方法文章

3,5-二甲基吡啶 N-氧化物二水合物的合成、结晶及光谱表征

DOI：

10.3791/57233

⸱

2018年4月24日

 ,  , 
1Centro de Química, Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla

本文内容

摘要

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本文报道了一种通过简单方法合成并结晶3,5-二甲基吡啶N-氧化物二水合物的过程，该方法不同于经典的吡啶N-氧化物合成路线。本方法采用不同的起始原料，反应时间更短，可得到一种新的溶剂化超分子结构，该结构通过缓慢蒸发结晶获得。

摘要

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3,5-二甲基吡啶N-氧化物二水合物1的合成是在2-氨基-吡啶-3,5-二羧酸的合成路线中实现的。Ochiai于1957年首次将该方法应用于未取代的吡啶化合物，反应耗时12小时，但未能获得适合X射线衍射分析的晶体。本方法中所用的取代环明显影响了水分子进入不对称单元的结构，从而赋予化合物1不同的亲核强度。适合X射线衍射分析的晶体化合物1的获得，得益于两个水分子对氧原子上负电荷的稳定作用，其中水分子的氢原子向环体系提供正电荷；这些水分子有利于构建超分子相互作用。水合分子的形成可能与通过调节pH至10所达到的碱性体系有关。重要的是，双甲基取代的环结构以及5小时的反应时间，使该方法更具通用性，并为未来的环插入反应提供了更广泛的化学应用前景。

引言

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如今，全球科学家正投入资源开发用于芳香基团官能化的新合成路线，这类基团因对加成反应活性较低而著称1,2,3。吡啶中一个氮原子取代了碳原子，其化学反应性与仅由碳原子组成的类似环系相似3，通常发生取代反应而非加成反应。N-氧化物的特征在于氮原子与氧原子之间存在一个由氮上的非键电子对与氧原子空轨道重叠形成的给体键3。特别是，吡啶N-氧化物属于路易斯碱，因其N-O基团可作为电子供体，能与路易斯酸结合形成相应的路易斯酸-碱对。这一性质具有重要的化学意义，因为它可增强路易斯酸对潜在亲电试剂的亲核性，从而使其在原本无法发生反应的条件下进行反应。这类化合物最常见的用途可能是在各种氧化反应中作为氧化剂4。吡啶N-氧化物及其许多环上官能化的衍生物是常见的具有生物活性和药理活性的分子5，其中一些化合物已通过不同的光谱技术建立了明确的空间分布6,7。在将不同基团连接到吡啶环的研究中，科学家已尝试多种方法以建立一种简便且常规的合成方法，例如异噁唑啉需要在沸腾的二甲苯中加入催化量的碱（如DBU）才能生成6-取代-2-氨基吡啶N-氧化物8,9。多种吡啶衍生物可在催化量的四(2,6-二氯苯基)卟啉锰和乙酸铵存在下，在CH2Cl2/CH3CN中转化为相应的N-氧化物8,10。其他吡啶可使用H2O2在催化量的甲基三氧化铼存在下被氧化为氧化物8,11，或在0 °C下向CH2Cl2中加入过量的二甲基二氧杂环丙烷，从而得到相应的N-氧化物8,12,13,14。在CH2Cl2中，三氧化铼存在下的双(三甲基硅基)过氧化物也被用于合成吡啶N-氧化物8,11。已有文献报道通过使用过一硫酸（Caro酸）进行酰化反应来合成氨基吡啶N-氧化物的方法8。然而，本文所报道的方法部分采用了Ochiai等人1提出的方法，使用更廉价且易得的试剂H2O2和冰醋酸，取得了非常好的结果。该方法更适合用于大规模制备作用于叔胺的反应，在仅需30%过氧化氢和冰醋酸、反应温度为70–80 °C的条件下即可获得良好产率，并采用大多数合成实验室常见的蒸馏方式进行纯化，无需使用催化剂或其他昂贵试剂1。文献报道，其他方法通常需要10–24小时的反应时间以及高于100 °C的温度4,8，且鲜有报道能获得适合X射线分析的优质晶体。

通常使用多种N-氧化物衍生物来充分活化卢剔啶环，使其发生亲核或亲电反应。反应的亲核性或亲电性受取代基的影响。由于吡啶环具有吸电子基团的特性，主要表现为亲核性1。游离的N-氧化物化合物因芳香环中电荷离域，很少能分离出适合进行X射线分析的晶体。然而，溶剂化因素对于稳定氧原子上的负电荷密度至关重要15。

