靶向肌肉再支配：截肢后疼痛随机对照试验的外科手术方案

摘要

该方案概述了手术操作步骤 用于治疗截肢后疼痛的靶向肌肉再支配术（TMR）。在一项国际性随机对照试验中，TMR将与另外两种外科技术进行比较，即再生性外周神经接口术（RPNI）和神经瘤切除后立即埋入肌肉内。

摘要

在过去十年中，假肢领域取得了显著进展，尤其是在开发旨在增强假肢功能的外科手术技术方面。值得注意的是，这些新型外科干预措施还带来了额外的积极效果：接受此类手术的截肢患者报告了神经病理性疼痛的缓解。因此，外科手术技术在截肢后疼痛治疗中的地位日益突出，其中一项重要的技术进步即为靶向肌肉再支配术（targeted muscle reinnervation, TMR）。TMR 是一种通过神经转接方式将切断的神经进行外科性重新定向的手术方法， "目标" 运动神经及其在邻近肌肉中伴随的运动终板。该技术最初旨在创建新的肌电位点，以放大肌电图（EMG）信号，从而增强假肢的直观控制能力。后续研究发现，靶向肌肉再神经支配术（TMR）还可预防疼痛性神经瘤的形成，并减轻截肢后的神经病理性疼痛（如残肢痛和幻肢痛）。事实上，多项研究已证实TMR在缓解截肢后疼痛以及改善假肢功能效果方面的有效性。然而，随着该技术在全球范围内被不同临床机构采用，手术操作的技术差异也逐渐显现。本文旨在提供TMR手术操作的详细分步描述，作为一项国际多中心随机对照试验（ClinicalTrials.gov, NCT05009394）的基础，该试验涵盖七个国家的九家医疗机构。在该试验中，TMR将与另外两种用于管理截肢后疼痛的外科技术进行比较评估。

引言

不幸的是，重大肢体截肢术后出现的慢性神经病理性截肢后疼痛是一种常见现象。这一问题具有复杂性和多因素性，显著影响了肢体缺失患者的生活质量。截肢后疼痛包含一系列令人不适的感觉，可分为两类：一类是残肢部分感受到的疼痛，称为残肢痛（RLP）；另一类是发生在已缺失肢体部位的疼痛，称为幻肢痛（PLP）¹。残肢痛的成因多样，可能由炎症、感染、神经瘤、异位骨化、滑囊、复杂性区域疼痛综合征以及肌肉和骨骼异常等多种因素引起²。而幻肢痛的确切病因目前仅被部分阐明，其神经机制被认为涉及周围神经系统与中枢神经系统之间复杂的相互作用^3,4。

在外周神经损伤的情况下，神经通常会启动再生过程，旨在重新建立与靶器官的连接⁵。然而，在截肢后靶器官缺失的情况下，会出现一种非典型现象：轴突异常地向周围瘢痕组织 sprout（出芽），形成所谓的神经瘤。神经瘤内受损的伤害性感受纤维表现出激活阈值降低，导致其即使在无外界刺激的情况下也能传递动作电位⁶。此外，神经瘤会释放炎症性细胞因子，这些因子与躯体感觉皮层中痛觉信号处理方式的改变相关。这可能导致中枢神经系统发生不良适应性调整，从而持续并加剧疼痛反应^7,8。外周神经系统与中枢神经系统之间存在复杂且双向的相互作用，在慢性疼痛的发展过程中起着关键作用。例如，持续存在外周神经病变的个体可能发生中枢敏化，导致对新的感觉输入的处理方式发生改变，而这一过程在无慢性疼痛史的个体中则不明显⁹。神经瘤是导致残肢痛（RLP）和幻肢痛（PLP）等多种疼痛来源中的一个重要因素。因此，将注意力集中于有效管理疼痛性神经瘤，是降低截肢后神经病理性疼痛发生率和流行程度的关键措施。

历史上，神经瘤引起的疼痛管理一直是一项具有挑战性的工作。传统治疗方法包括多种药物、物理治疗和手术干预，每种方法都有其自身的局限性和疗效差异。尽管这些常规方法在一定程度上有所帮助，但并不能始终为截肢后疼痛提供稳定的缓解。^10,11如今，外科手术干预是最常见的治疗策略之一。这些手术方法通常可分为非重建性和重建性两类。非重建性方法通常包括神经瘤切除，且不旨在使切断的神经重新与生理上适宜的靶组织建立连接¹²相比之下，重建性干预措施专门旨在促进一种 "健康" 以及在切除神经瘤后促进神经的自然再生，旨在提供能够接收再生轴突生长锥的终末神经感受器¹³.

