本研究建立了三种不同的肺捐献模型（脑死亡后捐献、循环死亡后捐献和出血性休克后捐献），并比较了与这些事件相关的炎症过程及病理紊乱。
本文内容
摘要
摘要
实验模型是理解各种病理生理事件中病因学现象的重要工具。在此背景下，可采用不同的动物模型来研究移植后原发性移植物功能障碍的病理生理学触发因素，以评估潜在的治疗方法。目前，实验性器官捐献模型可分为两大类：脑死亡后捐献和循环停止后捐献。此外，在考虑器官捐献的动物模型时，还应考虑与出血性休克相关的有害影响。本文描述了三种不同肺脏捐献模型（脑死亡后捐献、循环死亡后捐献和出血性休克后捐献）的建立方法，并比较了这些事件所伴随的炎症过程及病理学改变。目的是为科学界提供可靠的肺脏捐献动物模型，用于研究相关病理机制，并寻找新的治疗靶点，以增加可用于移植的可存活移植物数量。
引言
临床相关性
器官移植是多种严重疾病的成熟治疗手段。近年来，在器官移植的临床与实验领域取得了诸多进展，例如对移植物原发性功能障碍（PGD）的病理生理学有了更深入的认识，以及在重症监护、免疫学和药理学领域的进步1,2,3。尽管外科技术和药物治疗的质量不断提升，但可供移植器官数量与等待移植患者人数之间的差距仍是主要挑战之一2,4。为此，科学文献已提出多种动物模型，用于研究可在器官捐献者中应用的治疗策略，以治疗和/或保护器官直至移植时刻5,6,7,8。
通过模拟临床实践中观察到的不同事件，动物模型可用于研究相关的病理机制及其相应的治疗策略。在大多数孤立情况下，这些事件的实验性诱导已产生了器官和组织捐献的实验模型，这些模型在器官移植领域的科学文献中得到了广泛研究6,7,8,9。这些研究采用了多种方法学策略，例如诱导脑死亡（BD）、失血性休克（HS）和循环死亡（CD）的模型，因为这些事件与多种有害过程相关，会损害所捐献器官和组织的功能。
脑死亡（BD）
BD 伴随一系列事件，导致不同系统的进行性恶化。当脑外伤或出血引起颅内压（ICP）急性或逐渐升高时，通常会发生 BD。ICP 的升高会引发血压上升，试图维持稳定的脑血流量，这一过程称为库欣反射10,11。这些急性变化可导致心血管、内分泌和神经系统功能障碍，不仅影响供体器官的数量和质量，还会增加移植后的发病率和死亡率10,11,12,13。
失血性休克（HS）
失血性休克（HS）常与器官捐献者相关，因为大多数捐献者均为遭受严重创伤并伴有大量失血的个体。某些器官（如肺和心脏）由于血容量减少及其导致的组织灌注不足，对HS尤为敏感14。HS通过增加毛细血管通透性、引起水肿以及炎性细胞浸润，导致肺损伤，这些机制共同损害气体交换功能，引发器官进行性恶化，从而影响器官捐献的可行性6,14。
循环死亡（CD）
在世界主要医疗中心，循环死亡后器官捐献的使用正在呈指数级增长，从而促进了所获取器官数量的增加。从循环死亡后捐献者获取的器官易受到热缺血的影响，这种缺血发生在血流减少（濒死期）或完全停止（无脉搏期）的一段时间之后8,15。低灌注或血流中断将导致组织缺氧，并伴随三磷酸腺苷（ATP）的急剧耗竭以及代谢毒素在组织中的积聚15。尽管目前在临床实践中已将此类器官用于移植，但关于其对移植后移植物质量和患者生存率的影响仍存在诸多疑问15。因此，为更深入理解与循环死亡相关的病因学因素，相关实验模型的应用也在不断增加8,15,16,17。
实验模型
目前存在多种实验性器官捐献模型（BD、HS 和 CD）。然而，大多数研究通常仅聚焦于其中一种策略。在同时结合或比较两种及以上策略的研究方面，尚存在明显空白。这些模型对于开发旨在增加器官捐献数量、从而缩短潜在受者等待名单的治疗方法具有重要价值。用于此目的的动物物种因研究而异，当研究目标是更直接地模拟人类形态生理特征，且因动物体型较大而使手术操作技术难度较低时，猪模型更常被选用。尽管如此，猪模型也伴随着后勤上的困难和高昂的成本。另一方面，啮齿类模型因成本低且便于进行生物学操作而更具优势，使研究人员能够基于可靠的模型开展损伤复制与治疗研究，并推动器官移植领域知识的整合。