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方案

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1. 反应

  1. 在通风橱中放置一个敞口的100 mL圆底烧瓶，加入0.5 mol（29.8 mL）冰醋酸，再加入0.051 mol（5.82 mL）3,5-二甲基吡啶和5 mL 35%的H2O2。在80 °C的内部温度下持续磁力搅拌反应混合物，反应5小时。
  2. 反应结束后，用冰将烧瓶冷却至24 °C（切勿使冰接触醋酸气体），然后将其连接至高真空蒸馏装置，蒸馏90–120分钟以除去多余的醋酸。
    注意：切勿对热的物料进行操作。需等待玻璃器皿冷却至可安全操作的温度，以避免蒸气进入蒸馏装置顶部。
  3. 加入蒸馏水（10 mL）两次，以确保彻底去除残留的醋酸，并尽可能浓缩混合物。

2. 碱度调节与萃取

  1. 将分离得到的黏稠透明产物溶于重蒸馏水中，并使用电位计加入纯固体 Na2CO3 调节 pH 至 10。
  2. 小心将溶液转移至 250 mL 分液漏斗中，用 250 mL CHCl3 萃取 5 次以提高产率。收集有机相，并用固体 Na2SO4 干燥，最长时间不超过 30 分钟，产物将存在于该有机层中。如有必要，可用所需量的 CHCl3 对水相进行再次萃取。
    注意：CHCl3 可能引起嗜睡和头晕；操作时应小心，并在通风橱内进行。
  3. 使用高真空蒸馏装置在减压条件下除去溶剂，直至形成一种极易吸湿的浅黄白色晶体粉末（产率 70%）。

3. 结晶过程

  1. 将4.3 g结晶粉末溶于50 mL冷的高效液相色谱（HPLC）级乙醚中。通过减压过滤除去任何微量未反应的固体原料或灰尘。将滤液倒入玻璃培养皿中，在实验室冰箱中于4 °C下缓慢蒸发。
  2. 确保两天后得到无色透明晶体。测定其熔点，熔点范围应在310–311 K之间。

4. 3,5-二甲基吡啶的分析 N-氧化物脱水

  1. 移除烧瓶壁上形成的无色棱柱状晶体，通过倾析法收集，用于后续X射线分析。若不立即使用，应将晶体保存在乙醚中，以防止晶体水合。
  2. 溶解 0.010 g 的 3,5-二甲基吡啶 N-0.4 mL CDCl 中的氧化脱水产物3 进行核磁共振氢谱（NMR H）1 和 C13 分析以证明该操作步骤的有效性。

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结果

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该方案本质上是Ochiai方法的延伸1。然而，本方法采用更低的温度和更短的反应时间。这一简单方法可用于制备一种通用配体，即取代吡啶N-氧化物衍生物。为确认化合物1的生成，首选通过1H和13C核磁共振（NMR）分析来检验该反应步骤的有效性。

化学位移表明了1的形成。2.28 ppm（百万分之一）处的信号对应于3位和5位上两个甲基的六个等价氢原子，这些氢原子所感受到的磁场强度低于恒定磁场。存在两组七重峰：其中一组属于c位质子，位于7.9，其信号强度是另一位于6.9的信号的两倍，后者归属于a位的质子。图1展示了由于氧原子与吡啶环上的氮原子成键而引起的化学位移。氧原子具有吸电子效应，靠近氧原子的氢原子（c和a）相较于甲基氢原子...

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讨论

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本文所展示的方案是一种将氧原子连接到3,5-二甲基吡啶氮原子上的常规方法，可作为底物功能化的一种手段。该技术还可有效获得适合X射线衍射分析的脱水晶体。图5，使用索尼Cyber-shot DSC-HX300相机拍摄的照片）。据我们所知，目前鲜有文献报道此类晶体的制备16许多化合物在与不同金属螯合时，能够生长出适合X射线分析的理想晶体。17,18,19,20一旦形成结晶粉末，需使用凯氏烧瓶（Kitasato flask）和布氏漏斗（Buchner funnel）将其从母液中分离。使用橡胶管将凯氏烧瓶连接至真空系统，布氏漏斗置于烧瓶上方，并放置一张滤纸。开启真空后，用少量产品结晶所用的溶剂润湿滤纸，以防止结晶粉末因真空作用穿过滤纸进入漏斗。固定滤纸后，轻轻振荡含有结晶粉末的溶液，确保所有结晶粉末均被转移，无残...

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披露

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所有作者均声明无利益冲突。

致谢

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本研究工作得到了普埃布拉自治大学（BUAP）研究与研究生教育副校长办公室、科学传播项目以及项目编号 REOY-NAT14、15、16-G 和 HEAS-NAT17 的资助。RMG 感谢墨西哥国家科学技术委员会（CONACyT）提供的第 417887 号奖学金。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3,5-二甲基吡啶Sigma-AldrichL4206-500ML
冰醋酸费尔蒙特3015
过氧化氢（35%）Sigma-Aldrich349887-500ML
Na2CO3 无水的产品í米科斯·蒙特雷1792
Na2SO4 无水的Alfa 试剂25051-C
CHCl3费尔蒙特6205
乙醚汞化学家QME0309
蒸馏水商业公司 Quí米卡·波布兰纳不存在

参考文献

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