这种简单且高度可调的高浓度一氧化氮（NO）气体吸入系统装置无需机械呼吸机、正压或高流量气体。通过标准医用耗材和密合性面罩，可向自主呼吸的受试者安全输送NO气体。
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摘要
摘要
一氧化氮（NO）以吸入用气体形式给药，可诱导选择性肺血管扩张。该疗法安全性高，即使在高浓度下使用也仅有极少潜在风险。吸入型NO气体常规用于改善不同疾病状态下的全身氧合。高浓度NO在体外还具有杀灭病毒的作用。由于其良好的药效学特性和安全性，临床医护人员对其使用较为熟悉，且具备直接杀灭病毒的潜力，因此NO已被用于冠状病毒病-2019（COVID-19）患者的临床治疗。然而，目前尚无设备能够简便地在不同吸入氧浓度条件下提供超过80百万分率（ppm）的一氧化氮吸入，同时又无需依赖专用、笨重且昂贵的设备。开发一种可靠、安全、廉价、轻便且无需呼吸机的解决方案至关重要，尤其适用于重症监护病房（ICU）外非气管插管患者的早期治疗以及资源有限的场景。为克服这一障碍，研究人员利用标准耗材和废气清除装置，开发了一种可实现高达250 ppm非侵入性NO气体给药的简易系统。该方法已被证实可在控制二氧化氮水平的同时，安全、可靠地输送目标浓度的NO。本文旨在为临床医生和研究人员提供必要的信息，指导其为研究目的或临床应用（如用于COVID-19或其他可能受益于NO治疗的疾病）组装或改进此类系统。
引言
一氧化氮（NO）吸入疗法在多种临床情况下被常规用作挽救生命的治疗手段1,2,3。除了其广为人知的肺血管扩张作用外4，NO还对细菌5、病毒6和真菌7具有广泛的抗菌作用，尤其是在高浓度（>100 ppm）给药时效果更为显著8。在2003年严重急性呼吸综合征（SARS）暴发期间，NO在体外显示出强大的抗病毒活性，并在感染SARS冠状病毒（SARS-CoV）的患者中表现出治疗效果9,10。2003年的病毒株在结构上与SARS-CoV-2相似，而SARS-CoV-2正是导致当前新型冠状病毒病2019（COVID-19）大流行的病原体11。目前已有三项针对COVID-19患者的随机对照临床试验正在进行，旨在评估吸入高浓度NO气体是否有助于改善临床预后12,13,14。此外，在第四项正在进行的研究中，正在探索医护人员在接触SARS-CoV-2阳性患者时，预防性吸入高浓度NO是否可作为防止发生COVID-19的预防措施15。
开发一种有效且安全的 COVID-19 治疗方法是医疗和科学界的当务之急。为了研究在非插管患者及志愿医护人员中使用剂量 > 80 ppm 的一氧化氮（NO）气体，显然有必要开发一种安全可靠的无创给药系统。该技术旨在向自主呼吸的受试者在不同吸氧浓度（FiO2）条件下输送高浓度 NO 气体。本文所述方法目前正在美国麻省总医院（MGH）用于对自主呼吸的 COVID-19 患者开展研究16,17。根据麻省总医院人类研究伦理委员会的指导原则，该系统目前正用于开展一系列随机对照试验，以研究高浓度 NO 气体的以下作用：第一，研究 160 ppm NO 气体对轻中度 COVID-19 非插管患者的作用，这些患者分别收治于急诊科（IRB 方案编号 #2020P001036）14 或住院病房（IRB 方案编号 #2020P000786）18；第二，研究高剂量 NO 在预防经常接触 SARS-CoV-2 阳性患者的医护人员发生 SARS-CoV-2 感染及 COVID-19 症状方面的作用（IRB 方案编号 #2020P000831）19。
该简易装置可使用呼吸治疗中常规使用的标准耗材组装而成。所提出的装置旨在无创地输送一氧化氮（NO）气体、医用空气和氧气（O2）的混合气体。通过最大限度减少二氧化氮（NO2）的吸入，以降低气道毒性的风险。美国政府工业卫生学家会议（ACGIH）设定的当前NO2安全阈值为8小时时间加权平均浓度不超过3 ppm，短期暴露限值为5 ppm。相比之下，美国国家职业安全与健康研究所（NIOSH）建议将短期暴露限值定为1 ppm20。鉴于目前对高剂量一氧化氮气体治疗的兴趣日益增加，本报告提供了该新型装置的必要说明，详细阐述了如何组装其组件以实现高浓度NO的输送，用于科研目的。
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方案
注意：所需组装递送系统的材料请参见材料表。现场还应备有医用空气、O2 和 NO 气体的气源。该装置已开发用于经过当地机构审查委员会（IRB）严格审查的研究方案中的研究用途。在任何情况下，操作人员均不得仅依据本文所述的适应症，在未获得适当的机构监管批准前自行组装和使用该装置。从装置的近端开始，按以下顺序组装各部件（图1）。
1. 构建患者接口