本文介绍了一种啮齿类动物的脑死亡、循环死亡及出血性休克供体模型，并描述了与这些模型相关的炎症过程和病理状态。
方案
动物实验遵循圣保罗大学医学院实验动物使用与护理伦理委员会的规定（方案编号 112/16）。
1. 动物分组
- 随机分配十二只雄性 斯普拉格-道利 大鼠（250-300 g）分为三个实验组（n=4），以分析和比较不同动物模型相关的作用效果。
- 将动物分配至出血性休克组（HS，n=4）：动物接受血管导管术并诱导和维持出血性休克360分钟，随后进行心肺组织块取材及样本制备用于分析。
- 将动物分配至脑死亡组（BD，n=4）：实施脑死亡并维持360分钟，随后进行心肺阻断取材及样本制备用于分析。
- 将动物分配至循环死亡组（CD，n=4）：对动物实施血管插管 + 诱导循环死亡 + 停止通气 + 室温下缺血180 min + 样本制备以用于分析。
2. 麻醉与术前准备
- 将大鼠放入密闭舱内，用5%异氟烷麻醉1 - 4分钟。通过检查足趾夹捏反射确认麻醉效果。若无反射反应（无足掌回缩），在小儿喉镜辅助下进行口部气管插管（14-G导管）。
- 使用预先调节好的机械呼吸机（FiO₂2 100%，潮气量 10 mL/kg，90 次/分钟，PEEP 3.0 cmH₂O2O），将气管插管连接至呼吸机，并调整麻醉浓度至2%。
注意：所有与动物模型相关的操作均遵循本节所述的相同麻醉方案。 - 去除目标区域（头部、颈部、胸部和腹部）的毛发。然后用纱布对术区及动物尾部进行消毒。消毒采用氯己定二葡糖酸盐的乙醇溶液，反复交替擦拭三遍。
- 剪去动物尾部末端，用拇指和食指按住尾根部，然后从尾根部向外按压并滑动。采集外周血样本（20 µL) 通过尾部取血进行白细胞总数计数8.
注意：此操作必须在气管切开术开始前以及每次实验方案结束时（BD 和 HS - 360 分钟后）立即进行。 - 使用精密移液器将采集的血液进行稀释 380 µL (1:20) 稀释的Turk溶液（冰醋酸99%）。稀释后，用移液器将血样加入Neubauer计数室，置于显微镜下（40倍）观察。在计数室的四个侧方象限内进行白细胞总数计数。
3. 气管切开术
- 使用适当的剪刀和镊子，从颈部中段开始向胸骨上切迹方向进行颈段气管的纵向解剖（
1.5 cm切口）。切开皮肤和皮下组织后，分离颈部肌肉直至暴露气管。 - 在气管下方放置一根2-0丝线结扎线。
- 使用显微剪刀，在气管上三分之一处行气管造口术，以实现均匀通气。在两个软骨环之间水平剪开气管，以适配金属套管（3.5 cm）的直径。
- 插入通气管，并用预先准备好的结扎线固定。
- 将通气管连接至小动物呼吸机系统。
- 以潮气量10 mL/kg、呼吸频率70次/分钟、呼气末正压3 cmH2O对大鼠进行通气。
4. 股动脉和股静脉插管
- 在腹股沟区域做一个小切口（1.5 cm），暴露股三角区。识别并分离股动静脉。操作时使用体视显微镜（3.2倍放大）。
- 在血管（静脉或动脉）下方放置两根4-0丝线结扎线，一根位于远端，另一根位于近端。先结扎最远端的结扎线，然后在近端结扎线上打一个预调好的结并拉紧。
- 通过血管上的一个小预切口插入导管。固定套管以避免移位。
注意：导管可由一段20 cm长的新生儿延长管经加热焊接至适合动物静脉网络口径的外周静脉导管制成，以防止血液反流。使用肝素润滑套管，避免血栓形成及在测量平均动脉压（MAP）期间发生并发症。 - 将动脉导管连接至压力换能器和生命体征监护系统，以记录平均动脉压（MAP）。换能器应置于动物心脏水平位置。每10分钟记录一次MAP。
- 将注射器导管（3 mL）置入静脉，用于必要时的补液和放血。
5. 诱导出血性休克
- 通过静脉通路，使用肝素化注射器抽取少量血液，直至平均动脉压（MAP）达到50 mmHg，以建立出血性休克模型。