各种非重建性技术包括将神经植入邻近组织、神经断端包埋、对近端施加压力或对远端神经末端进行可控的热处理等操作^12,14。其中，最常用的治疗方法之一是切除神经瘤并将其移位植入邻近组织，如肌肉、骨骼或静脉¹⁵。然而，必须考虑神经生理学原理：新近被切断的周围神经会发生轴突发芽和延伸，由于再生的轴突缺乏适当的再支配靶点，这一过程可能导致疼痛性神经瘤复发¹⁶。该技术的治疗效果差异较大，部分患者未获得任何疼痛缓解，而另一些患者则报告疼痛逐渐减轻或完全缓解。相反，也有患者在术后初期疼痛缓解，但随时间推移再次出现神经病理性疼痛^15,17。尽管该技术在缓解疼痛方面的成效有限，将神经瘤移位植入肌肉组织的操作仍在截肢后护理中被广泛采用，并在传统上在很大程度上被视为治疗疼痛性终末神经瘤的"金标准"^10,12。

然而，疼痛管理领域正在不断发展，越来越重视在神经瘤切除后对神经末梢进行优化治疗的主动策略。其主要目标是为神经末梢创造一个有利的环境，促进神经元再生过程更加自然且令人满意¹²。其中一种方法是靶向肌肉再神经化（Targeted Muscle Reinnervation, TMR）。TMR 手术技术由美国芝加哥的 Todd Kuiken 博士和 Gregory Dumanian 博士于21世纪初开发。该技术是一种通过正式的神经转移手术，将神经重新引导至"靶向"运动神经及其所支配的邻近肌肉的运动终板的外科技术¹⁸。开发该技术的主要目的是增强假肢肢体的直观控制能力^19,20,21,22。此外，一个值得注意的次要益处是，接受 TMR 手术的患者报告其疼痛症状有所改善²³。目前，TMR 手术已被全球众多临床机构采纳，并成为截肢治疗领域中的标准实践之一。然而，已有研究报道 TMR 操作方案存在差异²⁴。因此，本文提出了一项关于该技术的统一共识，其中包括全球范围内在该手术领域最活跃的部分外科医生的意见。

本文提供了一套完整的靶向肌肉再神经化（TMR）手术操作步骤，该方案用于一项随机对照试验（RCT）（ClinicalTrials.gov 编号：NCT05009394）。该国际多中心随机对照试验的主要目的是评估两种广泛应用的重建技术——即靶向肌肉再神经化（TMR）和再生性外周神经接口（RPNI）^25,26,27——在治疗截肢后疼痛方面的有效性，并与一种临床常用的标准外科治疗方法进行比较²⁸。本文的方法学目标是呈现该国际随机对照试验中所采用的标准化TMR操作流程，以便所有希望将该技术应用于截肢患者治疗的临床工作者均可获取并参考。

方案

该随机对照试验于2021年6月30日由瑞典伦理审查局（Etikprövningsmyndigheten）批准，申请编号为2021-02346²⁸。有关该随机对照试验的更多细节详见方案文件²⁸。意大利艾米利亚-罗马涅大区伦理委员会批准了该受试者参与手术。已从参与者处获得书面知情同意书。

注意：需注意的重要术语如下：
供体神经：指带有疼痛性神经瘤、将被转移至受体残端神经或“靶向”神经的神经。
受体残端神经：指截断的神经节段（新制备的神经残端），其原本支配靶向肌肉。
靶向肌肉：指由受体残端神经或“靶向”运动神经在残肢内或附近所支配的、具有活性的肌肉。

1. 术前准备

1. 根据国际随机对照试验（RCT）方案诊断疼痛性神经瘤²⁸。
2. 进行全面的体格评估，以确定潜在的靶向肌肉，并评估神经周围软组织的柔韧性。若肌肉收缩难以评估，则对这些靶向肌肉进行肌电图（EMG）检查。
3. 根据步骤1.1–1.2的结果规划皮肤切口。
4. 稀释肾上腺素溶液（1:500,000），可在切口前使用以减少术中出血。

