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用于脑肿瘤手术规划的患者特异性聚乙烯醇仿体制造，兼具超声与X射线对比度

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DOI：

10.3791/61344

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2020年7月14日

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1Wellcome / EPSRC Centre for Interventional and Surgical Sciences, University College London, 2Department of Medical Physics and Biomedical Engineering, University College London, 3Department of Neurosurgery, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, 4School of Biomedical Engineering & Imaging Sciences, King's College London, 5The Ear Institute, University College London, 6The Royal National Throat, Nose and Ear Hospital, London

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本方案描述了患者特异性颅骨、脑组织和肿瘤模型的制备方法。该方法采用3D打印技术制作模具，并以聚乙烯醇（PVA-c）作为模拟组织的材料。

摘要

模型是临床培训、手术规划以及新型医疗器械开发的重要工具。然而，由于标准制造方法无法精确复制患者特异性的解剖细节，且3D打印材料在成像特性方面未经过优化，因此创建具有真实脑部成像特性的解剖学精确头部模型颇具挑战性。为了测试和验证一种用于脑肿瘤手术期间的新型导航系统，需要一种具有真实成像特性和力学特性的解剖学精确模型。因此，研究人员利用真实患者的临床数据作为输入，结合3D打印模具技术，制备出一种包含颅骨、脑组织和肿瘤的患者特异性头部模型，该模型具备超声和X射线对比度。此外，该模型还具有适当的力学性能，使得模型组织在操作时的手感与手术中处理人类脑组织的方式相似。该模型已在虚拟手术室环境中成功完成了手术模拟测试。

该模型制备方法采用市售材料，易于重复。3D打印文件可方便共享，且该技术可适用于多种不同类型的肿瘤。

引言

模拟生物组织特定特性的模型（phantom）是各种实验和教学应用中的重要资源。在临床使用之前，组织模拟模型对于表征医疗设备至关重要1,2，而解剖模型则广泛用于各医学专业领域医护人员的培训3,4,5,6,7。具有适当组织模拟特性的患者特异性解剖模型通常是测试环境的关键组成部分，能够提高临床医生在学习使用新型设备时的信心8。然而，高昂的制造成本和复杂的制备工艺常常限制了患者特异性模型的常规应用。本文介绍了一种利用 readily available 的商用材料制备耐用型患者特异性脑肿瘤模型的方法，可用于基于计算机断层扫描（CT）影像的术中 超声（US）技术的培训与验证。本研究所描述的模型基于一位前庭神经鞘瘤患者的数据构建（前庭神经鞘瘤是一种起源于连接大脑与内耳的平衡神经的良性脑肿瘤），该患者随后接受了经乙状窦后颅窝开颅手术以切除肿瘤10。该模型的开发旨在测试和验证一种集成化的术中导航系统，用于此类脑肿瘤手术过程中的辅助操作。

为了适用于该应用，脑肿瘤模型需要具备若干关键特性。首先，模型应由无毒材料制成，以便能够安全地用于临床培训环境。其次，模型应具有逼真的成像特性；对于预期的应用，这些特性具体包括超声衰减和CT对比度。第三，模型应具有与人体组织相似的力学性能，以便能够以相同的方式进行操作。第四，模型应基于真实患者的影像数据，从而确保解剖结构的准确性，并可用于手术规划和培训。最后，所使用的材料必须具有足够的耐久性，以确保模型可被反复使用。

通常，模体所选用的仿组织材料及其制备方法取决于其预期应用。对于颅骨等刚性结构，所选材料应具备不易变形、不溶于水的特性，并能够在反复使用中保持精确的解剖细节；这一点在将模体用于涉及图像配准的实验以及手术模拟时尤为重要。基于矿物油的材料（如凝胶蜡）在超声9,11,12和光声13成像应用中表现出良好前景，但当经受反复机械形变时，这类材料易碎，难以承受长期使用，尤其不适用于配合标准的显微神经外科手术器械操作。琼脂和明胶是常用的水基仿组织材料，调节其声学特性的添加剂已有广泛研究14，但它们的机械强度有限，耐久性较差，因此不适合本应用中需要反复操作模体的场景。

聚乙烯醇冷冻凝胶（PVA-c）是一种常用的仿组织材料，因其声学和力学性能可通过改变冻融循环次数而方便地调节。研究表明，PVA-c 的性能与软组织相似15,16,17,18。基于 PVA-c 的脑部模型已成功应用于超声和 CT 成像19。该材料强度足够高，可重复使用，且具有高度弹性，因此由 PVA-c 制成的模型组织在操作后不会发生永久性形变。聚乳酸（PLA）是一种易得的刚性材料，用于制造颅骨；然而，若其他打印材料具有类似的力学性能且不溶于水，也可替代 PLA 使用。

