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帕金森病运动与认知功能的动态数字生物标志物

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DOI：

10.3791/59827

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2019年7月24日

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1Department of Psychology, Rutgers University, 2Rutgers University Center for Cognitive Science, Rutgers University, 3Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Psychiatry, Rutgers University, 4Center for Biomedicine, Imaging and Modelling, Department of Computer Science, Rutgers University

本文内容

摘要

本方案对常用于评估帕金森病认知功能和运动控制的传统临床任务的部分内容进行了数字化。在将临床任务数字化的同时，还同步记录了来自神经系统不同功能层面的生物物理节律，涵盖自主、自发、自动乃至自主神经层面。

摘要

由于帕金森病（PD）是一种异质性疾病，因此迫切需要个体化医疗以优化治疗。目前，用于追踪疾病进展的传统纸笔症状评估方法所提供的标准评分过于粗糙（离散），难以在面对巨大症状多样性的情况下捕捉临床现象的精细程度。因此，传感器、可穿戴设备和移动设备正越来越多地被纳入帕金森病的研究和常规诊疗中。尽管这些数字测量手段更为精确，但其产生的数据相比传统测量方法更缺乏标准化和可解释性，因此，这两类数据在很大程度上仍处于相互隔离的状态。上述两个问题均阻碍了该领域最精确评估工具在临床中的广泛应用。本方案旨在解决这两个问题。我们采用传统任务来评估认知功能和运动控制，在对受试者进行测试的同时，利用可穿戴设备无创地同步采集生物物理信号。随后，我们将传统纸笔方法所得评分与持续记录的数字数据进行整合。我们提出了一种新型标准化数据类型及统一的统计平台，能够动态追踪个体在不同条件下的随机性特征变化，这些条件可探测神经运动控制从自主到自主神经等不同功能水平的表现。该方案及标准化统计框架提供了与已验证临床量表相对应的帕金森病患者身体与认知功能的动态数字生物标志物，同时显著提升了测量的精确性。 

引言

精准医学（PM）（图1）已发展成为一种强大的平台，可用于开发个性化的靶向治疗。在癌症研究领域，这一模式已取得显著成功，其核心理念有望在不久的将来彻底改变医学领域1。精准医学整合了从患者自述到基因组学等多个层面的知识。通过综合所有这些层面的信息，可实现个性化评估，从而解读数据并提出更精确的治疗建议，以全面考虑个体生活的各个方面。

将PM平台应用于神经系统神经精神和神经系统疾病时存在若干挑战2,3，这些挑战最近已被提出4。其中一项挑战在于所获取数据的差异性，即来自基于观察的临床纸质评分方法的离散评分数据，与直接从神经系统输出获取的连续生物物理数据（例如通过生物传感器）之间的差异。临床评分数据往往采用“一刀切”的静态模型，强制使用单一的（理论上的）概率分布函数（PDF）。这种a priori假设在数据上施加时缺乏充分的实证验证，因为规范性数据本身尚未被系统采集和表征。因此，目前尚无基于适当相似性度量的标准来描述人类神经系统在个体健康老化过程中典型的成熟状态，以及用于刻画这些参数变化的概率空间随时间推移而发生的变化速率。在缺乏规范性数据和适当相似性度量的情况下，无法量化个体生命过程中与典型状态的动态偏离程度，也无法预测即将到来的变化所导致的感觉后果。

精准医疗示意图；数据整合概念；知识网络层级；从基因组学到行为。
图 1：精准医疗平台：填补行为与基因组学之间的空白，推动神经系统疾病的神经及神经精神障碍个体化靶向治疗的发展。 该精准医疗平台可用于开发个体化靶向治疗，进而应用于神经系统神经及神经精神障碍的诊断与治疗。然而，在知识网络中，行为分析层面需要范式转变，以将生物物理数据中涌现的新型数字结局指标与更传统的临床标准相整合。未来的一项挑战在于，为实现此类整合提供统计学上严谨的方法和新颖直观的可视化工具，同时促进临床医生、患者及照护者使用数字结局测量指标。本图经美国科学促进会许可，改编自 Hawgood 等人1。 请点击此处查看此图的放大版本。

目前的“总体平均”方法将个体数据中的随机波动平滑为噪声，即个体自然衰老、疾病进展以及神经系统在接受和响应治疗过程中所表现出的信号变异性。由于缺乏规范性数据（即对健康人群大样本横断面和纵向研究的评估），我们难以理解健康衰老过程中的典型神经动态变化。因此，当某种病理状态开始在个体中系统性显现时，我们很难普遍性地预测其后果。预测性方法对于设计再生疗法和/或减缓退行性过程的神经保护疗法至关重要。帕金森病就是一个典型例子，其疾病表现之前存在许多其他可测量的症状。如今我们已知，明显的运动障碍出现之前，往往先出现较不明显的感官问题，例如嗅觉功能减退5,6、言语模式改变、快速眼动（REM）睡眠异常7，以及其他与肠神经系统功能相关的非运动症状8。当疾病表现出来时，系统中多巴胺能神经元已出现显著损耗；然而，非运动症状本可以预测部分目前主要用来诊断该疾病的可见运动功能障碍。

有必要改变当前的分析模型，重视对神经系统各个层面实证数据的准确表征，因为生物节律性运动在这些层面显现，并可与多种传感器同步记录为时间序列数据加以动态利用。广义的运动数据不应局限于动作本身及其所反映的障碍。来自神经系统所有生物节律的数字数据（包括非运动性波形）均具有预测潜力，可能有助于我们预防或延缓快速的神经退行性病变。然而，在扩展所采集数据类型的同时，我们应避免沿用当前用于分析此类数据的参数化线性统计推断与解释模型的固有假设。评估这些线性模型是否适用于研究神经系统病理中受随机波动和动态变化影响的高度非线性问题，将是至关重要的。当前假设-分析流程中的局限性存在于所利用的两类数据中：一类来自离散的临床评分，另一类来自连续的数字化生物物理波形。在两者仍相互割裂的情况下，设计新的框架以实现这两类数据的合理整合显得尤为重要，从而将数字化结果与临床标准相统一，促进患者、照护者和临床医生对新兴数字技术的有效应用。

为了克服其中一些挑战，我们近期改进了图1中的PM平台，以实现对神经及神经精神疾病的精准表型分析3。为此，我们设计了一种新方法，将行为数据的采集、分析与解释同传统的临床评分测试相结合，以揭示认知与运动现象之间的复杂关联。更具体而言，我们对传统的纸笔测试方法进行了数字化改造。仅依靠这些传统方法所获得的数据过于粗糙，难以捕捉肉眼无法察觉的重要信息。然而，若将其与来自生物物理传感器的数字化数据结合使用，则为新兴数字技术与临床标准之间的衔接提供了新途径，有助于推动临床医生在未来不久采纳这些技术。

