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在功能磁共振成像期间施用的神经导航聚焦经颅直流电刺激

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DOI：

10.3791/67155

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2024年11月15日

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1Department of Neurology, University Medicine Greifswald, 2Department of Psychology, University Medicine Greifswald, 3Berlin School of Mind and Brain, Humboldt Universität zu Berlin, 4Neurocomputation and Neuroimaging Unit, Freie Universität Berlin, 5Wilhelm-Wundt-Institute for Psychology, Cognitive and Biological Psychology, Leipzig University, 6Lise Meitner Research Group Cognition and Plasticity, Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences, 7Lifespan Developmental Neuroscience, Faculty of Psychology, Technische Universität Dresden, 8Centre for Tactile Internet with Human-in-the-Loop, Technische Universität Dresden, 9Department of Psychology and Neurosciences, Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors, 10German Centre for Mental Health (DZPG), 11Clinic of Psychiatry and Psychotherapy, Protestant Hospital of Bethel Foundation, University Hospital OWL, Bielefeld University, 12Danish Research Centre for Magnetic Resonance, Centre for Functional and Diagnostic Imaging and Research, Copenhagen University Hospital Amager and Hvidovre, 13Department of Health Technology, Technical University of Denmark, 14Department of Neurology and Center for Translational Neuro- and Behavioral Sciences (C-TNBS), Essen University Hospital, 15Department of Psychology, University of Kent, 16Kent Medway Medical School, 17Institute of Biomedical Engineering and Informatics, Technische Universität Ilmenau, 18German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE Site Greifswald)

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本方案描述了在功能磁共振成像（fMRI）期间进行局灶性经颅直流电刺激（tDCS）时，采用神经导航电极定位的方法。

摘要

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，可调节人脑的兴奋性和可塑性。聚焦式tDCS方案采用特定的电极排列方式，以将电流限制在特定的脑区。然而，电极在头皮上的定位误差可能影响聚焦式tDCS的有效性，导致到达目标脑区的电流剂量显著减少。基于个体头部和脑部解剖结构（源自结构磁共振成像（MRI）数据）的神经导航引导电极放置，可能有助于提高定位准确性。

本方案描述了用于局灶性经颅直流电刺激（tDCS）设置的神经导航电极放置方法，适用于在功能磁共振成像（fMRI）期间同步进行。我们还量化了电极放置的准确性，并在同步tDCS-fMRI实验中研究了电极位移情况。关键步骤包括基于电流建模来优化电极位置，该建模需考虑个体的头部和脑部解剖结构；在头皮上实施神经导航引导的电极放置；以及在fMRI过程中施加经过优化的局灶性tDCS。

通过欧几里得范数（L2 范数）量化电极放置的区域精确度，以确定在同步进行的经颅直流电刺激-功能磁共振成像（tDCS-fMRI）研究中，实际电极位置相对于目标位置的偏差。通过比较fMRI扫描前后实际电极位置的变化，评估实验过程中电极可能发生的任何位移（漂移）。此外，我们直接比较了神经导航引导的tDCS电极放置准确性与基于头皮定位方法（10-20脑电图（EEG）系统）所达到的准确性。这些分析结果表明，与基于头皮的电极放置方法相比，神经导航具有更高的放置准确性，并且在20分钟的扫描期间内电极漂移可忽略不计。

引言

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，可在实验和临床环境中调节认知功能和生理脑功能1,2,3。单次tDCS干预可引起神经元兴奋性的短暂改变，其效应可持续数分钟至数小时4,5。所施加的电流不会诱发动作电位，而是通过标准刺激方案，暂时性地使神经元静息膜电位发生去极化或超极化偏移，从而在宏观层面导致神经元兴奋性增强或减弱4,5,6。此外，关于tDCS对突触可塑性的影响，动物和人类研究均表明，tDCS可诱导类似长时程增强和长时程抑制（LTP和LTD）的过程4,5。

在运动系统中，运动诱发电位（MEPs）的调制可直接评估经颅直流电刺激（tDCS）对局部皮层兴奋性的神经生理学效应7。然而，这种方法无法量化tDCS对由大规模功能性脑网络支持的高级认知功能所产生的神经效应8。通过将tDCS与现代功能性成像技术相结合，可以研究其对脑网络的影响9,10。其中，功能磁共振成像（fMRI）已成为最常用的方法，因其具备优异的空间分辨率和足够的时间分辨率，能够揭示tDCS如何影响刺激部位的局部脑活动以及大规模神经网络的神经机制11,12,13,14。