特别是脑部模型，已采用不同的方法制备，具体取决于所需复制的组织类型及其复杂程度20,21,22,23。通常使用模具，并将液态的仿组织材料倒入其中。一些研究采用了商用模具24，而另一些则使用3D打印的健康脑部定制模具，并通过植入标记球体和可膨胀导管来模拟脑部病变19,25。据作者所知，这是首次报道具有仿组织超声和X射线特性的3D打印患者特异性脑肿瘤模型。整个制备过程的流程图见图1；完成全部流程大约需要一周时间。

方案

本研究遵循《赫尔辛基宣言》所表达的原则，并已获得英国国家医疗服务体系（NHS）健康研究管理局和研究伦理委员会（18/LO/0266）的批准。已获取知情同意，所有影像数据在分析前均已完全匿名化。

1. 数据

  1. 获取术前增强T1加权磁共振成像（MRI）和容积计算机断层扫描（CT）数据。
    1. 若数据以医学数字成像与通信（DICOM）格式获取，需转换为神经影像信息学技术倡议26（NiFTI）格式以进行处理和分析。
  2. 获取术中超声数据。

2. 分割

  1. 安装用于分割患者数据的软件。
  2. 颅骨分割
    注意：分割颅骨的步骤大致遵循 Cramer 和 Quigley27 在 https://radmodules.com/ 上所述的方法，但已进行调整以创建适当大小的颅骨开窗。
    1. 在分割软件中加载患者的容积CT扫描图像，打开分割编辑器模块，并创建一个名为“Skull”的新分割。
    2. 使用“阈值”功能突出显示颅骨。
    3. 移除任何不需要的分割部分（例如皮肤钙化、下颌骨、C1/2、茎突、CT扫描患者框架以及嵌入图像中的任何注释）。在 3D视图中使用“剪刀”功能删除相应部分，并在使用“擦除”功能手动断开不需要的结构后，使用“孤岛”功能进一步清理。
    4. 使用“绘制”和“描画”功能手动修正阈值分割过程中遗漏的任何间隙（例如筛板、乳突骨和筛骨的皮质边缘）。
    5. 使用“绘制”和“描画”功能填充枕骨大孔，并创建一个向外突出5 mm的尖状结构，以便固定模型的下部。
      注意：该尖状结构的最佳位置应在冠状面和矢状面图像上确定。
    6. 应用“平滑”功能。使用1.0 mm（3 × 3 × 1像素）的中值平滑设置，以尽量减少细节丢失。
      注意：如果模型必须包含完整的完整颅骨（例如，便于模拟手术中创建适当位置的颅骨开窗），则跳转至步骤2.2.15；但如果模型中需要包含颅骨开窗，则完成步骤2.2.7至2.2.14。
    7. 点击“添加”以创建新的分割，并将其命名为“Skull Craniotomy”。
    8. 在“分割”模块中，使用“复制/移动分割段”选项卡将“Skull”分割复制到“Skull Craniotomy”中。
      注意：需要同时保留“Skull”和“Skull Craniotomy”两个分割，以便执行步骤2.2.9至2.2.13中描述的功能。
    9. 使用“剪刀”功能在“Skull Craniotomy”中移除适当大小的颅骨开窗。
      注意：以这种方式创建颅骨开窗也会移除对侧部分颅骨，因此需要执行步骤2.2.11至2.2.14进行修正。
    10. 点击“添加”并创建一个新的分割；将其命名为“Craniotomy Only”。
    11. 在“Craniotomy Only”中选择“Skull Craniotomy”分割，并使用“逻辑运算符”功能将“Skull Craniotomy”从“Skull”中减去。
    12. 使用“剪刀”功能擦除除肿瘤同侧所需颅骨开窗外的所有部分，保存“Craniotomy Only”。
    13. 在“Skull Craniotomy”中使用“逻辑运算符”功能将“Craniotomy only”从“Skull”中减去并保存。
    14. 打开“分割”模块，将“Skull Craniotomy”导出为立体光刻（STL）文件。
    15. 打开三维建模软件并导入STL文件“Skull Craniotomy”。
      注意：如果模型显示为条纹状粉红色，请通过选择整个模型（选择 | 双击），然后执行“编辑 | 翻转法线”功能完成“翻转法线”操作。模型将变为灰色，即可进行编辑。确保已开启“视图对象浏览器”。
    16. 减少三角形数量以提高计算效率。
    17. 选择整个模型（选择 | 双击使模型变为橙色），然后执行“编辑 | 减少”。默认“减少”功能设置为50%，需重复操作直至达到所需减少程度。目标为总三角形数量< 500,000。