- 选择一个尺寸合适、贴合紧密的标准无创通气面罩用于受试者。
- 通过外径22 mm、内径15 mm（O.D./I.D.）的连接器，将面罩自带的弯头接口连接至高效微粒空气过滤器（高度疏水性细菌/病毒过滤器，HEPA 13级）。
- （可选）为便于受试者活动并降低脱管风险，可在面罩接口与HEPA过滤器之间增加一个外径15 mm × 外径22 mm / 内径15 mm（长度5 cm–6.5 cm）的柔性患者连接管，用于气管插管或气管切开套管。
注意：应尽一切努力避免面罩接口处发生泄漏。该装置的"患者端"也可使用咬口。在此类配置中必须加用鼻夹。
2. 组装Y型管并准备O2 供应
- 取一个22 mm转22 mm、15 F的Y型连接器，其端口为7.6 mm。通过两个方向相反、低阻力、22 mm公/母型单向阀，在Y型连接器的两个远端分别构建回路的呼气支和吸气支。
- 呼气支：在Y型连接器的一端安装单向阀连接器，仅允许近端向远端流动（箭头向下指向）。
- 吸气支：在Y型连接器的另一端连接一个单向阀，仅允许远端向近端流动（箭头向上指向）。
- 将Y型连接器的近端连接至HEPA过滤器。
- 使用两端带通用接头的标准抗折压乙烯基气体导管，将O2气源连接至Y型连接器的吸气支。根据患者与气体源之间的距离选择适当长度的导管。
注意：Y型连接器必须在吸气支上设有采样口。若无，则需额外使用一个带采样口的直型连接器以供O2输送。
3. 构建并安装清除室
- 将一个 22 mm × 22 mm 的硅橡胶柔性连接适配器连接至吸附罐（内径 = 60 mm，内长 = 53 mm，体积 = 150 mL）的近端，罐内装有 100 g 氢氧化钙（Ca(OH)2）。
- 将一根外径 15 mm × 外径 22 mm / 内径 15 mm、长度 5 cm–6.5 cm 的柔性波纹管连接至硅橡胶适配器。
- 将另一个 22 mm × 22 mm 的硅橡胶柔性连接适配器连接至吸附罐的远端。
- 使用 15 mm–22 mm 两段式适配器，将吸附罐及管路组件连接至 Y 型接头的吸气支路。
4. 构建并连接一氧化氮储存系统
- 组装一个3升无乳胶呼吸储气袋和一个无端口的90°呼吸机弯头接头（内径22 mm × 22 mm）。
- 将弯头的另一端连接至气溶胶T型管的中央开口（水平端口外径22 mm，垂直端口内径11 mm/外径22 mm）。
- 将T型管向前推进，直至其紧密贴合在废气清除装置远端的硅胶橡胶接头上，完成连接。
5. 构建一氧化氮和医用空气供应系统
- 通过连接两个连续的外径15 mm、内径15 mm/外径22 mm的接头（带7.6 mm取样口和翻盖帽）来构建NO/空气气体供应系统。
注意：移除盖帽后，取样口将作为气体入口使用。 - 在NO/空气供应系统的远端，连接另一个单向吸气阀（箭头向上）。
- 在NO/空气供应系统的近端，连接一个15/22 mm的两步适配器。
- 将近端的两步适配器连接至NO储存系统中绿色T型接头剩余的自由入口。
6. 在以下步骤中，使用标准的抗压扁星形内孔乙烯基氧气管连接空气和一氧化氮气体管路。
- 将医用空气连接至最远端的气体入口端口。
- 将一氧化氮气体从800 ppm医用级一氧化氮气瓶（AQ型号铝制气瓶，标准温度和压力下含2239 L浓度为800 ppm的一氧化氮气体，以氮气为平衡气；输送体积为2197 L）连接至下游下一个端口。
注意：管路长度必须适当，以方便连接气体源。可使用不同型号的气瓶或一氧化氮发生器作为气体来源。
7. 在自主呼吸受试者中的应用
- 根据所需的 FiO2 和 NO 浓度，设定空气、O2 和 NO 气体的流量。
注意：在 80、160 或 250 ppm 浓度下给予 NO 时，推荐的流量见表 1（仅适用于 800 ppm 气瓶）。 - 将密合型面罩置于患者面部，类似于无创通气接口的安装方式。
- 开始持续指定时长的吸入治疗。
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结果
一名在 COVID-19 患者重症监护病房（ICU）收治激增期间于麻省总医院（MGH）ICU 工作的 33 岁呼吸治疗师，自愿参与了针对医护人员的 NO 治疗临床试验15,19. 该试验验证了160 ppm一氧化氮（NO）作为病毒灭活剂的有效性，从而预防易受病毒感染的肺部发生疾病。首次吸入预防治疗在开始轮班前通过所述装置进行，持续15分钟。出于研究目的，检测吸入NO的浓度、NO2，以及 O2 持续进行测量。从800 ppm的气体钢瓶中以3.5 L/min的流速通入NO气体，并与流速为15 L/min的空气混合，同时提供O2 1 L/min 的流速以维持 FiO2 21%。
最终产生的NO浓度为160 ppm，总气体流速为19.5 L/min，通过三个...
