 mL圆底烧瓶，加入0.5 mol（29.8 mL）冰醋酸，再加入0.051 mol（5.82 mL）3,5-二甲基吡啶和5 mL 35%的H2O2。在80 °C的内部温度下持续磁力搅拌反应混合物，反应5小时。
- 反应结束后，用冰将烧瓶冷却至24 °C（切勿使冰接触醋酸气体），然后将其连接至高真空蒸馏装置，蒸馏90–120分钟以除去多余的醋酸。
注意：切勿对热的物料进行操作。需等待玻璃器皿冷却至可安全操作的温度，以避免蒸气进入蒸馏装置顶部。 - 加入蒸馏水（10 mL）两次，以确保彻底去除残留的醋酸，并尽可能浓缩混合物。
2. 碱度调节与萃取
- 将分离得到的黏稠透明产物溶于重蒸馏水中，并使用电位计加入纯固体 Na2CO3 调节 pH 至 10。
- 小心将溶液转移至 250 mL 分液漏斗中，用 250 mL CHCl3 萃取 5 次以提高产率。收集有机相，并用固体 Na2SO4 干燥，最长时间不超过 30 分钟，产物将存在于该有机层中。如有必要，可用所需量的 CHCl3 对水相进行再次萃取。
注意：CHCl3
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结果
该方案本质上是Ochiai方法的延伸1。然而，本方法采用更低的温度和更短的反应时间。这一简单方法可用于制备一种通用配体，即取代吡啶N-氧化物衍生物。为确认化合物1的生成，首选通过1H和13C核磁共振（NMR）分析来检验该方法的有效性。
化学位移表明了1的形成。在2.28 ppm（百万分之一）处的信号对应于3位和5位上两个甲基的六个等价氢原子，这些氢原子所感受到的磁场强度低于外加恒定磁场。存在两组七重峰：其中一组位于7.9处，归属于c位上的质子；另一组位于6.9处，归属于a位上的质子，其信号强度为前者的两倍。图1展示了由于氧原子与吡啶环上的氮原子成键而引起的化学位移。氧原子具有吸电子效应，靠近氧原子的氢原子（c和a）相较.......
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讨论
本文所展示的方案是一种将氧原子连接到3,5-二甲基吡啶氮原子上的常规方法，可作为底物功能化的一种手段。该技术还可用于获得适合X射线衍射分析的脱水晶体（图5，图片由DSC-HX300 Cyber-shot Sony相机拍摄）。据我们所知，目前报道此类晶体生成的文献尚不多见16。许多化合物在与不同金属螯合后，能够生长出理想的X射线分析用晶体17,18,19,20。一旦形成结晶粉末，使用Kitasato抽滤瓶和布氏漏斗从母液中将其分离至关重要。通过橡胶管将Kitasato抽滤瓶连接至真空系统，其上方放置带有滤纸的布氏漏斗。开启真空后，用少量产物结晶所用的溶剂润湿滤纸，以防止结晶粉末因真空作用而渗入布氏漏斗。固定好滤纸后，将含有结晶粉末的溶液轻轻振荡，确保所有结晶粉末均被滤出，无残留于烧瓶底部。随后迅速将溶液倒.......
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披露
所有作者均声明无利益冲突。
致谢
本研究工作得到了普埃布拉自治大学（BUAP）研究与研究生教育副校长办公室、科学传播项目以及项目编号 REOY-NAT14、15、16-G 和 HEAS-NAT17 的资助。RMG 感谢墨西哥国家科学技术委员会（CONACyT）提供的第 417887 号奖学金。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 3,5-二甲基吡啶 | Sigma-Aldrich | L4206-500ML | |
| 冰醋酸 | 费尔蒙特 | 3015 | |
| 过氧化氢（35%） | Sigma-Aldrich | 349887-500ML | |
| Na2CO3 无水的 | 产品í米科斯·蒙特雷 | 1792 | |
| Na2SO4 无水的 | Alfa 试剂 | 25051-C | |
| CHCl3 | 费尔蒙特 | 6205 | |
| 乙醚 | 汞化学家 | QME0309 | |
| 蒸馏水 | 商业公司 Quí米卡·波布兰纳 | 不存在 |
参考文献
- Ochiai, E. Recent Japanese work on the chemistry of pyridine 1-oxide and related compounds. J. Org. Chem. 18 (5), 534-551 (1953).
- Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 2nd Edition. , John Wiley & Sons. 1110(1976).
- Albini, A., Pietra, S. Heterocyclic N-Oxides. , CRC Press. ISBN: 0849345529 328(1991).
- Koukal, P., Ulc, J., Necas, D., Kotora, Heterocyclic N.-Oxides. Topics in ....
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重印与许可