注意：在实验的前1小时内，每10分钟采集一次2 mL血液样本；后续每30分钟采集一次。 - 将血压稳定维持在约50 mmHg，持续360分钟。若血压升高或降低，分别通过移除或回输等量血液来调节。
- 在动物附近放置热源，以防止低体温。
注意：本实验中使用了加热灯。 - 在实验方案结束时，在总肺容量（TLC）状态下取出肺组织块，并立即用液氮速冻，或置于固定液中以备后续研究。
注意：借助小型动物呼吸机，可在实验过程中获取通气参数。在本研究中，这些参数分别在休克诱导前（基线）和360分钟后（终末）进行评估。
6. 循环性死亡诱导
- 为诱导循环性死亡，通过静脉通路给予150 mg/kg硫喷妥钠，随后关闭呼吸机系统。
- 注意平均动脉压（MAP）逐步下降至0 mmHg。自此时间点起，视为热缺血期开始，并启动计时。动物应于室温（约22 °C）下维持180分钟。
- 在实验方案结束时，将肺重新连接至机械通气机，并在肺总量（TLC）位置采集肺组织块。可使用液氮速冻，或置于固定液中以供后续研究。
7. 脑死亡诱导
- 将大鼠置于俯卧位。
- 使用手术剪去除颅骨上的皮肤。在前囟前 2.80 mm、腹侧 10.0 mm 处，以及矢状缝外侧 1.5 mm 处，钻一个直径为 1 mm 的孔。
- 将整个球囊导管插入颅腔，并确保球囊已预先充入生理盐水（500 µL）。
- 借助注射器迅速扩张导管。
- 通过观察平均动脉压（MAP）急剧升高（库欣反射）、反射消失、双侧瞳孔散大及呼吸停止，确认脑死亡。确认后停止麻醉，继续通过机械通气维持动物状态 360 分钟。
- 在附近放置热源，以防止低体温。
- 实验方案结束后，在肺总量（TLC）水平采集肺组织块，立即在液氮中速冻，或置于固定液中以供后续研究。
注意：借助小型动物呼吸机，可在实验过程中获取通气参数。本研究中，我们在脑死亡诱导前（基线）和 360 分钟后（终末）评估了这些参数。
结果
平均动脉压（MAP）
为了评估脑死亡（BD）和失血性休克（HS）的血流动力学影响，在整个实验方案的360分钟内持续监测了MAP。基线值在去除皮肤、钻开颅骨后，以及在对BD或HS动物采集血样前进行测定。在诱导BD和HS之前，两组动物的基线MAP相似（BD组：110.5 ± 6.1 mmHg，HS组：105.8 ± 2.3 mmHg；p=0.5；双因素方差分析）。导管注气后，BD组动物血压迅速升高（138.7 ± 10.1 mmHg）。这种高血压峰值是由于颅内压升高所致的一种特征性事件，可视为脑死亡建立的首个证据。此外，我们观察到所有动物均出现反射消失、双侧瞳孔散大以及注气后呼吸停止。该血压峰值随后迅速下降（10分钟时为81.2 ± 10 mmHg）。低血压状态持续约50分钟，之后MAP逐渐恢复至接近基线水平（120分钟时为120.7 ± 7.5 mmHg）（图1）。
与BD组不同，HS组MAP的降低与实验开始10分钟内抽出血液样本有关。低血容量性休克维持了360分钟（整个方案期间的平均变化为52.3 ± 1.2 mmHg）。在方案结束后，BD组在6小时随访期间的MAP变化模式显著不同于HS组（BD：93.7 ± 4.5 vs. HS：52.3 ± 0.5 mmHg；p<0.0001；Student's t test）。
肺部力学
为评估呼吸系统的弹性与阻力参数，对接受脑死亡（BD）和失血性休克（HS）处理的动物进行了肺力学分析。在诱导后360分钟并维持低血压状态后，HS组表现出肺组织阻力（G）升高（HS：基线值 - 0.26 ± 0.02 vs. 终点值 - 0.51 ± 0.05 cmH2O.mL-1；p=0.03；双因素方差分析），随后呼吸系统顺应性（Crs）降低（HS：基线值 - 0.64 ± 0.05 vs. 终点值 - 0.23 ± 0.004 cmH2O/mL；p=0.001；双因素方差分析）（图2A、B）。
肺水肿
