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小鼠手术模型中的扩大78%肝切除术

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DOI：

10.3791/66528

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2024年5月24日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Division of Vascular and Endovascular Surgery and the Center for Vascular Biology Research, Department of Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, 2The Transplant Institute and the Division of Nephrology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School

本文内容

摘要

小鼠部分肝切除（2/3，即66%）模型在文献中已有充分描述，但用于模拟肝移植后小体积综合征的更大范围肝切除模型则较少被采用。本文介绍一种在小鼠中实施的扩展性78%肝切除手术方法，该操作在健康小鼠中可导致约50%的术后死亡率。

摘要

小鼠部分2/3肝切除术被用于研究肝脏的再生能力，并探索多种疾病模型中肝切除的结局。在经典的小鼠部分2/3肝切除术中，五个肝叶中的两个——即左叶和中叶，约占肝脏总质量的66%——以整块（en bloc）方式切除，术后预期存活率为100%。更为激进的部分肝切除术在技术上更具挑战性，因此在小鼠中很少被采用。我们团队开发了一种扩展性肝切除术的小鼠模型，该技术分别切除五个肝叶中的三个，即左叶、中叶和右上前叶，以去除约78%的肝脏总质量。在这种原本健康的小鼠中实施的扩展切除术，所残留的肝脏往往无法持续维持充分且及时的再生。再生失败最终导致术后1周内出现50%的死亡率，死因为暴发性肝功能衰竭。这种小鼠78%扩展性肝切除术提供了一个独特的外科模型，可用于研究小体积综合征，以及评估在肝移植或为治疗癌症而实施扩展性肝切除背景下，促进肝脏再生和改善预后的治疗策略。

引言

小鼠和大鼠的手术性肝切除模型最早于1931年被描述，是研究肝脏再生分子机制最常用的实验模型。这些模型在转化科学研究中也具有重要价值，可用于测试和开发改善大范围肝切除术后或使用非理想肝脏移植物进行肝移植后预后的新策略1,2,3,4。小鼠的部分肝切除术（PH）通常切除约2/3（66%）的总肝质量（TLM），在健康动物中实施时效果极佳5。该手术持续时间短，由于小鼠肝脏解剖结构变异较小，操作易于重复，且术后存活率通常接近100%1。

部分2/3肝切除术包括切除左叶（LL）和中叶（ML），可使残余肝叶在无肝叶炎症或肝血流进出受限的情况下相对不受阻碍地再生。相反，肝切除术后门静脉血流增加，继而导致肝窦内皮细胞上的剪切应力升高，从而持续上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，并促进一氧化氮（NO）的释放；这些变化有助于肝细胞进入增殖准备状态，推动肝脏再生3。在非酒精性脂肪性肝病等疾病模型或特定遗传背景下，2/3肝切除术后常研究的指标包括急性肝衰竭风险、肝脏再生能力的定性与定量评估，以及其他对压力或创伤性损伤的生物学反应1,3。

然而，目前仍缺乏能够很好地模拟功能性或解剖性小体积综合征（small-for-size syndrome）的鼠类模型，这种综合征常见于因癌症行扩大肝切除术后，或在移植边缘性（如脂肪变性或缺血时间较长）或部分性（如劈裂肝或活体供肝）肝移植物后出现。为满足这一需求，有必要建立更为广泛的肝切除模型，即切除范围超过维持最低限度（且具功能）肝质量的模型，以模拟小体积肝综合征及其相关的高死亡率6,7。

小鼠肝脏解剖结构变异极小。小鼠肝脏由五个叶组成，各叶占肝脏总质量的比例如下：左叶（LL；34.4 ± 1.9%）、中叶（ML；26.2 ± 1.9%）、右上叶（亦称右上侧叶，RUL；16.6 ± 1.4%）、右下叶（亦称右下侧叶，RLL；14.7 ± 1.4%）和尾状叶（CL；8.1 ± 1.0%）1,5每个肝叶均由一个门管三联体供血，包括肝动脉的一个分支、门静脉的一个分支以及一条胆管5历史上，有多种技术被用于通过切除左外侧叶（LL）和内侧叶（ML）来完成三分之二肝切除术（2/3 PH），其中包括：1）经典技术，即采用单个结扎 整块 在每个切除肝叶的基底部；2）止血夹技术，使用钛夹夹闭切除肝叶的基底部；3）以血管为导向的保实质技术，于钳夹近端使用穿刺缝线；4）以血管为导向的显微外科技术，在肝叶切除前结扎门静脉和肝动脉分支1尽管每种技术都有其相对的优缺点，但没有一种能产生更高的致死率1,8,9.