    18. 应用“平滑”功能，确保“保持形状”选项保持勾选状态。选择整个模型后执行“变形 | 平滑”。
    19. 点击“分析”，然后选择“检查器”，使用此功能检测模型中的任何微小缺陷，并点击自动修复（建议选择“平面填充”）。
    20. 使用“编辑/平面”切割功能将“Skull”切割为顶部和底部两部分。选择“保留两个切片”和“重新网格化”填充类型。使用“着色器”功能将颅骨设为透明，以更好地观察颅骨内部结构，并调整切割平面使其与颅底平行。
    21. 通过选择“编辑 | 分离壳体”分离壳体，并在对象浏览器中将其重命名为“Skull_Top”和“Skull_Bottom”。
      注意：不要移动其位置。点击眼睛图标可隐藏其中一个以方便查看。
    22. 点击“Meshmix”，然后选择“圆柱体”以创建销钉，并将其尺寸编辑为4 mm × 10 mm × 4 mm（“编辑 | 变换”）。通过点击眼睛图标隐藏“Skull_Bottom”以将其从视图中移除。
    23. 选择“编辑 | 对齐”平面。将出现一个额外的透明圆柱体。在“对齐”窗口中，为“源”选择“表面点”（左键点击透明圆柱体末端），为“目标”选择“表面点”（Shift + 左键点击“Skull_Top”的底面）。
    24. 使用“编辑 | 变换”功能，沿绿色箭头方向将销钉移入颅骨，并使用蓝色和红色箭头调整其位置。将其重命名为“Dowel_Anterior”。
    25. 在对象浏览器中创建3个副本，并分别重命名为“Dowel_Posterior”、“Dowel_Left”和“Dowel_Right”。
    26. 使用“编辑 | 变换”功能将每个销钉移动到所需位置。
      注意：不要移动或改变绿色平面上销钉的位置。
    27. 为每个销钉创建副本，但保持所有副本位于相同位置，并额外创建一个销钉，将其尺寸调整为3 mm × 10 mm × 3 mm。将其重命名为“Dowel”。
    28. 使用“布尔差集”功能在颅骨中创建销钉孔。首先选择“Skull_Top”，然后在对象浏览器中选择一个销钉。在“布尔差集”选项卡中确保“自动简化”已关闭。依次对每个销钉重复此操作。
    29. 隐藏“Skull_Top”，显示“Skull_Bottom”，并对每个销钉依次重复上述“布尔差集”操作。
    30. 将“Skull_Top”、“Skull_Bottom”和“Dowel”分别导出为独立的二进制STL文件。
  3. 脑组织分割
    1. 将增强T1加权脑部MRI上传至 http://niftyweb.cs.ucl.ac.uk/program.php?p=GIF，并下载其输出结果。这是一个开源的T1加权图像分区工具，利用测地信息流（GIF）算法28进行脑组织提取和组织分割。
    2. 打开分割软件，加载增强T1加权MRI图像及GIF分区输出文件。
    3. 打开“分割编辑器”模块并创建一个新的分割。
    4. 选择适当的标签并将其合并为单一分割。例如，可将大脑和间脑标签图合并为一个模型，称为“Brain”；将中脑、脑干、小脑和蚓部结构合并为第二个模型，称为“Cerebellum”。
    5. 使用“平滑”功能（建议中值为2.00 mm，5 × 5 × 3像素）。
    6. 使用“剪刀”功能移除任何不需要或错误的分割部分。
    7. 保存“Brain”和“Cerebellum”分割。
    8. 打开“分割”模块，将“Brain”和“Cerebellum”导出为STL文件。
  4. 肿瘤分割
    1. 打开分割软件并加载增强T1加权MRI图像。
    2. 打开“分割编辑器”模块并创建一个名为“Tumor”的新分割。
    3. 使用“阈值”功能突出显示肿瘤区域。
    4. 使用“绘制”、“描画”和“擦除”功能修正分割结果。
    5. 应用“平滑”功能（建议中值为2.00 mm，5 × 5 × 3像素）。
    6. 创建一个名为“Cerebellum_Tumor”的新分割。
    7. 使用“逻辑运算符 | 添加”功能将“Cerebellum”模型与“Tumor”合并。
    8. 保存“Tumor”和“Cerebellum_Tumor”分割。
    9. 打开“分割”模块，将“Tumor”和“Cerebellum_Tumor”导出为STL文件。
      注意：分割过程结束后，应获得以下文件：“Skull_Top”、“Skull_Bottom”、“Dowel”、“Brain”、“Cerebellum”、“Tumor”、“Cerebellum_Tumor”。