迄今为止，联合使用功能性磁共振成像（fMRI）与经颅直流电刺激（tDCS）的研究主要采用所谓的传统tDCS装置，该装置使用面积相对较大的橡胶电极，介于25至35 cm2之间（5 × 5 cm2 和 5 × 7 cm2），并将其插入浸有生理盐水的海绵袋中15,16。这种装置通过两个电极传递电流，通常分别放置于（a）tDCS的目标脑区和（b）非目标脑区或颅外区域（例如肩部）的返回电极。这会导致电流在全脑范围内广泛扩散，影响除目标区域以外的其他脑区，从而使得关于tDCS效应神经来源的因果推断和解释变得复杂17。

通过聚焦式经颅直流电刺激（focalized tDCS）可实现更精确的空间定位18。此类设置采用多个尺寸较小、彼此紧密排列的电极，或使用环形阴极围绕中心阳极放置，以限制电流流向目标区域18,19。电流流动的计算机模拟结果表明，与传统导联方式相比，聚焦式tDCS可使目标区域的电流流动具有更高的空间精度20。此外，行为学研究已证实，使用聚焦式设置可实现特定脑区和任务相关的行为调节19,21,22。然而，目前仅有少数研究在功能性磁共振成像（fMRI）过程中应用了聚焦式tDCS。这些研究已证实该方法的可行性，并提供了脑区特异性神经调节的初步证据19,23。

然而，由于局灶性经颅直流电刺激（focalized tDCS）的电流输送具有较高的区域精确性，其电极放置误差可能比传统导联方式对头皮电极位置误差更为敏感。例如，Seo 等人证明，在局灶性运动皮层刺激设置中，5 mm 的电极位置误差可使手部运动区（hand knob）的峰值胞体极化降低高达 87%24。此外，最近一项计算建模研究显示，与传统设置相比，局灶性刺激中电极偏离预定位置会导致目标区域的电流剂量显著减少，减少幅度为 26% 至 43%25。因此，研究得出结论：未来的研究应常规纳入适当的方法，以改善电极定位，并在功能磁共振成像（fMRI）前后验证电极位置的准确性5。

在本研究中，我们描述了一种用于新型与功能性磁共振成像（fMRI）兼容的局灶性 3×1 经颅直流电刺激（tDCS）装置（即三个独立的阴极围绕一个中心阳极呈环形排列）的神经导航电极定位方法。该方法目前正应用于由德国科学基金会资助的一个合作研究联盟（DFG 研究单位 5429，https://www.memoslap.de）。该联盟致力于研究局灶性 tDCS 对学习与记忆的行为和神经效应，以及在四个功能领域（即视觉空间、语言、运动和执行功能）中刺激反应的预测因素。研究参与者的结构 T1 加权和 T2 加权磁共振成像（MRI）数据在基线扫描期间获取。这些数据用于个体化的电流流模拟26，以确定电极在头皮上的位置，从而在每位参与者中最大化目标脑区的电流密度。作为示例，本方案将描述在一名参与者中，以右侧背外侧前额叶皮层（rDLPFC）为中心，通过神经导航技术精确定位个体化电极位置的操作流程。

代表性结果部分基于研究单元三个子项目在同步 tDCS-fMRI 前后获取的结构成像数据。这些研究分别针对右侧枕颞皮层（rOTC）、左侧颞顶皮层（lTPC）和右侧背外侧前额叶皮层（rDLPFC）。数据采集于格赖夫斯瓦尔德大学医学中心神经病学系。利用这些数据，我们旨在实现两个主要目标：（1）通过比较"预期"与实测的"实际"电极位置25，量化神经导航引导下电极放置的空间精度；（2）考察 fMRI 扫描过程中电极位移的程度（即电极漂移）。这些因素对于提高同步 tDCS-fMRI 研究中 tDCS 效应的准确性和可靠性至关重要27。此外，本研究还利用本课题组先前一项 tDCS-fMRI 研究的数据25，将神经导航引导的 tDCS 定位准确性与基于头皮标记的定位方法进行了比较。