在实验方案结束时，采集所有组别的右肺中叶，称量其重量以分析湿重/干重比值，该比值用作肺水肿的指标。湿重在器官取出后立即测定，干重则在80 °C烘箱中干燥24小时后测定。根据该比值，BD组（2.32 ± 0.1）的水肿程度高于HS组（1.97 ± 0.03）和CD组（2.04 ± 0.02）（图3）。
全身性及组织炎症参数
在实验方案结束时，经历休克（HS）组的全身白细胞总数较基线水平显著增加（基线值 - 13888 ± 887.3 vs. 最终值 - 35263 ± 4076 mm3；p=0.0189）；双因素方差分析（图4）。与基线值相比，以及与脑死亡（BD）组相比，HS组的白细胞数量均有所升高（p = 0.0132）。
通过定量肺组织中的炎症标志物来评估组织炎症。为此，将肺组织活检样本在磷酸盐缓冲液中匀浆后，送检分析肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL1-β）的表达水平。IL1-β的表达水平在BD组（304.4 ± 91 pg/mg）和HS组（327.5 ± 25.2 pg/mg）中高于CD组（8 ± 2.3 pg/mg；p=0.004；单因素 ANOVA）（图5B）。HS组的TNF-α水平（4.7 ± 0.3 pg/mg；p<0.0001；单因素 ANOVA）也高于BD组（1.3 ± 0.3 pg/mg）和CD组（0.4 ± 0.2 pg/mg）（图5B）。
图 1：脑死亡（BD）组与出血性休克（HS）组平均动脉压（MAP）随时间的变化过程。 所有测量值均以均值 ± 均值标准误（SEM）表示。MAP，平均动脉压；BD，脑死亡；HS，出血性休克。 请点击此处查看该图的放大版本。
图2：肺力学指标。 通过（A）呼吸系统顺应性和（B）组织阻力测定的脑死亡（BD）组与出血性休克（HS）组的肺力学变化。* 表示HS组基线值与终末值之间的显著差异（p<0.05）。所有测量值均以均值 ± 均值标准误（SEM）表示，组间比较采用双向ANOVA分析。Crs，呼吸系统顺应性；G，组织阻力；BD，脑死亡；HS，出血性休克。请点击此处查看该图的放大版本。
图 3：通过肺组织湿重与干重比值测定脑死亡（BD）组和失血性休克（HS）组的肺水肿情况。 所有测量值均以均值 ± 均值标准误（SEM）表示，组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。BD，脑死亡；HS，失血性休克；CD，循环性死亡。 请点击此处查看该图的高清版本。
图4：出血性休克（HS）组与脑死亡（BD）组的白细胞计数图。 * 表示HS组中基础值与最终值之间存在显著差异（p<0.05）。所有测量值均以均值±标准误（SEM）表示，组间比较采用双向方差分析（two-way ANOVA）。BD，脑死亡；HS，出血性休克。请点击此处查看该图的放大版本。
图5：在循环衰竭死亡（CD）组中，局部炎症反应较不显著。 （A）肺组织中IL-1β的表达；（B）肺组织中TNF-α的表达。所有检测结果均以均值 ± 均值标准误（SEM）表示，组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。BD，脑死亡；HS，失血性休克；CD，循环衰竭死亡。 请点击此处查看该图的放大版本。
讨论
近年来，脑死亡诊断数量不断增加，使其成为用于移植的器官和组织的最大来源。然而，这一增长同时伴随着循环死亡后捐献的急剧增加。尽管死亡原因具有多因素性质，但大多数引发死亡的机制均始于或伴随大量失血性创伤4,18。
在此背景下，脑死亡、循环停止和失血性休克的实验模型是前瞻性研究供体死亡原因相关并发症及其对拟移植器官活力影响的重要工具6,8,10。已有多种动物品系被建议用于模型建立，如猪、兔、大鼠和小鼠。其中大鼠和小鼠模型在文献中更为常见，因其成本较低、操作简便，且能较好地模拟所研究的病理生理过程8,13,14,15。