在本研究中，我们介绍了一种在小鼠中实现扩展性78%肝切除的新方法。在该模型中，采用结扎技术分别切除五个肝叶中的三个，包括左外侧叶（LL）、中叶（ML）和右上叶（RUL）。图1）。该操作可切除约78%（77.2 ± 5.2%）的总体肝质量。我们选择分别切除左外叶（LL）和中叶（ML），而非一次性切除 "整块" 与经典PH技术一样，可最大限度减少相关并发症 整块 这两个肝叶的切除，例如上腔静脉狭窄，以及当单根结扎线过于靠近腔静脉时，残留肝叶发生坏死的风险增加1,10,11,12,13,14这一步骤对于进入手术最终阶段以切除右上叶（RUL）至关重要。在8至12周龄的野生型C57BL/6小鼠中进行这种大范围肝切除术，由于肝脏再生失败导致暴发性肝功能衰竭，术后1周内死亡率可达50%15,16该小鼠模型在进行78%扩大肝切除术后表现出较高的致死率，能够恰当地模拟小体积综合征的病理生理过程，并可用于开发和测试改善预后的新型策略。

方案

本实验方案中描述的方法已获得贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）机构动物照护与使用委员会（IACUC）的批准。所有实验均依照并遵守IACUC及BIDMC动物研究设施的指导原则进行。

1. 小鼠术前准备

  1. 使用剪刀将小鼠腹部从胸骨中部至耻骨上区域的毛发剪除。
  2. 使用1-4%异氟烷与100%氧气混合气体诱导全身麻醉。麻醉后，将小鼠仰卧置于手术区域，身下垫加热垫。在切开前，用力夹捏脚趾以确认足底反射消失（若存在反射，动物会出现反应）。根据需要调整麻醉深度，以达到充分的全身麻醉状态。
    注意：根据需要滴定异氟烷浓度，以维持适当的全身麻醉水平。
  3. 皮下注射1.2 mg/kg缓释型（ER）布托啡诺，用于术后镇痛。将小鼠仰卧放置，前肢 和后肢伸展，并用胶带固定四肢；随后准备无菌手术区域。
    注意：固定前肢 时应确保其处于放松状态，以免影响呼吸。
  4. 用温热的无菌生理盐水和聚维酮碘棉签交替擦拭腹部，每种棉签各使用三次。以无菌方式覆盖手术巾。

2. 肝切除术

  1. 从剑突至耻骨上区沿正中线作垂直切口，切开皮肤 手术刀。接下来，使用锐利的剪刀切开腹白线以进入腹膜腔，并将切口延伸至与皮肤切口等长。
    注意：首先在剑突下区域切开腹白线更为安全，因为此处肝脏位于腹壁深部，可避免损伤下方的肠管。
  2. 使用适当的拉钩向侧方牵拉腹壁；然后用止血钳夹住剑突，并将胸骨向上牵拉，以暴露肝脏。
  3. 向下牵拉肝脏以暴露镰状韧带，然后使用锐利剪刀沿肝脏长度方向切断该韧带。向上牵拉肝脏朝向胸腔，以暴露肝胃韧带及肝内叶韧带，使用锐利显微剪刀切断这些结构。
    注意：由于肝脏由格利森囊包裹，非常脆弱，容易发生挫伤和撕裂，因此应使用湿润的棉签轻柔地进行回缩操作。
  4. 将中叶向上方牵拉，同时保持左叶处于其原始解剖位置。用5-0丝线环绕左叶（LL）的上内侧部分。将左叶向上翻转至胸腔方向，以暴露该叶的下表面，将缝线两端在叶基部汇聚，并于基部打结。在结扎左叶前，确保缝线未阻塞下腔静脉（IVC）或门静脉的血流。
    注意：结扎时最好将左叶（LL）向上翻向胸腔，以便在结扎过程中充分暴露肝门三联结构。这有助于在不损伤邻近结构的情况下，靠近基底部切除肝叶。
  5. 使用锐利的剪刀在缝线结扎点远端切除左叶，确保缝线与切除肺叶边缘之间保留一小段组织袖（约2 mm）。确认止血完全。
  6. 将中叶向上翻转至胸腔方向，在中叶（ML）基底部绕置一根5-0丝线缝线，然后将中叶复位至其原有的解剖位置。将缝线两端在中叶上部基底处靠拢，并确保在叶基底部打结固定。切除已结扎的中叶，保留缝线结周围少量残余组织。确认止血彻底。
  7. 从右向左游离肝脏，以暴露右上叶和右下叶，并小心将这些叶向内侧和下方翻转。用5-0缝线环绕右上叶上内侧部分，确保缝线包绕右上叶基底部，然后将右上叶向胸腔方向翻转。将缝线穿过右上叶下方，在其基底部附近打结，随后切除右上叶，保留缝线结周围一小圈残余组织。
    注意：在右上叶（RUL）基部结扎过近可能影响右下叶（RLL）的血液供应，导致RLL缺血，并使小鼠在术后24小时内死亡。相反，若结扎位置距离RUL基部过远，则会减少肝脏切除量，从而提高术后存活率，超出预期效果。
  8. 将剩余肝脏复位至其正常的解剖位置，并确保止血。如有必要，使用纱布对切除肝缘处的轻微出血区域施加压力。
  9. 使用5-0聚乳酸羟基乙酸缝线连续缝合关闭腹壁中线（筋膜和肌层）。用钉书钉或5-0单丝缝线关闭皮肤切口。
  10. 停止麻醉，并监测小鼠直至其恢复意识并能正常行走。