3. 脑/肿瘤模型与颅骨的3D打印

  1. 制作脑组织和肿瘤模具
    1. 使用“分割”功能将“脑”部分划分为两个半球，平面切割3D建模软件中的“工具”
    2. 将每个半球分别保存为独立的 STL 文件：“Brain right”和“Brain left”。
    3. 将STL文件“Tumor”导入计算机辅助设计（CAD）软件中。
    4. 点击“网孔标签和 然后使用“’减少“功能”用于减小模型的尺寸，以便程序能够处理——目标是在尽可能减小尺寸的同时，保留所有必要的细节。
    5. 点击“固体 选项卡并使用“网格转为边界表示使用“工具”将导入的网格转换为可操作的实体。如果此操作无法完成，则说明在步骤 3.1.3 中网格简化程度不足。
    6. 点击“创建’ 然后 ‘盒子’并在肿瘤周围绘制一个方框。选择将其创建为‘新身体并旋转视图，确保该方框在所有侧面上完全包围肿瘤。
    7. 在修改标签页中，使用“结合’ 工具来切除肿瘤（“工具主体’) 从盒子中（即‘靶向身体这将留下一个内部具有肿瘤空腔形状的盒子。
    8. 检查空心盒是否在位。将该盒子切割成适当数量的碎片，以便在模具注满后能够撬开而不损坏内部的模型。对于此处的肿瘤模型，将盒子一分为二即可，但对于模型的其他部分，则需要更多的碎片。
    9. 在模具需要切割的位置，通过方框创建平面。点击“构建体’ 然后 ‘中平面’以通过盒子的中心创建一个平面。右键单击所创建的平面，然后选择‘偏置平面以更精确地调整平面位置。
    10. 使用“分体’ 功能在 ‘修改’ 选项卡，沿已创建的平面分割模具。
    11. 右键点击并选择“移动模具的各个部件”移动/复制，使所有部分均朝外摆放。
    12. 通过单击“在模具的每个部件表面添加铆钉（以便其能够牢固地拼合在一起）”绘制示意图’ 然后 ‘中心直径圆’并在每个面上画出小圆圈。右键单击，然后‘挤出将这些圆圈在一个面上向外延伸几毫米，并在相对应的面上向内挤出。
      注意：向内凸出的圆应比向外凸出的圆略大，约为1.5 mm，以便两者能够紧密贴合。
    13. 将模具的每一部分分别保存为独立的 STL 文件。
    14. 对“Brain left”、“Brain right”和“Cerebellum tumor”重复步骤3.1.4至3.1.14。
      注意：使用文件“小脑肿瘤”而非仅用“小脑”来制作模具，意味着模具在构建过程中会预留出用于插入肿瘤的空间。
  2. 打印3D模具
    1. 安装或打开3D打印软件。
    2. 在打印软件中打开模具各部分的STL文件，并旋转使其平整地贴合在构建平台上。可将多个模具部件添加到构建平台上，并同时进行打印。
    3. 选择较大的层高（约0.2 mm）和较低的填充率（约20%），以加快打印速度。使用刚性材料（如聚乳酸，PLA）打印模具。如果模具放置位置合适，则无需支撑材料。
  3. 打印颅骨
    1. 在打印软件中打开“Skull Top”文件，选择较大的层高（约 0.2 mm）和较低的填充率（约 20%）。
    2. 使用 PLA 打印颅骨模型，但与步骤 3.2.3 不同，此处需要支撑材料，因此选择“添加支持在软件中，“PVA 用作支撑材料，因为它之后可以用水溶解去除。
    3. 重复步骤 3.3.1 和 3.3.2，针对“Skull Bottom”.
    4. 颅骨的顶部和底部打印完成后，将其浸入水中过夜，以溶解其中的PVA支撑材料。
      注意：使用温水可使支撑材料溶解得更快，但水温过高会导致打印的PLA变形。因此，建议使用冷水并将打印件浸泡过夜。