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讨论
鉴于目前对非插管患者（包括 COVID-19 患者）使用一氧化氮（NO）气体治疗的兴趣日益增加8，本报告介绍了一种新型定制装置及其组件的组装方法，可输送高达 250 ppm 浓度的 NO。该系统由价格低廉的耗材制成，能够向自主呼吸患者安全、可重复地输送特定浓度的 NO 气体。其组装和使用简便，结合已发表 elsewhere 的安全性数据16,17，使该系统成为在非插管患者中以不同 FiO2 条件下输送高浓度 NO 气体的理想方案。本文所述方法目前正在麻省总医院（MGH）用于研究高浓度 NO 在治疗或预防 COVID-19 中的作用14,18,19。该方法可根据当地特定耗材的可获得性进行调整，这些耗材的品牌和规格可能与本文所述有所不同。然而，操作流程中的若干关键步骤必须...
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披露
L.B. 作为溶血和一氧化氮研究项目的首席研究员，获得美国国立心肺血液研究所（NHLBI NIH）K23 HL128882项目的薪资支持。L.B. 从iNO Therapeutics LLC、Praxair Inc. 和 Masimo Corp. 获得技术和设备支持。L.B. 还获得来自iNO Therapeutics LLC的资助。A.F. 和 L.T. 报告获得德国研究基金会（DFG）F.I. 2429/1-1 和 TR1642/1-1项目的资金支持。WMZ 获得美国国立心肺血液研究所（NHLBI B-BIC/NCAI，项目编号：U54HL119145）的资助，同时担任Third Pole Inc.公司的科学顾问委员会成员，该公司已从麻省总医院（MGH）获得关于电生成一氧化氮技术的专利授权。其余所有作者均无任何利益冲突需要声明。
致谢
本研究由哈佛医学院授予L.B.的雷金纳德·詹尼捐赠讲席基金、MGH的L.B.桑迪基金以及MGH麻醉科、重症监护与疼痛医学科麻醉重症监护研究实验室基金资助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 内径22 mm × 外径22 mm、无端口的90°呼吸机弯头连接器 | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| 气溶胶三通连接器：水平端口外径22 mm，垂直端口内径11 mm/外径22 mm | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| 用于气管插管或气管切开导管的柔性患者连接器（外径15 mm × 外径22 mm/内径15 mm，长度5 cm至6.5 cm） | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| 高效微粒空气过滤器（高疏水性细菌/病毒过滤器， HEPA 13级），带22 mm内径/15 mm外径 × 22 mm外径/15 mm内径接头 | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| 无乳胶3 L呼吸储气囊 | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| 一氧化氮气罐，800 ppm 医用级（AQ型号铝制气瓶，标准温度和压力下含800 ppm NO气体2239 L，氮气平衡，总体积2197 L） | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| 单向阀，22 mm公头/母头（箭头指向母头端） | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 吸气支路（向上箭头） |
| 单向阀，22 mm公头/母头（箭头指向公头端） | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 呼气支路（向下箭头） |
| 采用Rainbow SET技术的Rad-57手持式脉搏血氧仪 | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | 含SpMet选项 |
| 废气清除装置（内径=60 mm，内部长度=53 mm，容积=150 mL），内含100 g氢氧化钙 | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| 硅橡胶柔性连接器，22 mm母头 × 22 mm母头 | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| 合适尺寸的标准密合面罩 | |||
| 带通用接头的Star Lumen标准医用级乙烯基氧气管 | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | 根据气源距离选择合适长度；本方案中使用2.1 m长度 |
| 带7.6 mm取样口的直型连接器（外径15 mm × 内径15 mm/外径22 mm） | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| 两步式转换接头（15 mm转22 mm） | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| 带7.6 mm端口的Y型连接器（22 mm转22 mm及15 mm母头） | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
参考文献
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