2. 供体神经的制备

1. 实施区域麻醉或全身麻醉，且不使用肌松剂，以实现有效的神经刺激。
   注意：麻醉方式取决于手术部位。
2. 根据疼痛性神经瘤所在部位，将患者置于仰卧位或俯卧位。对于上肢存在的疼痛性神经瘤，使用手术臂板固定上肢。
3. 使用手术刀进行皮肤切口。皮肤切口的长度和形状取决于疼痛性神经瘤的位置。
4. 在钝性分离下识别供体神经。
5. 根据需要，在放大镜放大下使用显微外科器械轻柔分离供体神经及神经瘤。
   注意：神经瘤的分离为可选步骤。
6. 游离供体神经至足以到达受体部位的长度，确保在近端关节所有活动范围内，后续神经缝合无张力。使用商用神经切割/制备器械切断神经瘤。
   注意：当操作困难时，可选择不切除神经瘤。
7. 对当前暴露区域中每个已识别出疼痛性神经瘤的神经，重复步骤 2.4–2.6。

3. 运动点识别

1. 通过钝性分离识别支配目标肌肉的所有运动神经分支。
   1. 将手持神经刺激器设置在 0.5–1.0 mA，接触神经分支并逐一进行刺激。刺激过程中，引起最大肌肉收缩的神经即为将用作受体神经的神经。在表1中，针对特定截肢平面的每条神经，推荐了相应的目标肌肉。
   2. 尽可能以已知的近端神经支配点作为目标。
   3. 尽可能完全去神经支配目标肌肉。
2. 确认存在主动收缩后，使用直显微剪刀在尽可能靠近神经入口处无张力地横断神经，目标距离小于 1 cm。
3. 将横断后供体神经的近端残端从吻合部位向近端移位，无需特殊处理。

表1：每根供体神经建议的靶肌肉。 请点击此处下载该表格。

4. 神经与神经吻合

1. 使用8-0不可吸收单丝缝线将供体神经与受体残端或“靶向”运动神经缝合，缝线置于供体神经的中心位置。
   注意：每个供体神经的直径均大于受体运动神经，且包含更多的神经束。通常会出现明显的尺寸不匹配。
2. 使用两到三针8-0不可吸收单丝缝线加强固定，将供体神经的外膜与包绕受体神经的筋膜及肌外膜缝合在一起。确保吻合过程无张力，也无过度冗余。
3. 逐层关闭手术切口。

图1：靶向肌肉再支配（TMR）技术流程图。 1) 识别并分离带有疼痛性神经瘤的供体神经（A）。游离供体神经，并在到达健康神经束之前切断神经瘤；2) 识别支配目标肌肉的运动神经，并使用手持式神经刺激器确认肌肉收缩；3) 若识别出多个运动分支，选择引起最大收缩的运动分支（C）。在尽可能靠近其进入肌肉点的位置无张力切断该神经（最大距离不超过1 cm）。如条件允许，对同一肌肉的其他已识别运动分支进行去神经处理（B）；4) 将准备好的供体神经与受体残端神经或“目标”神经缝合，缝线应位于供体神经的中心位置。使用两到三个显微缝线将供体神经的外膜固定于包裹受体神经的筋膜和肌外膜，以加强固定。请点击此处查看该图的放大版本。

结果

在过去十年中，TMR 手术在治疗神经瘤相关性疼痛方面得到了广泛应用。该技术最初主要应用于上肢截肢术，尤其是肱骨中段截肢和肩关节离断截肢病例^23,29然而，近年来，TMR在经股动脉、经桡动脉以及手部和手指截肢手术中的应用已得到扩展和进一步发展^{30,31,32,33,34}首次关于TMR用于疼痛治疗的报道由Souza等人于2014年发表。. 本文中，作者报告了2002年至2012年间对26例上肢截肢患者采用靶向肌肉再支配术（TMR）治疗残肢痛（RLP）的回顾性数据²³所有患者均接受靶向肌肉再支配术（TMR）以改善肌电控制为主要目的，其中15例患者在TMR治疗前有明确记录的截肢后疼痛。所有患者术后均随访至少6个月，14例患者的疼痛完全消失，1例患者的疼痛有所改善。在TMR术前无神经瘤疼痛的患者中，术后均未出现疼痛性神经瘤。²³.