4. PVA-c 的制备

  1. 称取 200 g PVA 粉末，置于一旁备用。
  2. 将 1800 g 去离子水加热至 90 °C，加入 2 L 锥形瓶中。
    注意：水温需接近沸腾，以便 PVA 粉末充分溶解；但若水温达到 100 °C，部分水会因蒸发而损失，应避免此情况。
  3. 将锥形瓶置于设定为 90 °C 的控温水浴中。
  4. 在锥形瓶中放置电子搅拌器，确保其不接触瓶底或瓶壁，并将转速设为 1500 rpm。
    注意：需检查水溶液是否均匀搅拌，瓶壁或瓶底无静止区域。
  5. 在约 30 分钟内逐步将 PVA 粉末加入锥形瓶，随后继续搅拌约 90 分钟。所得凝胶即为仿组织材料 PVA-c。
  6. 将锥形瓶从水浴中取出，将内容物倒入烧杯中。用保鲜膜覆盖杯口，防止 PVA-c 表面形成表层膜。让 PVA-c 冷却至室温（约 20 °C）。冷却后，PVA-c 将变为透明。PVA-c 中可能出现微小的白色晶体，但表面产生的任何气泡均需轻轻刮除。
  7. 向 PVA-c 中加入 0.5 w/w% 的山梨酸钾作为防腐剂，并充分手动搅拌。
  8. PVA-c 可在覆盖保鲜膜的条件下于室温放置数天，之后再倒入模具中使用。

5. 模体组装

  1. 量取足量的PVA-c倒入烧杯中，以填满肿瘤模具。
  2. 向用于肿瘤的PVA-c中加入1 w/w%的玻璃微球以实现超声造影，以及5 w/w%的硫酸钡以实现X射线造影，手动搅拌均匀。
    注意：为确保上述百分比对应的添加量可准确称量，可能需要额外多量取一些PVA-c。
  3. 对烧杯进行超声处理，以确保添加剂均匀混合。
  4. 静置冷却约10分钟，使产生的气泡逸出，然后刮除表面残留的气泡。
    注意：在加入玻璃微球后，不宜长时间静置（不超过约10分钟），应尽快将PVA-c倒入模具中，否则玻璃微球会沉降至烧杯底部。一旦仿体制品完成冷冻，此问题将不再存在，最终的仿体可在室温下使用。
  5. 将肿瘤模具固定组装（可用胶带封住模具接缝处），通过模具顶部的孔口倒入PVA-c。静置数分钟，使灌注过程中产生的气泡从孔口逸出，随后立即放入冷冻室。
  6. 对肿瘤进行两次冻融循环；每次循环包括在-20 °C下冷冻6小时，随后在室温下解冻6小时。完成后小心脱模。
  7. 将制得的肿瘤放入小脑模具中对应的空腔位置，然后组装其余部分的小脑模具并固定。
  8. 向剩余的PVA-c中加入0.05 w/w%的玻璃微球，然后重复步骤5.1.3和5.1.4。
  9. 将PVA-c倒入小脑模具中，使其包围已放置在内的肿瘤。同时，将混合物倒入左右大脑半球的模具中。
  10. 对每个大脑半球和小脑部分分别进行两次冻融循环；每次循环包括在-20 °C下冷冻24小时，随后在室温下解冻24小时。
    注意：采用12小时冷冻加12小时解冻的循环方式同样有效，可缩短仿体制作时间。本实验选择24小时循环是为了操作便利，避免每12小时返回实验室一次。
  11. 当仿体第二次完全解冻后，小心将其从模具中取出，并放入打印好的颅骨结构中。
    注意：不使用时，完成的PVA-c仿体应储存在密封容器中并置于冰箱内，可保存数周。
  12. 最后，将“小脑肿瘤”仿体安装在“颅底”模型底部的定位柱上。两个大脑半球模型（“左脑”和“右脑”）置于上方，并插入“小脑肿瘤”模型最上部的卡槽中。
  13. 将四根定位销插入“颅底”模型的相应孔位中，然后将“颅顶”模型盖在上方。如有需要，可调整模型至所需位置，以模拟术中操作场景。

6. 模体成像

  1. 超声成像
    1. 将超声耦合剂涂抹于成像探头上。
      注意：耦合剂在术中不使用，但可用于模拟训练，且不会显著改变临床工作流程或所获取图像的质量。
    2. 通过颅骨开窗，使用临床超声扫描仪和颅骨钻孔探头对脑组织及肿瘤进行成像。
  2. CT 成像
    1. 将整个模型置于CT扫描仪中进行成像。