本文介绍了在临床评估背景下使用数字数据的方法。具体而言，在受试者执行临床任务时（例如，在蒙特利尔认知评估（MoCA）测试中绘制时钟），来自神经系统的生物节律会在不同的功能层面同步记录。这些层面包括脑电图（EEG）、心电图（ECG或EKG）、身体的语音模式和运动学信号，以及受试者在数字化平板上绘制时钟时所用手持笔的运动学输出。我们还采集受试者绘图过程中面部的视频数据，以进行情感状态预测性的情感分析。随后，这些数据通过个体化行为分析新型统计平台（SPIBA）进行分析，并依据此类测试所基于的临床标准进行解读。更具体地说，利用离散评分对患者队列进行中位数排序，从而根据该临床标准对群体进行分层。然后，我们可以分析由此划分出的各组的连续生物物理数据，寻找能够从多个参数维度上从根本上区分不同患者亚群的、由数字驱动的随机性判据。此外，通过独立地分析连续生物物理数据，依据队列中每个个体固有的波动情况，并在对临床标准设盲的条件下，我们可探索队列中自发形成的聚类，并比较这些聚类在多大程度上与基于临床标准所识别出的亚型聚类相对应。

该方法提供了一种新途径，用于从海量生物物理数字数据中识别最能有效捕捉不同亚型之间差异的参数，并将这些差异作为潜在的良好候选指标，用于在盲态下对帕金森病患者（PWP）进行分层，即在来自普通人群的随机抽样中进行分层。该方法的意义体现在两个方面：我们能够在充分整合来自生物传感器和临床标准的不同类型数据（即时间序列形式的连续数字生物物理数据，以及传统测试中的离散临床评分）的基础上，真正实现治疗的个性化。

尽管这是一种适用于所有神经系统疾病的通用方法，但我们将在卒中后偏瘫（PWP）的背景下阐述本研究工作，并提出新的统计推断方法，用于分析在实施此类临床测试时同步采集的连续数字数据，同时考虑离散的临床评分系统。因此，本研究使得数字结果能够被临床解读，并适用于临床环境中的实际应用。最后，我们提出了若干建议，以帮助设计新的可视化方式来呈现个体化结果，并将其嵌入到新开发的应用程序中，便于患者、护理人员以及临床工作人员在家庭和临床环境中便捷使用。

方案

本文所述所有方法均已获得罗格斯大学机构审查委员会的批准。

1. 受试者与采集系统的设置

  1. 获取参与者的知情同意。
    注意：参与者应被诊断为帕金森病，或未被诊断患有任何神经系统疾病，以作为健康对照参与者。健康参与者应在性别和年龄上与患者参与者相匹配。所有参与者应具备持续行走5分钟的活动能力。
  2. 测量参与者身体尺寸（身高、足长、臂展、踝高、髋高、髋宽、膝高、肩宽、肩高；图2A），以便后续在动作捕捉系统中创建其身体虚拟模型。
    注意：该信息用于动作捕捉系统，以准确记录参与者身体的位置数据。
  3. 设置动作捕捉系统，包括17个无线运动追踪传感器及运动追踪软件。
    1. 将传感器放置于以下身体部位：头部、胸骨、骨盆、右肩、右上臂、右前臂、右手、左肩、左上臂、左前臂、左手、右大腿、右小腿、右脚、左大腿、左小腿、左脚（图2B）。使用绑带固定这些传感器，以确保运动不受干扰。
    2. 所有传感器正确放置后，校准参与者姿态以创建其虚拟模型。
      注意：校准方法的详细信息可参见Roetenberg等人的研究9。
  4. 设置脑电图（EEG）设备及EEG记录软件。
    1. 在头皮上布置31个传感器，并将记录设备置于参与者头部后方。将通道传感器放置于以下位置：P7、P4、Cz、Pz、P3、P8、O1、O2、T8、F8、C4、F4、Fp2、Fz、C3、F3、Fp1、T7、F7、PO4、FC6、FC2、AF4、CP6、CP2、CP1、CP5、FC1、FC5、AF3、PO3（图2C）。
    2. 将剩余的一个通道传感器（Oz）连接至接口，用于测量心电信号，将该连接的传感器置于参与者左侧腹部（图2C）。
    3. 在参与者左耳后方连接两个参考通道传感器，然后使用注射器向脑电帽上的传感器注入电极凝胶（图2C）。
    4. 完成后，启动记录软件，开始采集数分钟的脑电活动信号，直至信号稳定。
      注意：图2D展示了来自中枢神经系统（CNS）和自主神经系统（ANS）的脑电信号示例波形。
  5. 设置麦克风以采集参与者的声音。将麦克风置于参与者前方，并连接至运行实验室流层（LSL）的计算机（见下文LSL说明）（图2E）。

用于运动和心电图监测的可穿戴传感器系统示意图、脑电图设置、数据分析图。
图 2： 将传统临床测试数字化的设置，同时整合来自无创无线可穿戴生物传感器的多种波形。（A）绘图任务设置：实际患者佩戴无创可穿戴传感器，并根据采集到的运动学数据实时渲染出虚拟形象。（B）一组小型轻量级运动追踪传感器（60 Hz）的传感器位置分布，运动数据在全身范围内同步共注册。（C）脑电图（EEG）电极分布图及参考位置。（D）来自31个导联的示例脑电图波形，以及从Oz导联提取的心电信号。（E）参与者在计数任务期间语音的示例波形。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 设置LSL系统以同步脑电图、运动和音频信号流，以及鼠标点击时间戳（图3A).
    1. 打开 Lab Recorder 应用程序。
    2. 打开用于小鼠的LSL应用程序和内部开发的Xsens同步应用程序，并通过勾选复选框将其链接到Lab Recorder应用程序 鼠标按键 和 追踪器运动学 在 从流中记录 部分
      注意：实验过程中将使用 Mouse 应用程序对事件进行时间戳记录。
    3. 通过勾选复选框，将脑电图、运动和音频信号连接至Lab Recorder应用程序 音频捕获 Windows, LSL-EEG, 位置 在 从流中记录 部分
      注意：LSL 系统能够在研究实验中实现测量时间序列的统一采集，支持时间同步、网络连接和实时访问，并实现数据的集中采集、查看和磁盘记录。在本方案中，LSL 系统在个体自然执行传统临床任务时，同步流式传输来自中枢神经系统（CNS）、周围神经系统（PNS）和自主神经系统（ANS）的信号。
  2. 设置笔移动的记录，包括数位板和运动分析软件（图3B).
    1. 将绘图板和数位笔放在参与者面前。
    2. 将平板电脑连接至运行运动分析软件的计算机。
    3. 在平板电脑上放置一张白纸，并用胶带固定。
      注意：请提前准备好纸张，在纸上画出一个方框，用于提示参与者绘图的位置。
  3. 开始记录。
    1. 按压 记录 在LSL、动作捕捉软件和脑电图记录软件中。
    2. 在每个任务开始和结束时，通过点击动作捕捉软件上的时间戳按钮并使用鼠标点击来记录时间戳。
      注意：通过这种方式，时间戳将同时记录在LSL流数据和动作捕捉数据中。这样可以确保在记录过程中，如果其中一个时间戳功能失效，仍有备用的时间戳。