随后，在2019年，Dumanian等人开展了一项单盲随机对照试验（RCT），比较了目标肌肉再支配术（TMR）与主动对照组（接受神经瘤切除并植入肌肉组织）的疗效，这与我们的RCT研究类似²⁸（表2）。该研究纳入了28名上肢或下肢截肢的受试者，并在术后随访1年。TMR组在TMR术前与术后残肢痛的数字评分量表（NRS）变化显示出积极结果，但差异未达到统计学显著性（p > 0.05）。同样，TMR组与对照组在幻肢痛（PLP）NRS评分变化方面的差异亦无统计学意义³⁵。此外，那些不符合纳入标准而未参与RCT的患者被纳入一项前瞻性研究，所有参与者均接受了TMR治疗。该研究对33名患者在TMR术后1年进行随访并纳入分析。残肢痛的NRS评分从术前平均6.4（±2.6）下降至3.6（±2.2），术后1年平均差值为-2.7（95% CI -4.2 至 -1.3；p < 0.001）。此外，幻肢痛评分也从初始的6.0（±3.1）下降至3.6（±2.9），平均差值为-2.4（95% CI -3.8 至 -0.9；p < 0.001）³⁶。

表2：研究靶向性肌肉再支配（TMR）作为二次截肢后残肢痛治疗手段的效果。RLP、NP 和 PLP 降低值较高，表明 TMR 治疗截肢后疼痛的效果更显著。请点击此处下载该表格。

在初次截肢时应用TMR也具有实用价值，可作为预防疼痛性神经瘤发生的措施（表3）。最早记录的此类病例之一可追溯至2014年，Cheesborough等.在上肢创伤性截肢后仅一周即实施了TMR。根据患者报告结果测量信息系统（PROMIS）评估，该患者在TMR术后8个月完全无神经瘤相关疼痛，并且疼痛相关行为或干扰极少³⁷。随后，Valerio等.开展了一项回顾性研究，将51例在初次截肢时接受TMR的患者与一个包含438例未经选择的重大肢体截肢患者的对照组进行比较。TMR组患者报告的残肢痛（RLP）和幻肢痛（PLP）显著低于对照组（NRS评分），且TMR组的PROMIS t评分中位数也更低³⁸。其他回顾性研究也报道了TMR在预防RLP和PLP方面的类似效果^39,40。

表3：在初次截肢时将靶向肌肉再支配（TMR）作为预防截肢后疼痛的预防性治疗措施的研究。 RLP、NP 和 PLP 发生率的较低百分比数值表明 TMR 作为预防性治疗的效果更佳。请点击此处下载该表格。

近年来，一些研究人员已将靶向肌肉再神经支配（TMR）手术引入临床，用于治疗和预防目的，并分享了该手术在疼痛管理方面的数据与经验^{39,40,41,42,43,44,45,46}。这些研究大多为回顾性研究，但均报告了TMR手术应用的积极结果。值得注意的是，该手术在合并多种基础疾病患者的疼痛缓解中显示出有效性⁴⁰，在长期截肢患者中同样有效⁴²，并且在儿童患者中也取得了良好效果^44,45。与标准手术技术相比，TMR相关外科并发症并未显示出更高的风险³⁵。相反，文献表明，实施TMR后并发症显著减少，包括需要手术清创和翻修的残端伤口问题和感染⁴⁰。

讨论

靶向肌肉再神经化（TMR）是一种现代截肢术后护理技术，用于改善假肢的肌电控制，并已被证实对减轻和预防截肢后神经病理性疼痛具有积极作用。TMR手术的核心目标是将切断的神经重新连接到生理上适宜的靶点，以支持神经再生及终末器官的再神经支配，这使其在根本上区别于其他非重建性神经瘤处理方法。此外，TMR与神经瘤移位术和肌肉植入术等技术之间存在显著差异：在后者中，供体神经所连接的肌肉虽为适宜靶器官，但该肌肉仍由其原有的神经支配，因此无法通过运动神经支持供体神经的再生或对目标肌肉的再神经支配。当肌肉已有神经支配时，原有神经纤维已占据肌纤维，这会阻碍新切断的供体神经与新宿主肌肉建立有效连接，可能导致形成新的有症状的终末神经瘤。此外，在与再生周围神经界面（RPNI）手术比较时，尽管两种技术均使用去神经的靶肌肉，但仍存在重要区别：在TMR中，新切断的神经末端被吻合至邻近可牺牲的运动神经，从而确保血管化肌肉的再神经支配；而在RPNI中，则采用无血管化的去神经肌肉移植物，凸显了两种手术方式的差异。此外，TMR手术需牺牲健康的神经支配，理论上可能引发新的有症状神经瘤，尽管文献中极少报告此类情况。另一差异在于供体神经与受体神经之间可能存在明显大小不匹配，理论上可导致连续性神经瘤的形成，但这种情况在临床报道中也极为罕见。此外，TMR手术包含一系列复杂步骤，如神经-神经吻合以及识别肌肉的运动分支，这可能限制其在常规截肢手术中的广泛应用。理想情况下，这一系列技术技能将很快被纳入当前截肢手术革新的进程中。