我们希望强调，近期的指南和研究已支持将麻醉前镇痛作为手术方案的重要组成部分，即使在急性情况下也应如此，旨在更全面地管理围手术期疼痛及动物福利。我们建议研究人员在未来的研究中评估这一方法。
脑死亡（BD）
通过颅内压（ICP）的急剧升高，脑死亡模型被证实具有可重复性。使用适当的器械并由经过培训的人员操作，可在经过数周训练后成功实施手术并重复该技术。在脑死亡技术的实施过程中，应使用合适的电动钻进行颅骨钻孔，以确保导管无松动，从而防止脑组织从钻孔中被推出。此外，在钻孔过程中，一旦钻头克服颅骨初始阻力，应立即停止向前推进。
研究人员应保持警惕，并确保导管迅速充气，因为缓慢充气会引发明显的炎症和血流动力学反应21。在整个实验过程中，应持续监测血压变化，尤其是在导管充气期间，此时平均动脉压（MAP）应出现急剧升高，以及在脑死亡建立后的第一小时内（充气后低血压期）。这些结果与文献报道一致，文献显示导管充气后立即出现高血压峰值，随后血压水平下降，这可能是机体对循环中儿茶酚胺水平短暂升高的一种反应22。
长时间将动物维持在BD状态下可能导致低血压，进而引发循环衰竭死亡，从而使实验无法进行。因此，文献中大多数方案设定的随访时间在4至6小时之间，此后必须给予血管活性药物12,13,21,22,23。
除了血流动力学改变外，脑梗死和缺血还会促进全身循环中促炎因子的增加，这些因子到达肺部后，可导致肺实质损伤24,25,26。
在本研究中，脑死亡（BD）伴随组织中IL-1β表达显著升高（相较于循环衰竭死亡[CD]），以及肺湿/干重比升高，后者是肺水肿的指标。既往研究表明，脑死亡事件后循环中促炎性细胞因子水平升高，这可能最终促进黏附分子表达的调节、血管通透性增加，以及随之而来的白细胞迁移27,28,29,30。
失血性休克（HS）
通过抽取或回输等量血液，以维持长时间低血压（≤ 50 mmHg）为目标，失血性休克的恒定压力模型旨在模拟出血过程所导致的血容量减少，进而引起全身充盈压的降低。这些事件导致平均动脉压（MAP）下降，同时伴随肺灌注压的降低31,32。
该休克模型的优点之一是能够控制低血压的程度和持续时间，此外与基于固定血容量的模型相比，该技术具有更高的可重复性。因此，文献中大多数方案设定的实验周期从15分钟到超过180分钟不等，平均动脉压水平介于20–55 mmHg之间，具体数值取决于研究中选择的分析方法6,32。在本研究中，低血压维持了3小时，导致组织阻力增加，随后出现接受失血性休克（HS）处理动物的肺顺应性下降。这一结果得到文献中多项研究的支持，这些研究表明，处于休克状态的时间与低血容量对气道阻力和肺顺应性的影响之间存在正比关系6,33,34。
此外，在本研究中，HS 伴随显著的白细胞增多，以及 IL-1β（相对于 CD）和 TNF-α 的组织表达升高。由缺氧和已形成的缺血主要过程释放的活性氧所引起的肺微血管内皮损伤，将增加血管通透性，这种变化与肺动脉压力升高共同作用，成为白细胞的趋化因子，并引发后续炎症介质的释放6,20,31,35,36,37,38。
循环性死亡（CD）
来源于脑死亡（BD）和循环性死亡（CD）的边缘供体器官之间最主要的区别在于移植物所经历的热缺血时间（WIT），一些研究人员将其定义为外周脉搏消失至撤除生命支持设备导致血流中断，直至器官接受冷灌注或区域灌注为止的这段时间17,39,40。
在本研究中，来源于CD模型的动物器官和组织经历了180分钟的热缺血时间（WIT）。文献中的多项研究揭示了WIT与移植后功能障碍之间存在正比关系，提示缺血时间应根据各个器官的特性和完整性进行调整。在此背景下，已有研究表明大鼠肺移植物可耐受长达3小时的热缺血时间41,42。
鉴于脑死亡（BD）过程中以交感神经优势相为主导所导致的组织损伤、血流动力学不稳定以及全身性炎症反应，心脏停搏后捐献（CD）已被重新考虑作为一种潜在策略，以减少与移植相关的并发症41,42,43。在此背景下，我们的数据显示，在CD模型中，IL-1β和TNF-α水平相较于其他两种研究模型显著降低。与此结果一致，Iskender等4在大鼠肺再灌注模型中观察到，经过缺血时间（WIT）后捐献的组织中组织细胞因子水平较低，其机制目前尚不明确。