通过传感器和输入设备、数据流、实时处理展示实验室流层的示意图。
图3： 通过通用中央处理单元的实验室流层（LSL）系统实现信号数字化与同步。（A）LSL系统可同步整合周围神经系统运动信号（PNS）、脑电图（CNS）、心电图（ANS）、语音信号，并通过鼠标点击进行时间戳标记。（B）数字化书写板与笔在执行标准化认知测试绘图任务期间，记录笔尖的运动学参数（位置）。请点击此处查看该图的放大版本。

2. 实验步骤

  1. 执行任务1——Benson复杂图形复制（即时）10（1分钟）。
    1. 指导受试者在纸上复制Benson图形，并记住该图形的设计，因为稍后会要求其凭记忆再次绘制。
      注：该测试旨在评估受试者的视觉结构能力和视觉记忆功能（图4A）。
  2. 执行任务2和任务3——连线测试A部分（3分钟）。
    1. 指导受试者将按升序编号的圆圈用线连接起来。
      注：本部分包含两个任务，其中第一个（任务2）为完成样例测试（包含8个数字），第二个（任务3）为完成正式测试（包含25个数字）。该测试是陆军个体测验量表11的组成部分，用于评估处理速度和执行功能，依赖于视动协调和感知扫描技能（图4B）。
  3. 执行任务4和任务5——连线测试B部分（5分钟）。
    1. 指导受试者将包含数字或字母的圆圈用线连接，按升序排列，并在数字与字母之间交替进行。例如，序列为：A到1；1到B；B到2；2到C。
      注：本部分包含两个任务，其中第一个（任务4）为完成样例测试（包含4个数字和4个字母），第二个（任务5）为完成正式测试（包含13个数字和12个字母）。连线测试B部分与A部分类似，但要求更高的认知灵活性，因为受试者需在数字和字母集合之间不断切换（图4B）。
  4. 执行任务6——时钟绘图（1分钟）。
    1. 指导受试者绘制一个带有数字1至12的模拟时钟，并将时间设置为11点10分。
      注：该测试是蒙特利尔认知评估（MoCA）12的一部分，用于评估受试者的视觉结构能力（图4C）。
  5. 执行任务7——Benson复杂图形复制（延迟）10（1分钟）。
    1. 指导受试者在一张空白纸上凭记忆绘制Benson复杂图形。
      注：该测试用于评估受试者的视觉结构能力和视觉记忆功能（图4A）。
  6. 执行任务8和任务9——数字广度测试（顺背和倒背）13（10分钟）。
    1. 指导受试者重复实验者大声读出的数字。
    2. 对于任务8（顺背），要求受试者按相同顺序重复数字；对于任务9（倒背），则要求其按相反顺序重复。两项测试中，每个序列长度均进行两次试验，顺背测试的数字长度范围为3至9位，倒背测试为2至8位。持续测试，直至同一长度的两个数字串均未能正确复述。
      注：两项测试均用于测量短暂保持信息的能力，但倒背测试（任务9）还测量了对数字进行操作和逆转序列的能力。因此，在本研究方案的背景下，该任务测量了与语音生物节律输出相关的记忆和认知成分。

认知测试示意图，比较本森图形与连线图形在即时回忆和延迟回忆中的表现。
图4：迈向临床指导下的数字生物标志物与评分卡：传统临床测试的数字化，以实现临床标准与数字生物物理数据的整合。 来自标准化认知测试的示例轨迹。(A) 向参与者提供的本森复杂图形，要求其立即复制（中图），或在10分钟延迟后凭记忆绘制（右图）。(B) 连线测试A任务，要求用线条按升序连接数字（上图）；连线测试B任务，要求交替连接字母与数字（下图）。(C) 绘制钟表，并按指示将时间设为11点10分。在所有示例轨迹中，灰色线条表示绘图过程中笔尖提起的轨迹，蓝色线条表示实际的笔迹绘制。在分析中，我们同时考察这两类轨迹。请点击此处查看该图的高清版本。

  1. 执行任务10、11和12——指点任务（10分钟）。
    1. 在受试者前方放置一个目标物，供其指向并触碰。
    2. 对于任务10（对照），指导受试者用惯用手以自主节奏指向目标物40次。
    3. 对于任务11（节拍器），指导受试者以自主节奏指向目标物40次，同时在背景中设置节拍器频率为35 bpm，但不要向受试者说明节拍器的存在。
    4. 对于任务12（节律性指点），指导受试者按照设定为35 bpm的节拍器节奏指向目标物40次。
      注：指点任务可将受试者的运动分为主动阶段（前向运动，即手从静止位置开始移动直至接触目标物）和自发阶段（后向运动，即手接触目标物后返回至静止位置），从而分析受试者在施加自主控制（主动运动）和几乎不施加控制（自发运动）时的生物物理信号（图5A）。通过引入节拍器节律并要求受试者按节拍进行指点，可比较受试者在自主节奏运动与主动跟随外部节拍控制运动节奏时的生物物理信号差异。
  2. 执行任务13、14和15——行走任务（25分钟）。
    1. 指导受试者在三种不同条件下自然行走5分钟。
    2. 对于任务13（对照），指导受试者在房间内自然行走。
    3. 对于任务14（节拍器），指导受试者在房间内自然行走，同时在背景中设置节拍器频率为12 bpm。
    4. 对于任务15（节律性呼吸），指导受试者在房间内自然行走，同时使其呼吸频率与设定为12 bpm的节拍器节律同步。
      注：通过引入节拍器节律，可比较受试者在全身自主运动和呼吸时的生物物理信号，以及在全身运动的同时主动控制通常为自动调节的呼吸节奏时的生物物理信号（图5B）。