结果

按照所述方案，制备了一个解剖结构逼真的模型，该模型包含患者特异性的颅骨、脑组织和肿瘤。模型的相关解剖结构（颅骨、脑组织、肿瘤）是利用患者的 MRI 和 CT 数据进行分割得到的（图 2a,b）。术中获取的患者超声数据（图 2c；图 2d 与 图 2c 为同一图像，但标注出了肿瘤轮廓）被用于将模型成像结果与真实患者的成像结果进行对比。

为模型的每个部件创建了网格（图3），并利用这些网格制造出3D模具。这些模具可使用商用打印机轻松打印，并通过将各部件插接组合完成装配。小脑模具的设计与组装最为复杂（图4）。颅骨（图5a）是最难打印的部分，因其需要支撑材料，打印过程较为缓慢；整个打印过程共耗时三天，这是该方案中的一个限制因素。

完成的模型（图5）是一个逼真的患者颅骨、脑组织和肿瘤模型。两个大脑半球（图5b）被分别制作，具有真实外观，呈现出大脑的脑回和脑沟结构。整个模型呈白色，这是聚乙烯醇缩醛（PVA-c）的自然颜色；虽然可通过添加染料轻松改变颜色，但本应用中无需染色。小脑部分（图5c）可稳妥地嵌入打印的颅骨底部，大脑半球则置于其上。由于在肿瘤中添加了额外的对比度，使其呈现浅灰色，与周围白色材料形成明显区别，因此肿瘤在小脑中清晰可见，并牢固地附着于周围组织。

该模型分别通过CT和超声成像（图6a,b）。使用硫酸钡为肿瘤提供适当的CT对比度，模型图像（图6a）显示该目标已实现，肿瘤清晰可见。为了缩短打印时间，颅骨未采用100%填充率进行打印，因此在CT图像中颅骨外观并非完全真实，可观察到打印的晶格结构。但这对该应用并无影响，因为神经导航系统仅需颅骨的轮廓信息。虽然可通过100%填充率打印颅骨以避免CT图像精度降低，但这将延长打印时间。为实现超声对比，在小脑、大脑半球和肿瘤中添加了玻璃微球。结果显示，肿瘤在超声成像中同样可见（图6b），并可与周围组织区分开来。通过肉眼观察，该模型获得的超声图像（图6b）与患者实际获得的图像（图2c）相似，表明模型中使用的对比剂在产生逼真的成像特性方面是有效的。

在虚拟手术室中进行手术模拟时对模型进行了测试（图7）。使用标准颅骨夹将模型固定于手术台上，并通过临床神经导航系统对模型的CT扫描图像进行配准。模拟经乙状窦后入路到达肿瘤，并使用配备钻孔超声探头的临床超声系统对肿瘤进行成像。在手术模拟过程中，模型表现出良好的稳定性，即使以与真实人脑手术相同的方式进行操作，也未观察到任何损伤，因此可在相同条件下重复使用。

三维脑模型构建过程；分割、成型、冻融循环流程图
图1：制作患者特异性PVA-c脑体模所需步骤的流程图。 请点击此处查看此图的放大版本。

脑部MRI和CT扫描；腹部超声图像；医学影像诊断。
图2：用于构建仿真人模型的患者数据。 一名左侧前庭神经鞘瘤患者的资料来源：（a）轴位增强T1加权MRI，白色箭头指向肿瘤；（b）轴位非增强CT扫描，窗宽设置用于突出显示骨结构，白色箭头指向由肿瘤引起的扩大的内听道；（c）前庭神经鞘瘤手术期间获取的术中超声图像；（d）标注后的术中超声图像 静态平衡，ΣFx=0，MA=0示意图，力分析，力学平衡装置，矢量分解。：肿瘤（超声下呈高回声），静态平衡；ΣFx=0；力学示意图；杠杆系统；力分析；物理教学。：脑组织（小脑）。 请点击此处查看该图的放大版本。

用于结构分析研究的3D解剖头骨和大脑示意图。
图3：模型各部分完成后的网格结构。STL网格显示（a,b）头骨，光激发示意图；光谱设置；发射分析；瞬态吸收光谱。：左侧乙状窦后颅骨切开术；（c,d）大脑半球；（e,f）肿瘤与小脑，静力平衡，ΣFx=0，MA=0示意图，受力分析，力学平衡装置，矢量分解。：肿瘤。请点击此处查看此图的放大版本。