方案

本方案中所述的所有实验操作均已通过格赖夫斯瓦尔德大学医学伦理委员会的审查和批准。所有参与者在纳入研究前均签署了知情同意书，并同意其数据以匿名形式发表。

1. 禁忌症筛查与一般注意事项

  1. 在纳入研究之前，使用适当的问卷仔细筛查参与者是否存在磁共振成像（MRI）28 和经颅直流电刺激（tDCS）29 的禁忌证（例如：心脏起搏器、幽闭恐惧症、癫痫史、偏头痛、头皮皮肤疾病[如银屑病/湿疹]）。
  2. 向参与者说明研究目的及所有计划实施的步骤，并根据当地要求获取书面知情同意书。
  3. 遵循提高同步tDCS-fMRI实验报告质量与可重复性的一般流程，并按照ContES清单30的建议，检测电流和/或tDCS设备可能引起的成像伪影。
  4. 采用适当方法评估参与者和研究者的盲法效果31,32 以及tDCS可能产生的不良反应29。

2. 基线 MRI 扫描与个体化电流建模

  1. 完成安全检查（例如，移除受试者身上的金属 物品，如硬币、项链、穿孔饰品等）后，引导受试者进入扫描室，并让其舒适地平躺在磁共振成像（MRI）检查床上。安装头部线圈的上半部分，并根据制造商的说明将受试者送入MRI扫描仪的孔洞内。
    注：我们使用了一台配备64通道头/颈匀场线圈的3T扫描仪。
  2. 通过点击扫描仪界面的主菜单 | 检查 | 受试者注册来注册新受试者，并填写所需信息。进入程序选择界面，加载并选择预定的成像协议。点击受试者体位，选择头先进、仰卧位选项。在检查区域与侧别下拉菜单中选择脑部，然后点击检查进入检查菜单。
  3. 按照预设扫描协议的屏幕提示（例如调整视野等）采集T1加权和T2加权MRI序列。如有需要，通过扫描仪内置通信系统与受试者交流。
    注：个体化电流建模需要T1加权和T2加权图像。T1加权图像还用于神经导航，以确定电极在受试者头皮上的计划位置和优化位置。
  4. 使用 https://github.com/memoslap/Greifswald 上的脚本以及基线MRI扫描期间获取的结构成像数据，进行个体化电流建模（例如使用SimNIBS26）。按照Readme.md文件中的步骤，应用有限元方法及基于受试者T1加权和T2加权结构图像生成的个体化四面体头模型（http://simnibs.org）26,33,34，并利用CHARM工具35进行头部分割重建，以确定峰值电 场，从而确定经颅直流电刺激（tDCS）电极在右侧背外侧前额叶皮层（rDLPFC）上方放置的优化靶点位置。参见图1，了解本方案所用流程结果的示例。
    注：用于神经导航定位的头皮坐标的识别可采用其他方法，具体取决于研究特定的操作流程。