运动控制分析；指向与行走生物力学图；运动捕捉实验
图5：三维 (三维轨迹及其在上身自主运动过程中产生的速度-幅度时间序列输出。采用运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）中的动能震颤任务变体，检测目标指向行为以评估自主控制能力。 (A) 参与者与虚拟形象以坐姿完成上半身目标指向任务（顶部）；前后运动（朝向目标与返回静息位置）的三维位置轨迹（左下）；以及相应的线速度曲线，显示由线速度矢量流计算得出的速度幅度（m/s）时间序列波动及峰间间隔时间（ms）（右下）。B) 参与者与虚拟形象在行走任务中的表现（顶部）；不同身体部位的三维位置轨迹（左下）及相应的速度曲线（右下）。 请点击此处以查看此图的放大版本。

  1. 进行任务16和17——面部视频记录（10分钟）。
    1. 指导受试者舒适地坐好，并在受试者正前方架设摄像头。
    2. 对于任务16（对照），指导受试者注视一个无任何刺激物的空白区域，持续5分钟。
    3. 对于任务17（微笑），指导受试者观看一段有趣的视频，持续5分钟。
      注意：设置过程约需30分钟，整个实验流程约需60分钟，另需10分钟用于PWP。

结果

关注的参数

我们可以从人体神经系统产生的生物物理数字信号轨迹中提取多种运动参数。本文重点研究脑电图（EEG）波形（代表中枢神经系统，CNS输出）、身体运动（代表周围神经系统，PNS输出）以及心脏信号（代表自主神经系统，ANS输出）。

对于与中枢神经系统（CNS）和自主神经系统（ANS）相关的信号，我们采用脑电图（EEG）和心电图（ECG）波形峰值幅度的波动（µV），并将其转换为无量纲（标准化）的微运动尖峰（MMS）（见下文）。对于与周围神经系统（PNS）相关的信号，我们采用质心（COM）的运动轨迹及其速度曲线的时间序列（m/s），以推导出相应的无量纲MMS。在获取MMS后，我们可根据跨传感器及神经系统功能层级的成对信号分析结果，将其整合为一个加权无向图。此步骤使我们能够对整合后的信号进行网络连接性分析。随后，我们生成可解释的图谱14,15，以描绘自组织网络拓扑结构的变化。特别是当我们比较三种指物和/或行走任务之间的图谱时，可以观察到生物物理信号如何以被动方式（即，当节拍器的节律自发地与生物节律同步时）和主动方式（即，当受试者有意识地尝试将手指指向或行走动作与节拍器节拍同步时）对外部节律作出响应。我们还可以研究代表中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统功能层级的网络节点之间的信息传递模式。

基于生物物理信号多功能层的MMS随机分析

通过分布在全身的可穿戴传感器网格采集的生物物理信号，会形成一系列随时间和幅度变化的波峰与波谷。这些生物物理信号的多模态同步（MMS）16 指的是波峰在幅度和时序上的波动，其中幅度被归一化为介于实数区间 [0,1] 内的无量纲值，从而实现对来自神经系统不同功能层（即中枢神经系统 CNS、周围神经系统 PNS 和自主神经系统 ANS）信号的整合与比较。这些不同的功能层需要不同水平的神经运动控制，个体间的幅度范围也各不相同，且具有不同的峰间间隔时间。MMS 归一化方法在保留原始波峰时序的同时，也捕捉了幅度的变化。该归一化通过将每个局部波峰的幅度除以该波峰与其两侧相邻局部波谷之间信号采样平均值之和来实现：

归一化峰值幅度方程；用于光谱拟合或信号处理中的数据分析公式。

这些在 [0,1] 实数区间内的连续脉冲保留了时间点和幅度波动的信息，同时使我们能够将时间序列视为随机过程进行处理。随后，我们在泊松随机过程的总体框架下采用伽马过程，该方法在计算神经科学领域常用于分析二值脉冲信号。

这些分析方法已在其他地方进行了详细说明3,14,17,18 并观察 图6 有关分析流程和建议的可视化方法以辅助临床解读的说明。此处，我们使用由伽马概率密度函数（Gamma PDF）的形状参数和尺度参数所张成的伽马参数平面，这些参数是通过经验估计自MMS波形数据。我们还将相应伽马矩的点绘制在四维图中，其中均值、方差和偏度分别占据三个维度，而峰度则通过用于表示个体随机特征的标记大小来呈现。

针对每项任务，收集由生物物理时间序列导出的MMS峰值数据，并使用最大似然估计法（MLE）将其拟合至伽马概率密度函数（Gamma PDF），并对每个伽马参数（形状参数表示分布的形态，尺度参数表示离散程度（信号与噪声比））计算95%置信区间。因此，我们能够以高置信度估计出最能描述个体神经系统在不同任务功能需求水平下生物节律波动的连续型概率密度函数族。这些功能层次涵盖从高级抽象认知能力与记忆功能，到受控的神经运动控制以及由目标导向任务引发的自发性连续动作。我们还分析了自动动作以及系统与节拍器每分钟节拍实现物理同步的能力。

COM 分析；位置、速度和运动的图表；数据分析；反馈与目标。
图 6：动态数字生物标志物的统计分析流程及其在未来的应用（APP）开发中的应用。（A）人在行走时质心（COM）的三维位置轨迹。（B）COM 速度波动，振幅峰值以红点标出。（C）将 COM 速度峰值（红点）的波动标准化为 [0,1] 实数区间内的 MMS。（D）MMS 峰值的频率直方图（MMS 中的红点）。（E）拟合频率直方图的概率密度函数（PDF），其随时间从无记忆性最强、最随机的指数分布（红色），过渡到某种偏斜的中间分布（蓝色），最终达到低离散度的高斯分布（预测性分布，目标，绿色圆圈）。这种理想分布（绿色）出现在年轻运动员中，代表了高信噪比、具有预测性的目标状态。（F）采用最大似然估计（MLE）将最优 PDF（95% 置信度）拟合至实测数据。所得参数值在伽马参数平面上定位了由 COM 速度波动产生的动态随机特征（伽马过程）：“log shape” 表示分布形态，从指数型经偏斜型向对称型（理想高斯分布）演变；“log scale” 表示噪声与信号之比（离散度），反映了大脑（最可能）接收到的本体感觉反馈类型22,23。颜色表示这些随机状态随时间的动态演变。（G）与理想目标（低噪声-信号比、低离散度、高可预测性、对称分布）之间的概率距离（Wasserstein 度量距离7），该理想状态见于神经发育典型个体；而远离帕金森病晚期患者、去传入神经患者24,25,26,27、精神分裂症患者28 以及自闭症个体3,18,22,29 所表现出的较差反馈（随机噪声）状态。（H）基于形状参数与尺度参数之间的幂律关系，对这些随时间演变的随机状态进行简化可视化。此类可视化可用于未来应用程序的开发，为帕金森病患者（PWP）及其医疗团队提供实时、易于理解的临床反馈，以提高评估和治疗规划的精准性。请点击此处查看该图的放大版本。