在仅以疼痛管理为目标的情况下，当目标肌肉内存在多个运动支时，无需选择引起最强收缩的运动支。我们的目标是尽可能为随机对照试验（RCT）的受试者提供增强肌电假肢控制能力的机会。因此，我们为每条神经推荐了特定的目标肌肉（表1）。此外，在某些情况下，例如在肱骨中段水平的正中神经和尺神经均存在疼痛性神经瘤时，建议将肱二头肌短头作为两条神经的共同靶向肌肉。如果在肱二头肌内发现多个神经支配点，正中神经和尺神经可分别与肱二头肌内的不同支配点进行吻合。虽然这种方法可能不适用于假肢控制，但可能对疼痛管理有益。

为了实现TMR技术的成功结果，手术过程中最关键的步骤之一是充分游离供体神经残端，以确保神经缝合时无张力。TMR手术成功的其他关键步骤还包括对靶肌肉进行完全去神经处理，以及选择已知的近端神经支配点作为靶点¹⁸。此外，在本方案准备过程中，研究人员在试验中特别关注了手术步骤中的“吻合”（coaptation）环节。TMR技术中的神经吻合可通过三种不同方式进行，包括将供体神经与受体神经进行短段或长段的神经-神经吻合，或与神经肌接头区进行神经-神经肌入口区吻合（见图2）。在本项随机对照试验中，我们将优先采用分步操作方案中所述的神经-神经吻合方式。任何偏离该技术的操作均将在试验过程中予以记录。

图 2：执行 TMR 吻合的三种不同方法。（A）与较长受体残余神经的神经-神经吻合；（B）与较短受体残余神经的神经-神经吻合；（C）神经-神经肌肉入口区吻合。请点击此处查看此图的放大版本。

需要注意的是，文献中并未一致证明TMR技术具有普遍的成功率，已有TMR手术失败的案例报道。Felder等.报告了他们在技术上遇到的挑战，包括神经冗余、尺寸不匹配、神经瘤形成、吻合部位的定位、靶肌肉完全失神经支配，以及为假肢功能选择最佳靶点等问题²⁴。除技术难点外，与传统技术相比，TMR手术还需要更长的手术室操作时间。因此，延长的手术时间导致总体费用更高⁴⁷。此外，失败的TMR可能导致肌肉萎缩，引起残肢形态改变，从而增加假肢适配的难度。Felder等.还强调，不同研究及不同外科医生之间在TMR手术技术上存在显著差异。他们同时指出，许多报告缺乏足够的技术细节描述²⁴。在本文撰写初期阶段，研究人员即发现该手术操作存在差异，因为参与试验的外科医生各自确定了操作方案的每一步骤。因此，本文的核心目标和主要动因是建立一个具有详尽描述的标准化操作流程，以确保在试验过程中手术操作的一致性。

如前所述，开发靶向肌肉神经再支配（TMR）技术的主要目的是增强肌电假肢的控制能力。该技术通过结合皮肤的感觉再支配进一步发展，其变体称为靶向感觉再支配（TSR）。TSR在恢复缺失肢体的感觉方面发挥了重要作用⁴⁸。当与必要的康复训练相结合时，TMR手术显著提升了肌电假肢的控制性能，通常可使自由度增加2至3个。因此，它极大地改善了许多截肢患者的生活质量。此外，TMR最近还与再生周围神经接口（RPNI）联合应用，实现了上臂截肢者对单个手指的控制⁴⁹，展示了其在提升假肢功能方面实现卓越效果的潜力。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
#15 手术刀	Swann-Morton	0205	公司名称和目录编号仅为示例。
8-0 Ethilon 缝线	Ethicon	W2808	公司名称和目录编号仅为示例。
手持式神经刺激器	Checkpoint Surgical	型号 9094	公司名称和目录编号仅为示例。
手术放大镜	Zeiss	多种型号	用户可根据个人偏好选择手术放大镜。
神经切割套装	Checkpoint Surgical	9250	公司名称和目录编号仅为示例。
直头显微剪刀	S&T®	SAS-12 R-7	公司名称和目录编号仅为示例。