用于制造的三维模具设计示意图；标有编号1-4及H的组装部分。
图4：3D打印的小脑模具。 完全组装好的3D打印小脑模具（左上）及其各个独立部件，部件编号为1至4。部件2中的孔（用“H”表示）用于将PVA-c倒入模具中。请点击此处查看该图的放大版本。

3D打印头骨模型，矢状切面，解剖学研究，教学示意图。
图5：完成的模型。 最终完成的模型（a）头骨；（b）移除颅顶后的模型：光学激发示意图；光谱系统设置；发射分析；瞬态吸收光谱。：乙状窦后入路开颅术，静力平衡，ΣFx=0，MA=0示意图，受力分析，力学平衡系统，矢量分解。：肿瘤，静力平衡；ΣFx=0；力学示意图；杠杆系统；受力分析；物理教学。 脑组织（小脑），色谱分析，ΣFx=0，DNA→RNA；示意图；色谱系统设置，DNA分离过程。 脑组织（右侧大脑半球）；（c）小脑与肿瘤：静力平衡，ΣFx=0，MA=0示意图，受力分析，力学平衡系统，矢量分解。：肿瘤，静力平衡；ΣFx=0；力学示意图；杠杆系统；受力分析；物理教学。 脑组织（小脑）。 请点击此处查看该图的放大版本。

CT与超声对比，头部横断面，解剖结构识别。
图6：使用模型获取的CT与超声图像。（a）通过颅底和肿瘤层面的完整模型轴向CT图像；（b）通过乙状窦后颅骨钻孔，使用钻孔超声探头获取的模型术中超声图像，成像平面大致垂直于颅骨（模拟手术过程，轻度牵拉小脑以实现对肿瘤的直接成像）。静力平衡，ΣFx=0，MA=0示意图，受力分析，力学平衡装置，矢量分解。：肿瘤；静力平衡；ΣFx=0；力学示意图；杠杆系统；受力分析；物理教学。：脑组织（小脑）；光激发示意图；光谱装置；发射分析；瞬态吸收光谱。：左侧乙状窦后颅骨钻孔。请点击此处查看该图的放大版本。

用于精确脑成像和神经外科引导的手术导航系统与磁共振成像扫描仪。
图7：在手术模拟过程中测试模型。 在虚拟手术室中通过手术模拟测试模型。 静力平衡符号 ΣFx=0, ΣFy=0，力矩图；作用于一点的矢量力；物理概念。：神经导航系统显示已配准的CT模型扫描图像，化学平衡图，ΣFx=0，色谱实验装置，DNA分离。：使用超声系统对模型进行成像，配备钻孔超声探头（如图所示位于超声监视器旁）。请注意，此处所示模型基于一名右侧脑肿瘤患者的数据构建。 请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

本方案详细描述了一种患者特异性脑部模型的制备过程，该模型包含颅骨、脑组织以及前庭神经鞘瘤。通过3D打印技术实现了精确的解剖结构细节。本文所述模型已成功制备，并达到了预期的解剖细节水平；通过CT和超声成像验证，肿瘤在两种成像模式下均能清晰显示。所使用的组织模拟材料PVA-c是一种广泛认可的超声组织模拟材料，其声学和力学特性可通过添加剂种类及冻融循环次数进行调节。该材料易于获取、使用简便且无毒。在多次使用过程中，该模型具有足够的耐用性，能够承受在前庭神经鞘瘤手术物理模拟过程中对模型的操作以及超声探头的接触。

在制造过程中，有几个关键步骤被确定为至关重要。首先，用于制作模体的结构分割必须包含所需的解剖细节水平。随后自然生成精确的 STL 文件和 3D 模具。其次，在步骤 3.1.9 中对小脑模具内的切面进行定位时必须仔细考虑，以确保模体能够顺利取出而不受损；模具需被切割成足够多的部件，以保留解剖细节，同时确保模体不会卡在模具中难以取出。在本研究中，经过多次尝试后，最终将模具切割为四个独立部分。第三个关键考虑因素是，在 PVA-c 制备过程中（第 4 节），必须让 PVA-c 冷却至室温（步骤 4.1.6）。如果忽略此步骤，将高温的 PVA-c 直接倒入模具中，可能导致模具熔化或变形。此外，在加入玻璃微球后（步骤 5.1.2 – 5.1.4），PVA-c 静置时间不应超过约 10 分钟；若静置时间过长，玻璃微球会沉降至底部，导致最终模体的超声造影效果不均匀29。一旦加入玻璃微球，应立即将 PVA-c 倒入模具并放入冷冻器中。完成首次冷冻循环后，玻璃微球将被固定在原位，此后模体可在室温下使用。最后，必须在倒入 PVA-c 前仔细密封模具（例如使用胶带），以尽量减少混合物从模具各部件接缝处泄漏。