不同数据模式的结果

本文旨在分析三名帕金森病患者（PWP）和三名健康参与者的资料，其人口统计学信息见表1。三名帕金森病患者选自我们记录的10名患者，分别代表帕金森病轻度（统一帕金森病评定量表[UPDRS]评分为16）、中度（UPDRS评分为25）和重度（UPDRS评分为44）病例。两名健康参与者选自我们记录的15名健康个体，其年龄和性别与帕金森病患者最为匹配；另一名健康参与者选自较年轻的年龄组，作为理想的健康对照参考。

参与者 疾病状态性别年龄UPDRSa
1PWPF6444
2PWPM6525
3PWPM6416
4noneM26n/a
5noneF65n/a
6noneM67n/a
a最高得分为108。 

表1：参与者的基线人口学特征。

在认知与记忆测试（笔移动任务）中，记录了笔移动的位置轨迹，并提取线速度以获得速度幅值的时间序列。随后，从每次绘图任务的速度幅值波动中推导出MMS。根据运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）的中位数排名分数对患者进行分组，帕金森病（PD）严重程度最高者对应于队列中高于中位数分数的最高排名分数。每组中选取三位具有代表性参与者（其评分中位数排名确定），将其结果与三位代表性对照个体进行对比展示。其中一位对照为年轻个体（26岁男性），代表青年时期理想的神经运动控制状态；另两位为健康老年人对照，分别为一名65岁女性和一名67岁男性。图7展示了质心（COM）的轨迹，图8展示了由其轨迹速度谱推导出的相应伽马过程。

认知测试路径、Benson图形、连线任务；对照组与帕金森病组在即时与回忆条件下的比较图示。
图7： COM样本轨迹，汇总了在执行选定认知绘图测试时17个身体位置的运动轨迹，并附有实际数字化轨迹。 在Benson复杂图形测试（任务1和7）和连线测试（任务2−5）中的样本表现。（A）本方案中使用的Benson复杂图形。（B）包含数字与字母的连线测试，目标是沿有序路径用直线按指定顺序连接各点（任务4——连线B）。（C）一名65岁健康女性对照者（蓝色）与一名MDS-UPDRS评分为44的帕金森病患者（红色）在绘制Benson复杂图形时的笔迹轨迹及COM三维轨迹样本。左侧显示受试者即时临摹图形的结果（任务1），右侧显示受试者在延迟10分钟后回忆并绘制图形的结果（任务7）。两种情况下均记录了连续绘图过程中的提笔动作，以反映犹豫等行为的变化。（D）对照组与帕金森病患者在连线A（任务3）和连线B（任务5）任务中的表现对比。请注意COM轨迹与实际绘图结果的变化。请点击此处查看该图的放大版本。

图8展示了健康参与者与患者参与者在95%置信度下通过最大似然估计拟合最优的伽玛概率密度函数（Gamma-PDF）的结果。在每一项书写任务中，患者组与对照组明显分层。此外，患者组内部也进一步分层，并依据MDS-UPDRS中位数排名得分实现区分。上方子图中，每位患者以经验估计概率密度函数的矩表示，而下方子图则描绘了每位参与者的概率密度函数曲线。通过各子图，读者可观察到每位参与者在不同任务中所呈现的概率密度函数族。与传统“一刀切”的（假设性）参数化模型相比，本方法具有明显优势。图8D展示了由笔尖轨迹（包含提笔动作）记录的时钟图形连续书写过程（任务6）。

微运动尖峰分析、偏度图、概率密度函数图、运动模式、帕金森病研究数据。
图 8：微运动尖峰（MMS）对队列进行分层，并为认知任务构建可解释的个性化动态数字生物标志物。 在认知测试期间，从身体质量中心（COM）的三维轨迹中提取的逐时刻波动（无量纲MMS）可将每位参与者在随机图谱上进行唯一定位。COM整合了身体17个部位的位置轨迹，同步记录个体在执行认知任务并在数字平板上书写时的运动情况。（A）在连线测试B（任务5，连接字母与数字）过程中，通过最大似然估计法经验性地估算了伽马矩（上图：均值为x轴，标准差为y轴，偏度为z轴，峰度为标记大小），并提供95%置信区间。每个标记代表个体在概率空间中的唯一位置。每个点对应下图中所示的一个独特且可区分的概率密度函数（PDF），从而对帕金森病患者（PWP）的UPDRS中位数排名评分进行分层（图例）。（B）复制复杂Benson图形的任务（任务1）。（C）画钟任务（任务6）。（D）数字化笔记录的实际画钟过程，显示连续笔迹轨迹（包含提笔动作）。来自笔迹和全身运动的所有运动学数据均与脑电图-心电图（EEG-EKG，图中未显示）同步注册，以经验性地提取多层次（认知、自主、自发、自动、自主神经）的随机特征。这种个性化方法（伽马过程）与“一刀切”模型形成对比，后者假设一个理论PDF，并通过总体平均将波形在幅度和时序上的重要波动平滑为“噪声”。微运动尖峰（MMS）与伽马过程方法可对队列进行分层，并为认知任务构建可解释的个性化数字生物标志物。请点击此处查看该图的放大版本。

接下来，我们展示身体运动（自主指向与自动行走）的结果。绘图动作不需要与指向目标任务（即任务10−12）相同水平的目标导向性。为了评估自主控制的程度，我们接下来采用指向空间目标的任务。与之前相同，我们使用来自身体质心（COM）的轨迹，以总结17个传感器位置的运动学动作（图9）。我们首先提取速度幅值的时间序列，然后根据幅值的瞬时波动计算出MMS。 图10的左侧面板显示了基线条件下（任务10）指向任务期间的随机分析结果。 图10的中间面板显示了在设定节拍器为35 bpm但未告知参与者其存在的情况下进行指向任务的结果（任务11）。 图10的右侧面板显示了参与者被指示按照节拍器节奏进行指向动作时的结果（任务12）。

帕金森病运动分析图，对照组与UPDRS数据，三维运动轨迹比较。
图9：在指物任务中身体质心（COM）的三维运动轨迹，共三种不同情境：常规指物以获取基线测量值（任务10），在背景中以35 bpm节拍器节律下进行指物但不告知参与者节拍器的存在（任务11），以及在相同节拍器节律下但明确指示参与者根据节拍器节奏调整动作速度进行指物（任务12）。(A) 对照组参与者的表型。(B) 根据整个队列MDS-UPDRS评分中位数排序，疾病严重程度最低组的帕金森病患者（PWP）的表现。(C) 中等严重程度组的帕金森病患者（PWP）。(D) 疾病最严重组的帕金森病患者（PWP）。注意随着MDS-UPDRS评分的升高，身体质心（COM）轨迹呈现退化趋势。请点击此处查看该图的放大版本。