综上所述，方法学的选择及其调整应取决于研究人员制定的研究目标。一旦确定研究目标，便应由其指导捐献模型的类型、实验方案的时间安排以及拟进行的分析。此外，还可将捐献类型与肺脏再灌注和再条件化的动物模型相关联。
结论
总之，本文所述的器官捐献者模型可能是研究不同移植物获取方法相关变化的潜在工具，并且鉴于所采用方法的可重复性和可靠性，这些模型可提供有效途径，以全面理解器官质量对移植后结局的影响。
披露
我们希望确认，本出版物不存在任何已知的利益冲突，且本研究未获得可能影响其结果的重大经济资助。
致谢
感谢圣保罗州研究支持基金会（FAPESP）提供的资金支持。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 14号套管针 | DB | 38186714 | 经口气管插管 |
| 2.0丝线 | Brasuture | AA553 | 气管导管固定 |
| 24号套管针 | DB | 38181214 | 动脉和静脉通路 |
| 4.0丝线 | Brasuture | AA551 | 动脉和静脉插管的固定 |
| 2%氯己定葡萄糖酸盐酒精溶液 | Vic Pharma | Y/N | 无菌操作 |
| 剃毛装置 | Oster | Y/N | 剪毛设备 |
| 精密天平 | Shimadzu | D314800051 | 湿/干重比分析 |
| 巴比妥类药物（硫喷妥钠） | Cristália | 18080003 | 直流诱导 |
| 球囊导管（Fogarty-4F） | Edwards Life Since | 120804 | BD诱导 |
| 新生儿延长管 | Embramed | 497267 | 在24G套管针辅助下用作导管 |
| FlexiVent呼吸力学分析仪 | Scireq | 1142254 | 呼吸参数分析 |
| 肝素 | Blau Farmaceutica SA | 7000982-06 | 抗凝剂 |
| 异氟烷 | Cristália | 10,29,80,130 | 吸入麻醉 |
| 微量移液器（1000 µL） | Eppendorf | 347765Z | 小体积液体操作 |
| 微量移液器（20 µL） | Eppendorf | H19385F | 小体积液体操作 |
| 显微镜 | Zeiss | 1601004545 | 辅助手术过程中结构的可视化 |
| 多参数监护仪 | Dixtal | 101503775 | 平均动脉压记录 |
| 电动钻 | Midetronic | MCA0439 | 用于钻制直径1 mm的钻孔 |
| 血细胞计数板（Neubauer） | Kasvi | D15-BL | 细胞计数 |
| 小儿喉镜 | Oxygel | Y/N | 气管插管过程中的辅助 |
| 注射器（3 mL） | SR | 3330N4 | 休克模型（HS）方案中的补液与放血 |
| 压力传感器 | Edwards Life Since | P23XL | 平均动脉压记录 |
| 金属气管插管 | Biomedical | 006316/12 | 与FlexiVent呼吸机联用的刚性插管 |
| 异氟烷挥发罐 | Harvard Bioscience | 1,02,698 | 麻醉系统 |
| 小型动物机械呼吸机（683） | Harvard Apparatus | MA1 55-0000 | 机械通气 |
| xMap检测技术 | Millipore | RECYTMAG-65K-04 | 炎症标志物分析 |
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