3. 神经导航

  1. 准备步骤
    1. 打开神经导航控制计算机和追踪系统。
    2. 组装步骤：组装神经导航所需的所有设备（图2；有关神经导航设置的概览，请参见补充图S1）。图2中的设备包括：(1) 受试者追踪器，(2) 螺丝刀，(3) 六角杆，(4) 护目镜，以及 (5) 定位指针。请按照以下说明完成组装。
      1. 使用螺丝刀松开受试者追踪器下方的螺丝。
      2. 将六角杆较长的一端插入安装在受试者追踪器上的螺母中，并拧紧螺丝。
      3. 松开护目镜左侧的螺丝（护目镜应处于正视前方的位置）。
      4. 将六角杆的另一端插入护目镜左侧的螺母中，并拧紧护目镜的螺丝。
        注：您可以选择将受试者追踪器安装在护目镜的左侧或右侧。该选择取决于目标区域相对于神经导航系统摄像头的位置（摄像头必须能够识别定位指针和受试者追踪器）以及受试者的体位。在本示例中，追踪器安装在左侧，以确保操作人员不会遮挡追踪器与摄像头之间的视线。
    3. 将步骤2.3中获取的受试者结构T1加权图像（例如，Neuroimaging Informatics Technology Initiative (NIfTI) 格式文件）传输至神经导航系统的控制计算机。
    4. 打开神经导航软件，选择新建空白项目。
    5. 加载受试者的T1加权图像，并通过选择保存项目来保存项目。
    6. 要启动三维头部重建，请进入应用程序主窗口中的重建部分。点击新建… | 皮肤，将弹出另一个窗口。点击相应按钮进行皮肤重建。如果头部重建中出现失真，可调整皮肤/空气阈值。
      注：建议检查整个头部是否被正确重建。准确重建鼻部和耳部对于检测下一步中描述的解剖标志点至关重要。
    7. 在应用程序主窗口的标志点部分配置五个标志点：鼻根点、左右鼻孔、左右耳前点（LPA和RPA）（详见补充图S2）。
    8. 在目标部分配置rDLPFC的电极位置 ：输入阳极位置的x、y、z坐标（由步骤2.4中描述的个体化电流流模拟提供），点击添加新目标，并将电极位置命名为“阳极”。对三个回路电极重复此操作。
  2. 基于神经导航的电极位置定位
    1. 让受试者舒适地坐在椅子上，面朝追踪摄像头。请其佩戴装有受试者追踪器的护目镜。
    2. 指导受试者在整个神经导航过程中不要触碰护目镜。这对于精确注册标志点及验证电极位置至关重要。
    3. 进入会话选项卡，从左上角的新建下拉菜单中选择在线会话。选择Polaris选项卡，并通过将追踪器和指针移入摄像头视野来确认其可见性。当工具面板（应用程序窗口左侧）中对应的红色十字变为绿色对勾时，表示两个设备已被正确识别。
    4. 选择注册部分，以注册五个预定义的标志点。将指针垂直于受试者头部放置，传感器朝向摄像头，以定位相应标志点。然后踩下神经导航系统的脚踏开关以确认位置。确保每个标志点名称前均显示绿色对勾。
    5. 进入验证部分，通过将指针尖端置于已注册的标志点上，验证标志点的准确性，并检查两个距离指标：第一个指标显示十字线（虚拟指针尖端）与已注册标志点之间的距离，第二个指标显示十字线与重建皮肤表面之间的距离。
      ​注：当使用神经导航系统的默认参数时，若两个指标均低于5 mm，则表明精度足够，可通过验证步骤。这在许多实验情境下是可接受的。然而，由于本方案采用了优化的聚焦设置，只有当电极位置与目标坐标的偏差小于1 mm时，才视为通过验证（见图3）。
    6. 将指针在受试者头皮上方移动，观察神经导航显示器上重建头皮的十字线。如果十字线始终与重建的头皮对齐，既未穿透皮肤也未在其上方产生间隙，则可接受跳过下一步操作，但不推荐。
    7. 在极端位置周围采样额外的点，包括最左、最右、最上、最后和最前的位置。操作方法为：在精细标志点面板中，为每个位置点击“添加”按钮。然后将指针置于头部目标表面，确保指针尖端轻触头皮，踩下脚踏开关以注册该位置。重复此过程，直至十字线与重建皮肤之间的距离尽可能小。
      注：不同神经导航系统对该过程可能使用不同术语（例如，表面注册）。
    8. 选择执行部分，将指针移至DLPFC的大致位置，以定位中心阳极（基于图1D提供的坐标）。移动指针时，同时观察屏幕。当指针尖端与屏幕上绿色十字线中心对齐时，标记电极位置。
    9. 将受试者头皮相应区域的头发拨开，并用皮肤标记笔标记电极位置。对三个阴极位置重复此过程（见图1D）。
    10. 在电极预定位置涂抹少量局部麻醉乳膏，以减少tDCS-fMRI过程中头皮的不适感。
      注：确保乳膏涂抹后至少等待20分钟再开始tDCS。