Gamma 过程的结果如图10所示，可以区分每种 PWP 亚型，并追踪随机特征在不同上下文之间的变化。

指向任务揭示了这些分析对情境因素的敏感性。在相同的指向任务中，节拍器条件的变化在不同条件下引发了不同的随机性特征。特别是，当受试者自发地（无指令情况下）与节拍器节拍同步时，与被明确指示有意识地将指向动作与节拍器节拍匹配的条件相比，可以观察到重心（COM）生物节律的变化。该任务表明，在上肢运动基线状态下，不同帕金森病患者（PWP）的自主控制水平因其不同的MSD-UPDRS评分而存在差异。具体而言，评分越低，伽马参数平面上的信噪比（尺度参数值）越低（图10A），且概率密度函数（PDF）的形状越对称。这种UPDRS评分中位数等级与数字化数据之间的有序关系，在引入节拍器后发生了改变，并进一步区分了自发（无指令）与有意识（有指令）指向条件之间的差异。

微运动分析图；对数形状-尺度、偏度与μ的关系，PDF分布。
图10：三种特定指物任务的动态数字化评估。通过MMS提取的重心（COM）速度时间序列波动所得到的伽马过程输出，能够在帕金森病患者（PWP）与对照组之间以及组内区分三种指物任务（任务10−12）的表现差异。(A) 伽马参数平面显示了PWP组与对照组之间的差异。(B) 在每种指物条件下，由伽马过程经验估计出的伽马矩可区分PWP组与对照组；在各组内部，随机特征将参与者分层为不同的分布点。每种任务情境都会改变该点在图上的位置。(C) 概率密度函数（PDF）族同样能够区分每位参与者、每个组别，并揭示在不同任务情境下目标导向指物行为的统计学差异。请点击此处查看该图的放大版本。

接着，我们探讨了不同条件对自主指针行为的影响是否会延伸至自动行走动作。为此，我们采用了与上述相同的实验方案，即在参与者在房间内行走时使用节拍器。本实验中，节拍器的节拍设定为12 bpm。 图11 显示了对照组和根据MDS-UPDRS评分中位数排序的帕金森病患者（PWP）的重心（COM）轨迹。行走任务的随机分析结果如图所示。 图12.

步态分析图；对照组与帕金森病UPDRS评分；运动轨迹比较。
图11：三种特定步行任务的动态数字化评估。通过身体17个部位获取的质心（COM）三维轨迹，分析速度振幅波动的信噪比，以评估步行任务表现。（A）对照组参与者在自然行走（任务13）期间前后踱步时的质心三维轨迹；在无指令情况下伴随节拍器行走，以测量对节拍器节律的自发同步能力（任务14）；以及按照指令在行走时主动将呼吸频率与节拍器节拍同步（任务15）。（B）UPDRS评分较低的帕金森病患者（PWP）。（C）UPDRS评分较高的帕金森病患者（PWP）其质心三维轨迹出现退化。（D）UPDRS评分最高的帕金森病患者（PWP）显示出严重紊乱的质心轨迹。请点击此处查看该图的放大版本。

不同条件下显示行走变异性及微小运动波动的步态分析示意图。
图12：行走过程中自发性与指令性身体同步能力。基于MDS-UPDRS的行走任务数字化生物标志物。（A）根据中位数排名评分对帕金森病患者（PWP）在自然行走期间进行分层。（B）节拍器自发改变随机性特征。（C）按照节拍器节奏进行指令性节律行走再次改变特征模式。（D-F）伽马对数-对数参数平面根据不同的概率密度函数（PDF）形状和尺度（信噪比）对各组进行定位，显示帕金森病患者的波动更嘈杂且更随机。（G-I）在上述D-F图中经验估计的概率密度函数（PDF）构成一个随情境变化的函数族，其变化方式对每个人具有独特性。请点击此处查看该图的高清版本。

由于所有认知和记忆任务均可在计算机网络摄像头记录受试者面部的同时进行，因此可以使用OpenPose——一种开源的机器学习软件，研究人员可公开获取35——提取面部信息，进而推断与情绪状态或情感内容相关的信息。在帕金森病（PD）中，面部表情常会减少，因为多巴胺的耗竭最终可能导致肌张力降低。在此情况下，伽马过程也可用于确定在特定任务期间面部最活跃的区域，或通过分析跨情绪的区域转换来探究情感内容。图13展示了在任务16和17期间，利用受试者面部视频进行此类分析的一个示例。用于捕捉面部微小运动的70个点被对应至已知的三叉神经区域V1（29）、V2（14）、V3（27）8（图13A），以评估例如本例中从静息面部表情转变为微笑时变化最显著的区域。此类分析可系统性地用于探究帕金森病的其他非运动症状，包括抑郁以及总体的社交沟通能力。

为了补偿相机变焦的不确定性、人体自然运动以及实际面部尺寸的差异，我们采用如下方式对面部进行归一化处理：假设相机处于静止状态，将每帧图像中的面部映射到一个“单位面部”，使其归一化后的坐标均值 x̄’、ȳ’ 等于 0，并具有单位方差。对于视频中的每一帧，我们对每个点进行归一化处理，即 x’ = x - x̄，y’ = y - ȳ，然后将每个坐标值除以该帧整体掩膜（mask）的方差，从而使每个掩膜具有单位方差。随后，我们将面部时间序列中的每个点视为相对于前一帧掩膜的偏差，因为我们假设在录制过程中面部不会发生塑性形变。最终得到一个包含 70 个通道的位置坐标时间序列（图 13B）。从位置和速度流中提取的速度幅度波动被转换为 MMS，并输入到伽马过程（Gamma process）中，从而揭示出概率密度函数（PDF）及其随情绪变化而产生的偏移（图 13C）。例如，在 图 13B 中，从平静表情转变为微笑的过程看似难以察觉，但随机性偏移分析显示区域 V2 最为敏感，使 PDF 发生最大程度的变化。

使用形状和比例显示中性表情和微笑表情数据的视觉皮层图谱与图表。
图13：利用OpenPose从视频数据中提取的情感分析结果。（A）根据三叉神经分布的面部区域，该神经传导一般躯体传入纤维（GSA）。这些纤维通过眼支（V1）、上颌支（V2）和下颌支（V3）支配面部皮肤，本研究利用这些分支来分析面部表情（中性 vs. 微笑）之间的动态变化。（B）使用普通商用摄像机拍摄的数分钟视频，即可通过OpenPose提取面部信息，并依据V1、V2、V3区域在面部渲染出70个关键点（颜色编码同A图）。随后将这些时间序列的MMS输入伽马过程，并为每种条件经验估计伽马分布的尺度参数和形状参数。（C）分析结果显示，对于该受试者而言，从“中性”过渡到“微笑”时，V2区域的变化最为显著，因其概率密度函数（PDF）的变化幅度最大。请点击此处查看该图的放大版本。