该方案存在若干局限性。例如，需要一些专用设备，包括水浴锅和电子搅拌器。本方案中还使用了超声波破碎仪，但超声步骤（5.1.3）可用额外的电子搅拌替代；然而，采用这种替代方法时，获得均匀混合物所需的时间将比使用超声更长。PVA-c的一个局限性是其会随时间降解并发生霉变。如文中所述添加山梨酸钾可延长模体的保质期，但仍需将其保存在密封容器中。PVA-c的第二个局限性是需要进行冻融循环，这会增加制作模体所需的时间。为了尽量缩短模体制作时间，关键因素在于冷冻和解冻的速度；一旦模体完全冻结或完全解冻，其在该状态下的持续时间对最终模体特性无显著影响16,30。因此，只要确保在每个循环阶段模体均完全冻结和完全解冻，即可灵活调整循环时长。例如，本研究中模体的肿瘤非常小，因此肿瘤部分可采用比脑组织部分更短的循环时间。最后，3D打印模具和颅骨是一个耗时的过程，占用了使用本方案制作一个模体所需的总时间（1周）中的很大一部分（3天）。所使用的打印机为2018年的商用型号；若采用更新、更快速的打印机，可缩短打印所需的时间。

本文介绍的脑部模型可直接用于临床培训及神经导航系统的验证。作为组织模拟材料，聚乙烯醇缩甲醛（PVA-c）使所制备的模型具备可重复使用性，例如可作为培训工具，或用于前庭神经鞘瘤手术中术中超声成像的验证，因其具有耐用且无毒的特性。因此，本制备方法可与先前报道的采用3D打印技术制备患者特异性脑部模型的方法形成互补20,21,22,23,24,25。使用PVA-c作为组织模拟材料（TMM）使该模型适用于神经外科手术模拟，因为该材料能够耐受反复的手动操作以及超声探头的接触。本研究为后续开展定量验证实验奠定了基础。本文所述的模型制备方法具有高度通用性，可用于制备多种类型的患者特异性肿瘤模型，应用范围可从脑部扩展至其他器官，并兼容多种成像模态。

披露

作者声明无任何利益冲突。

致谢

作者感谢 Daniil Nikitichev 和 Steffi Mendes 在使用 Meshmixer 方面提供的建议，以及 Fernando Perez-Garcia 在使用 3D Slicer 方面提供的建议，并感谢他为我们提供了用于自动化部分处理步骤的代码。

本工作获得了惠康信托基金 [203145Z/16/Z；203148/Z/16/Z；WT106882]、英国工程与物理科学研究委员会 [NS/A000050/1；NS/A000049/1]、英国医学研究委员会 [MC_PC_17180] 以及国家脑健康基金会 [NBA/NSG/SBS] 的资助。TV 获得了美敦力公司/英国皇家工程院研究讲席 [RCSRF1819\7\34] 的支持。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
AutodeskFusion 360Autodesk Inc., San Rafael, California, 美国https://www.autodesk.co.uk/products/fusion-360/overviewCAD 软件
硫酸钡Source Chemicals-
CT 扫描仪Medtronic Inc, Minneapolis, 美国-O-arm 3D 移动式 X 射线成像系统
玻璃微球Boud Minerals
机械搅拌器IKA4442002Eurostar Digital 20, IKA
MeshmixerAutodesk Inc., San Rafael, California, 美国http://www.meshmixer.com3D 建模软件，使用版本 3.5.484
神经导航系统Medtronic Inc, Minneapolis, 美国-S7 Stealth Station
PLAUltimaker (Ultimaker BV, Utrecht, 荷兰)UM9016
山梨酸钾Meridianstar-
PVAUltimaker-
PVA 粉末Sigma-Aldrich363146水解度 99% 以上，平均分子量 85,000–140,000
超声波破碎仪Fisher Scientific12893543
Ultimaker CuraUltimaker BV, Utrecht, 荷兰https://ultimaker.com/software/ultimaker-cura3D 打印软件，使用版本 4.0.0
Ultimaker S5 打印机Ultimaker BV, Utrecht, 荷兰-
超声扫描仪BK Medical, Luton, 英国-BK 5000 扫描仪
水浴锅IKA20009381HBR4 control, IKA
3D Slicerhttp://slicer.org-用于分割患者数据的软件，使用版本 4.10.2

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3D CT MRI PVA

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