4. 经颅直流电刺激-功能性磁共振成像（tDCS-fMRI）

  1. 同步 tDCS-fMRI 实验的准备
    1. 使用多通道直流（DC）刺激器准备局灶性 3 × 1 tDCS。
    2. 将多通道直流刺激器36设置为正常（非电池）模式。将刺激器的电源插头插入与扫描仪相同的电源插座，以提高信噪比并减少成像伪影（另见制造商说明书中的相关说明）。
    3. 确保所有必要的刺激相关材料均已备齐且清洁（图4）。特别注意橡胶电极和3D模板中不得残留之前实验会话中的导电膏。
      注意：本项目所用装置采用了与直流刺激器制造商合作开发的定制电极和滤波盒，以满足研究单位的特定需求（见图4A）。但也可使用标准的MRI兼容组件。
      1. 使用3D打印（热塑性）电极膏填充辅助工具，在将电极贴附于头皮前标准化导电膏的涂抹（图4A (9),B）。
      2. 使用3D打印（热塑性）间隔器将电极定位在头皮上，确保在fMRI-tDCS会话期间阳极 与阴极之间的距离保持不变（图4A (10),C）。
        注意：可通过以下链接获取3D定制模板：https://github.com/memoslap/Material
    4. 连接直流刺激器与外盒（使用外盒电缆和适配器），再将内盒电缆连接至内盒和外盒（见图4）。
    5. 在局灶性tDCS 3×1装置的所有电极表面均匀涂抹1 mm厚的导电膏 。使用电极填充辅助工具标准化膏体厚度。仅覆盖电极表面，去除多余的导电膏。
    6. 按顺序打开直流刺激器和面板PC。双击桌面上的DC-Stimulator MC图标。在选定序列设置下拉菜单中选择所需的刺激序列。点击校准刺激器按钮，在无电负载情况下（即受试者未连接至刺激器）校准刺激器。
      警告：若在受试者连接刺激器的情况下进行校准，电流可能引起疼痛感。
    7. 将受试者安置在MRI扫描室之外、靠近直流刺激器的位置，确保其体位舒适。
    8. 确定受试者头部最宽处（从前额（眉毛上方）至头后部的枕骨），以选择合适的EEG帽尺寸，确保在tDCS-fMRI会话期间电极位置固定。
    9. 将电极放入间隔器中，确保阴极围绕中心阳极等距分布，并将电极贴附于已确定并标记的头皮位置。
    10. 使用合适尺寸且不含塑料插件的EEG帽固定电极位置。
      注意：确保在佩戴EEG帽时电极不发生移位。
    11. 将电极导线连接至直流刺激器的内盒，以进行阻抗检测。在选定序列设置下拉菜单中选择所需的刺激序列。在直流刺激器上点击阻抗检测按钮启动检测。确保已勾选MR模式。
    12. 按下刺激器界面上的阻抗检测按钮进行检测；若阻抗 ≤25 kΩ，则进入下一步（4.1.13）。若任一电极阻抗过高，可轻压电极至头皮、收紧EEG帽，并等待导电膏升温。必要时可补充导电膏。
    13. 断开内盒与外盒的连接，将外盒插入扫描仪的波导中。
    14. 引导受试者进入扫描室，同时手持内盒及连接的电极导线。
      注意：任何时候都应特别注意避免导线受力 ，以免导致电极移位。
    15. 请受试者坐在MRI检查床上，并将内盒重新连接至已插入扫描仪波导中的外盒。
    16. 将受试者以仰卧位舒适地安置在MRI检查床上，头部置于开放式头部线圈中。在头部两侧使用充气垫，并在头顶加用额外垫子以固定头部。
      ​注意：优先使用充气垫而非泡沫垫，以避免插入泡沫垫时导致电极移位。
    17. 在安装并锁定头部线圈上部之前，先将电极导线穿过头部线圈下部。
    18. 将内盒放置在受试者身旁的MRI检查床上，然后将受试者推入扫描仪孔道。
    19. 离开扫描室，在每次结构像和功能像扫描序列开始前，以及在扫描仪内进行第二次阻抗检测前，通过扫描仪的通信界面告知受试者即将进行的步骤。
  2. 同步 tDCS-fMRI 实验
    1. 在扫描仪面板PC上，点击主菜单 | 检查 | 患者登记注册新受试者，并填写必要信息。进入程序选择，加载并选择计划的成像协议。点击患者体位，选择头先进、仰卧位。在检查部位与侧别下拉菜单中选择脑，点击检查进入检查菜单。
    2. 按照屏幕提示，按本方案后续步骤顺序采集计划的扫描图像（fMRI前点状编码时间缩短径向采集（PETRA）、fMRI、fMRI后PETRA）。
      1. 采集一次PETRA扫描，用于验证电极在受试者头部的位置。
      2. 告知受试者将进行两次各10分钟的静息态fMRI扫描，在整个扫描期间（2 × 10分钟）应保持注视固定十字（通过安装在头部线圈上的投影仪和反射镜显示）。
      3. 在面板PC上点击启动刺激按钮开始tDCS刺激，再点击释放启动触发按钮，使刺激在功能成像序列开始前有10秒的渐升期。以2 mA强度施加tDCS持续20分钟。
        注意：也可采用其他刺激方案，如不同渐升时间、刺激强度或持续时间。
      4. 功能扫描和刺激结束后，在电极仍贴附于受试者头部时采集第二次PETRA扫描。
        注意：与fMRI前的PETRA扫描对比，可判断tDCS-fMRI实验过程中电极是否发生位移（即漂移）。
    3. MRI检查结束后，断开电极导线与外盒的连接，关闭直流刺激器，将受试者移出扫描仪孔道，取下头部的EEG帽并移除电极。
    4. 检查受试者头皮是否存在因刺激引起的皮肤发红现象，并清洁电极接触区域的头皮。
    5. 实验结束时，请受试者填写tDCS不良反应29及设盲效果31,32问卷。