脑电图连接性示意图：对照、节拍器、节律性呼吸、脑网络可视化、研究数据。
图14：利用加权无向图和信息理论方法整合来自神经系统多个层面的数字生物物理信号。 所有脑电图（EEG）、运动（磁力计）和心电图（EKG）信号之间成对互信息的网络连接性。（A）一名代表性健康参与者在三项步行任务期间的连接性测量结果——任务13对照（左）、任务14自发节拍器放置（中）和任务15指令性节律性呼吸（右）。每个节点代表单个传感器的信号；连线颜色表示互信息（MI）水平，颜色越亮表示连接性越高；节点颜色表示该传感器信号与其他所有传感器之间的平均MI。颜色标尺在所有任务和所有参与者之间保持一致，并任意设定为：所有任务和参与者中最大MI值对应最亮颜色，最小MI值对应最暗颜色。健康参与者的连接性显示出大脑与身体节点之间最强的连接。（B）UPDRS评分为16的帕金森病患者（PWP）的连接性测量结果，采用与A图相同的示意图布局，其连接密度低于健康参与者的网络。（C）UPDRS评分为44的帕金森病患者（PWP）的连接性测量结果，采用与A图相同的示意图布局，显示出大脑与身体之间最稀疏的连接模式。请点击此处查看该图的放大版本。

接下来，我们确定这些生物节律所传递的信息量。为此，我们采用香农（Shannon）提出的信息理论方法19，计算每对传感器信号之间的互信息（MI）（即脑电图传感器、运动传感器、心电图传感器）。为此，我们提取了每种波形类型的MMS振幅。

两个传感器之间的互信息（MI）用于评估引入另一个传感器信号后，其中一个传感器信号的不确定性降低程度；当互信息较高时，表明两个信号之间具有较强的关联性，而当互信息较低时，则表明两个信号基本相互独立。具体而言，互信息的计算公式如下：

熵方程，互信息，ΣPxylog2(Pxy/PxPy)，信息论公式。

其中 概率分布函数 \( P_x(x) \) 公式，数学，统计分析 是信号X取值分布的归一化直方图值，且 静态平衡；方程：\( P_{XY}(x,y) \)；概率概念。 是信号X与Y值联合分布的归一化直方图值。采样区间设置为0.05递增，范围从0.5至最大振幅值。该公式推导的详细信息可在许多关于信息论及其在临床分析中应用的文献中找到。20,21.

总体而言，健康参与者在三项行走任务中表现出更紧密的网络连接，而患者参与者的连接则较为稀疏，如图所示。 图13不仅帕金森病患者（PWP）在网络中的信息传递（通过自感生物节律计算出的互信息）显著降低；更重要的是，不同条件下互信息传递的模式存在根本性差异，且这种差异因患者而异。在此基础上，我们可进一步利用网络分析中的连接性指标来总结这些动态网络的拓扑特征，从而提供反映身体同步能力的额外指数，同时也揭示在节拍器相关身体同步发生与未发生时，大脑、身体与心脏之间通信水平的差异。

讨论

本研究介绍了一种新方案，可将传统临床测试与个体执行测试时神经系统输出的生物物理信号所产生的数字数据相结合。我们引入SPIBA和MMS作为统一平台，以整合不同类型的数据，例如来自纸笔观察方法的离散评分和来自生物物理传感器的连续数字数据。本方法通过帕金森病患者队列（PWP）以及年龄和性别匹配的健康对照组进行演示，并额外纳入一名年轻健康对照个体作为理想的健康参考标准用于比较。我们表明，传统的临床测试（例如MoCA和MDS-UPDRS中可能包含的测试）可用于对队列进行中位数排序，并自动从群体评分的固有变异性中提取信息，从而根据临床定义的严重程度水平在数字领域对数据进行分层。这些分层水平与临床MDS-UPDRS评分及认知/记忆测试表现具有良好的一致性。在另一层面的应用中，我们分析了来自中枢神经系统（CNS）、周围神经系统（PNS）和自主神经系统（ANS）层面所获取的神经生物节律，进而表征不同层次的自主性与控制能力。我们提供了通过临床标准视角分析所得的示例数据及源自这些数据的随机特征。在此方法下，我们能够区分患者与健康对照个体；并通过数字生物节律进一步在PWP内部依据其临床定义的严重程度水平进行区分。

通过以这种方式将生物物理数字数据与临床标准相对应，我们提供了一套可解释的标准，能够更动态地追踪个体化结果的变化。我们将这些新的结果测量指标称为动态数字生物标志物（dynamic digital biomarkers），因为它们基于数字数据，同时依据已被广泛确立并验证的临床标准提供可解释的结果。这些指标源自神经系统过程的时间序列数据，能够捕捉此类过程的动态特性。特别是，我们能够同时利用运动和非运动标准。因此，我们可以开始量化帕金森病（PD）中现已知早于运动症状恶化的非运动方面，而这些运动症状迄今为止一直被用来定义该疾病。例如，本文所展示的面部分析可用于检查快速眼动（REM）睡眠期间自发的面部微动作，从而建立一套可预测运动功能恶化的指标。同样，我们也可利用这些方法评估日常活动中疼痛水平，并分析其与REM睡眠期间活动的潜在关联。这一点非常重要，因为REM睡眠障碍和疼痛调节异常均已被证实早于后续定义帕金森病严重程度的运动问题5,6,7。通过对各种传统临床任务进行数字化处理，本研究还表征了嵌入在用于评估认知和记忆能力的临床任务中的其他非运动活动，并将这些活动的指标与运动症状进行了映射。这些方法有助于连接帕金森病的基础研究与临床实践，也可推广应用于其他神经系统疾病。

除了面部的运动输出外，在快速眼动（REM）睡眠期间，我们还可以通过自然社交情境中的面部动作，结合自我感知或本体感觉再反馈的框架，来评估患者大脑可能接收到的再反馈水平。在此研究中，尽管三叉神经传入区域V1、V2、V3所对应的面部微动作存在极为细微的差异，但仍能在代表性受试者中确定：在从中性状态转变为自然微笑状态时，面部哪一个区域对随机性信号特征的影响最为显著。这表明，利用SPIBA和MMS，我们将能够评估帕金森病（PD）中与来自本体感觉-触觉通道的感觉输入困难相关的其他非运动（感觉）方面问题。这些问题在PD中已被发现存在异常，甚至在疾病早期阶段即已出现24。由于感觉与运动功能密切相关，此类信息可能有助于我们预测该疾病进展后期将出现的更明显的运动障碍1,7。我们推测，面部三叉神经区域的本体感觉通道还可能帮助我们区分不同类型的疼痛调节障碍，包括与睡眠改变相关的问题5,6。