3. 术后护理

  1. 术后观察小鼠，确保其恢复情况良好（即小鼠清醒、警觉，并能在笼内自主活动）并有效控制疼痛。手术后每2小时检查小鼠一次，持续至术后6小时，之后每日检查一次。
    注意：术后小鼠在笼内活动减慢属正常现象。小鼠应在与其他小鼠隔离的笼内恢复，只有在其完全恢复后方可重新与其他小鼠合笼。
  2. 若小鼠因不显性失液或手术过程中失血过多导致低血容量，应给予加温的生理盐水注射（0.1–1.0 mL，皮下或腹腔注射）。

结果

成功的扩大78%肝切除术预计可在8至12周龄的健康成年小鼠中引起50%的1周内死亡率16。若操作得当，术中出血量应极少。持续存在的残余出血可通过手动压迫控制。术后24小时内发生的围手术期死亡通常由技术错误导致。技术失败包括意外损伤大血管，引起术中难以控制的出血；术后明显出血，常源于肝切除边缘残余出血；周围结构损伤，例如意外结扎邻近的门管三联结构、门静脉或下腔静脉（IVC）；由于右上叶（RUL）结扎位置过于靠近叶基部，导致右下叶（RLL）继发性缺血；以及全身麻醉相关并发症。肝功能衰竭的表现包括进行性嗜睡、毛发成簇、厌食和低血糖，这些症状通常在术后24小时内变得明显。

扩大范围78%肝切除术后预期的两种结果为存活或死亡。在第一种情况下，小鼠术后恢复良好，72小时内恢复正常活动，并存活超过7天。术后9-10天进行剖腹探查，可见肝脏质量已完全恢复至术前水平4,16,17,18。第二种结果为术后2-7天内死亡。小鼠术后最初12小时内可能表现出初步恢复迹象，但随后因暴发性肝衰竭而迅速恶化16。小鼠将表现出应激、体重减轻和进行性嗜睡等症状，直至死亡。非预期结果的示例包括因技术并发症导致的死亡，或在扩大范围78%肝切除术后小鼠存活率显著高于或低于50%的情况。

本实验室率先建立了这种扩展的78%肝切除术，并在先前的一篇论文中验证了其应用价值。研究显示，在8周龄健康的BALB/c小鼠中进行扩展的78%肝切除术可导致50%的死亡率；若通过静脉注射重组腺病毒，预先对小鼠肝脏进行基因改造以表达A20（肿瘤坏死因子诱导蛋白3 [TNFAIP3]），则可消除该致死效应。16. 在Longo等人的这项研究中.一只健康的BALB/c小鼠在接受表达人A20的重组腺病毒载体（rAd.A20）或对照β-半乳糖苷酶（rAd.βGal）注射后5天，接受了78%肝切除术。另设一个未经处理的对照组。Longo等在实施78%肝切除术后观察到，在12只未经处理的小鼠中，有6只（50%）存活下来图2)16.

熟练程度的两个决定因素包括：1）尽量减少技术性并发症（如上所列），其中最主要的是右下叶缺血，这会导致早期死亡；2）确保充分游离右上叶，若未做到这一点，则无法充分暴露右上叶的完整大小，从而导致切除不充分。这会减少肝脏切除的质量，因此可使总体生存率显著高于预期的50%。在研究者/作者的初始培训阶段，15只健康成年雄性和雌性CD1及C57BL/6小鼠（年龄11–21周）中有10只（67%）在78%肝切除术后存活1周（排除3例技术性死亡）（表1）19,20,21。在进一步培训过程中，深入理解小鼠肝脏解剖结构以改善右上叶的游离程度，并实现充分的肝切除（通过估算的肝切除百分比来评估），这对于在78%肝切除术后达到预期的50%生存率至关重要。当技术熟练度被认为已完全掌握后，16只小鼠中有8只（50%；排除1例技术性死亡）在78%肝切除术后存活1周。

大鼠肝脏解剖及结扎步骤示意图。显示中叶、尾状叶，并标示切除区域。
图1：小鼠肝切除术体位及肝脏解剖结构。（左）小鼠开腹及扩大78%肝切除术的体位示意图。小鼠呈仰卧位，行腹正中切口。（右）自下方观察的小鼠肝脏解剖结构，彩色线条标示切除范围。左叶、中叶和右上叶依次在根部结扎缝合后切除。请点击此处查看该图的放大版本。

78% 肝切除术后生存率曲线图；术后天数 vs. 生存率；NI、rAd.A20、rAd.β-gal 研究。
图 2：过表达 A20 的小鼠在扩大（78%）肝切除术后具有生存优势。对照组未处理（未感染，NI）、rAd.βGal 和 rAd.A20 处理小鼠在 78% 扩大肝切除术后的生存数据。与 NI 对照组（50%）和 rAd.βGal 对照组（13%）相比，小鼠肝脏中 A20 的过表达显著提高了生存率（每组 n = 12 只小鼠）。该图来自 Longo 等人16。请点击此处查看此图的放大版本。

存活死亡技术失败总计估计肝切除率生存率
熟练前10531868 ± 3.9%10/15 (66%)
熟练后8811779 ± 2.4%8/16 (50%)

表1：扩大78%肝切除术培训结果。 对11至21周龄的健康成年CD1和C57BL/6小鼠进行扩大78%肝切除术后1周内的生存结果。技术熟练程度通过手术成功率的可观察改善以及右上叶的充分切除情况自我评估，后者由估算的肝切除百分比（均值 ± 标准误）计算得出。

讨论

为了成功实施导致小鼠50%死亡率的扩大78%肝切除术，精确切除每个肝叶至关重要。这种操作熟练度和精确性只有通过反复练习才能达到。不同操作者的学习曲线存在差异，但通常需要3至6个月的训练。若肝切除量低于总肝质量（TLM）的78%，则会导致更高的存活率；而切除量超过TLM的78%则会引发更高的死亡率。每个肝叶的切除均具有挑战性，尽管程度有所不同。

左叶是最容易可靠切除的部分。左叶基底部较窄，当将其向上翻起时，操作者可轻松辨认肝脏基底，并在相同位置缝合结扎，每次切除的肝叶体积几乎完全一致。中叶的基底部相较于左叶和右上叶最宽，因此要求操作者仔细估算缝线应放置的位置，并在切除肝叶前精确对合中叶基底部的缝线两端。若中叶结扎位置过近，缝线可能影响肝脏静脉回流，或阻碍下腔静脉向心脏的血液回流；若中叶结扎位置过远，则切除的肝组织量不足，且由于中叶基底较宽，切缘出血的风险会增加。右上叶可能是最难可靠切除的部分。由于右上叶在腹膜腔内位置偏后，难以将缝线完全环绕其基底部，可能导致该叶切除不完全。相反，若在右上叶基底部结扎过近，可能危及右下叶的血液供应，导致右下叶缺血，增加术后死亡风险。

其他降低手术相关风险的关键因素包括尽量减少全身麻醉（如异氟烷）的使用以降低毒性，以及在每叶肝切除后确保充分止血，以限制术后出血。需要注意的是，78%的大范围肝切除术最好在8至12周龄的成年小鼠中进行，因为老年小鼠由于体质量较大且肝脏再生能力下降，其存活率可能存在更大的个体差异；而年轻小鼠则可能因肝脏体积较小以及麻醉相关并发症发生率较高，导致技术操作上的困难增加。我们推测，78%肝切除术后观察到的50%致死率与单个小鼠的内在特性有关，这些特性涉及不同个体之间各肝叶质量占总肝质量相对比例存在的细微解剖学差异。在小鼠中，78%肝切除代表了一个解剖学上的临界阈值，仅有一半动物能够及时有效地完成肝脏再生并存活，而另一半则无法实现再生并最终死亡。我们还承认，肝脏操作过程中存在的细微差异可能导致不同程度的肝损伤，从而打破这一精细的再生平衡，导致再生失败和死亡22。