目前的方法提供了一种在不同条件下，同步检测中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统所产生生物物理信号的新途径，这些条件需要不同的认知能力以及不同水平的自主性和神经运动控制。通过在标准化的MMS数据上应用SPIBA框架，结合随机分析和成对网络分析，还可以客观地表征认知活动。本实验中使用的十五项任务需要不同类型的认知技能（例如，视觉建构能力、视觉记忆、知觉扫描能力）以及不同水平的认知控制（例如，有意识地调节指点速度、按指示调节呼吸频率）。因此，这些任务过程中所表现出的中枢-周围-自主神经系统间生物物理信号传递的随机性和连接模式，可用于表征不同水平的认知负荷及其对运动输出的影响。

在强调我们新分析方法和协议优势的同时，我们也指出了在采用本记录平台进行同步数据采集时需要考虑的注意事项和实际局限性。这是因为在本实验设置中，需要在单台计算机上同时运行多种记录软件以实现数据同步，这就要求计算机具备较高的计算能力；否则可能导致数据丢失、计算机卡顿和/或产生过多噪声。在当前的设计中，脑电图（EEG）和动作捕捉两种流式软件以及LSL均在同一台计算机上运行。因此，我们必须警惕处理负荷过重和计算机可能冻结的问题。这也是我们为何利用其中一个EEG通道来提取心电图（ECG）信号的原因之一。配备更高内存容量和更快处理器的计算机或许能够同时处理独立的ECG软件，并与EEG及运动学传感器网格进行并行数据流传输。这些问题本质上属于实际操作层面的问题，与我们所提供的分析方法（SPIBA）和标准数据类型（MMS）无关。然而，我们仍认为有必要提醒最终用户，在设计多源数据同步采集方案之前，应充分评估计算机的计算能力。

我们指出的另一个注意事项是，本方案中所展示的15项任务仅是可用于开发动态数字生物标志物的任务子集。由于篇幅限制，本文仅列举了其中一部分任务，并选择了涉及不同控制水平和身体运动的任务；实际上，我们还可以添加本文未包含的其他任务。我们的目标是筛选出更小的任务子集，以减少所需的时间和精力。事实上，根据我们实验室的研究，指向任务（任务10−12）是一类能够有效且高效地表征生物节律随机特征的任务，这些特征会因自主控制程度的不同以及包括帕金森病（PD）在内的神经系统疾病而发生变化24,30。

本研究展示的代表性结果仅是利用来自生物传感器波形和摄像头运动捕捉的MMS数据集通过SPIBA方法所能实现内容的一小部分。为便于说明，我们分析了MMS的幅值，并重点关注由个体身体重心（COM）得出的线速度幅值波动。COM信号是来自我们共同配准的全部17个身体传感器网格的综合信号。然而，我们的分析还可扩展至其他旋转参数以及其他产生波动参数时间序列的动力学变量（例如力和压力）（如我们对面部数据的处理）。此外，由于篇幅限制，我们仅以脑电图（EEG）数据的头皮幅值信息为例进行分析，但这些分析方法同样可应用于源空间导出的数据31。对于所有类型的数据，我们还可以分析峰间时间间隔的随机性（而非峰幅值），这些时间间隔同样可生成时间序列。其他参数的时间序列也可从此类波形中提取，其MMS可用于评估所构建网络中的协调性和连接性32,33,34。此外，这些分析还可拓展至频域分析34。除了互信息网络分析外，我们还可关注网络的其他拓扑特征，以区分帕金森病患者（PWP）与健康对照者，并对PWP进行分层。本文旨在突出这些分析方法作为工具的实用性；通过此类特征刻画，我们将获得必要的知识，以对这些分析工具所提供的数字化数据做出具有临床依据的解读。

本研究中描述的现有方法旨在介绍SPIBA和MMS在临床与数字数据整合方面的多种潜在应用方式。我们提出这一统一平台、标准化数据类型及实验方案，旨在使数字数据能够反映临床标准，同时将数字数据的更高精度反哺于传统的纸质记录方法。此类改进将实现以下目标：1）更准确地追踪治疗过程中症状的变化；2）加深对帕金森病（PD）自然进展过程的长期理解；3）促进PD症状表现的分层（这可能为不同亚组患者制定独特的临床建议提供依据）。因此，我们希望将这些方法应用于PD的进一步研究，同时也看到其在临床实践中的应用价值。通过使用商用级设备（如智能手机），可获取生物物理数据，并执行本文所展示的分析。目前，已有多个项目正致力于大规模收集此类数字数据，例如罗切斯特大学的mPower应用程序研究（https://parkinsonmpower.org）以及Kaggle平台上的相关项目。事实上，利用这些开放获取的数据资源，我们已能够基于智能手机加速度计数据区分PD患者与正常衰老个体，并自动分类本文所述临床测试中包含的各类活动35。

下一步，我们计划从更广泛的帕金森病患者群体及其匹配的对照组参与者中收集更多数据，并在不同时间点进行记录，以便能够利用我们的方法同时开展横断面和纵向分析。我们预计，所收集的这些数字数据将产生远超各部分总和的价值，真正实现神经病学和精神病学领域精准医疗的核心理念。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本研究部分由罗格斯大学发现信息学研究所资助JR，罗格斯大学TechAdvance基金资助EBT和JV，新泽西州州长自闭症研究与治疗委员会资助EBT，以及迈克尔·J·福克斯基金会资助RD。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Enobio 32NE NeuroelectricsNE006WF用于记录脑电图（EEG）的可穿戴无线电生理传感器系统
触控笔WacomKP1302数位板笔
Intuos ProWacomPTH451绘图板
Lab Stream Layer Systemn/an/a用于同步不同设备的开源软件
麦克风ZaffiroB07BDFP6XC计算机麦克风
MovAlyzeRNeuroscriptVersion 6.1.0.0.笔迹运动分析软件
MTw Awinda 无线动作追踪器XsensMTw Awinda动作捕捉系统
MVN AnalyzeXsensVersion 2019动作追踪软件
NIC 2.0NE NeuroelectricsNE001SW2Neuroelectrics 仪器控制器（NIC）脑电图流式传输软件
OpenPosen/an/a用于提取面部信息的开源机器学习软件

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