然而，最主要的限制因素仍然是对手术操作本身的掌握，而这只能通过练习获得。练习至关重要，以确保通过对每个肝叶基部缝合位置的精确定位，实现可重复的实验结果。需要注意的是，小鼠肝脏解剖结构的个体差异（尽管罕见）可能需要对技术进行适当调整。此外，应根据具体情况考虑采取其他干预措施以提高成功率，例如在非显性体液丢失过多或出现明显出血时给予生理盐水快速推注，或在持续出血的情况下对肝缘施加较长时间的手动压迫或使用电凝止血。

总之，在小鼠模型中进行扩展的78%肝切除术是转化科学研究中一种有价值的技术。充分的训练对于成功实施该手术至关重要。小鼠不仅是一种易于操作且相对经济的首选小型动物物种，而且还拥有大量经过深入研究的近交品系，以及日益增多的基因修饰品系（如转基因、基因敲除（KO）、细胞类型特异性和条件性基因敲除），从而能够开展精细的机制研究3,9,23。除了基因修饰小鼠外，多种已知会影响肝切除术后生存率和预后的病理状态，包括非酒精性脂肪性肝病、肝硬化和糖尿病，均可在小鼠中轻松诱导建立24,25,26,27,28,29,30,31。

如前所述，经典的2/3肝切除术（PH）仍然具有极高的价值，但无法重现因癌症而进行扩大肝切除或肝移植后小体积综合征所伴随的高死亡率，尤其是在肝脏质量在解剖学或功能上不足的情况下（例如脂肪肝）7,32,33,34。当正确实施时，这种扩大至78%的肝切除术会导致50%的术后死亡率，更能真实反映临床实际情况，例如严重创伤或癌症患者接受广泛肝切除、边缘性供肝移植后出现的小体积综合征，以及重度非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或肝硬化患者仅接受普通肝手术后的状况16,32。该小鼠模型是验证新型治疗策略以改善上述所有临床状况预后的高度有价值且必要的概念验证步骤。在小鼠中获得的任何阳性结果，都将显著减少在创新疗法进入临床转化前开展转化前大型动物研究所需的实验动物数量。

披露

不存在任何需要披露的利益冲突。

致谢

本工作由美国国立卫生研究院（NIH）R01基金DK063275和HL086741资助，受资助者为CF。PB和TA获得了美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）T32培训基金HL007734的NRSA奖学金。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
2 x 2 纱布Covidien2146手术：解剖
5-0 尼龙单丝缝合线绿洲50-118-0631手术：皮肤缝合
5-O 丝线缝合线Fine Science Tools18020-50手术：肝叶结扎
5-0薇乔缝线EthiconNC9335902手术：腹壁关闭
阿德森持针钳Braintree ScientificFC028手术：解剖分离
酒精棉片（2）BD326895消毒剂
长效释放制剂布比诺啡 ZoopharmN/A镇痛
无线修边机布雷因特里科学公司CLP-9868-14剃除毛发
弯头镊子Braintree ScientificFC0038手术：解剖
止血钳布雷因特里科学公司FC79-1手术：解剖
异氟烷吸入麻醉剂 Patterson VeterinaryRXISO-250全身麻醉
磁性固定器（双槽）（2 个）Braintree ScientificACD-001外科手术：用于持握小型拉钩
磁性固定器（4槽） Braintree ScientificACD-002外科手术：用于持握小型牵开器
显微剪刀Braintree ScientificSC-MI 151手术：解剖
操作托盘Braintree ScientificACD-0014手术：建立手术区域 
10% 聚维酮碘棉签（2 支）MedlineMDS093901ZZ消毒剂
手术刀（15号刀片）Aspen Surgical Products371615手术：解剖
锐利剪刀（弯型）Braintree ScientificSC-T-406手术：解剖
锋利剪刀（直刃）Braintree ScientificSC-T-405手术：解剖
小型棉签Fisher Scientific23-400-118手术：解剖
组织镊（直头 ×2）布雷因特里科学公司FC1001手术：解剖
加热垫（18" x 26")StrykerTP 700加热
加热垫泵StrykerTP 700加热
钢丝手柄牵开器（2） Braintree ScientificACD-005手术：便于暴露腹腔
Xenotec 异氟烷小动物麻醉系统Braintree ScientificEZ-108SA全身麻醉：包含异氟烷挥发罐 && 控制台，诱导室，调节器/软管，面罩（M）

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小鼠手术模型中的扩大78%肝切除术
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