结果

共纳入43名健康的年轻参与者（20名男性/23名女性，年龄24.74 ± 5.50岁）的数据。参与者完成了最多四次fMRI扫描。每次fMRI扫描前均进行神经导航定位电极放置。总共纳入338组数据用于数据分析，代表fMRI扫描前后中心阳极位置的变化。

确定 预期的 根据电极的位置，使用在单独的MRI扫描（在fMRI扫描之前进行）中获取的结构MRI数据，对个体化电流建模进行了分析。电流建模旨在优化3×1电极布局的头皮位置，以最大化向右侧背外侧前额叶皮层（rDLPFC，N = 19名参与者/137个数据点）、右侧枕颞皮层（rOTC，N = 12/104）或左侧颞顶交界区（lTPJ，N = 12/97）的电流传递。 实际位置 3 × 1 配置的中心阳极位置通过每次 fMRI 扫描前后采集的结构 MRI 数据（PETRA 图像）进行经验性确定（注：靶向坐标以被试者空间提供，因此将每位受试者的 PETRA 扫描图像与其基线扫描期间获取的 T1 加权图像进行共配准，场模拟基于该图像进行）。由于在三维空间中识别电极位置容易产生误差，采用了一种改进的二维方法 "煎饼" 重建头皮视图中显示了电极位置（参见 图537,38) 以确定中心阳极的六个边缘点。随后，计算质心以获得每次fMRI扫描会话及每个时间点（即tDCS前或tDCS后）阳极的中心坐标。接着，进行反向2D->应用三维转换以获取电极在三维空间中的坐标。

通过比较“预期”与“实际”电极位置，评估了神经导航电极放置的空间精确度25，结果以L2 范数（欧几里得范数）距离表示39。L2 范数是一种标准的向量范数，其计算方式为向量各分量平方和的平方根。预期位置与实际位置之间的差异通过计算所有向量分量（即三维空间的每个维度x/y/z）之差得出。实验过程中电极位置的变化（即漂移）通过比较fMRI扫描前后确定的实际电极位置进行分析。

此外，我们将神经导航电极定位的靶向准确性与本课题组先前一项采用基于头皮的定位方法（10-20 EEG系统25）的研究数据进行了比较。该研究共纳入60名受试者（31名男性/29名女性，年龄22.17 ± 2.33岁），包含两个靶区（每组N = 30，分别为运动皮层和额下回），以及两次fMRI扫描，总计240个数据点。所有分析所用的数据和代码均已公开，获取地址为 https://github.com/LawsOfForm/VerFlu_Simulation_Niemann_2023。

采用线性混合模型分析以下两个方面：（a）实际电极位置相对于目标位置的偏差；（b）fMRI 扫描过程中电极位置的漂移，采用以下公式，并以 L² 范数作为因变量：

yij = β0 + 位置x1ij + 区域x2ij + 位置 × 区域x3ij + µ0j + εij

yij  表示受试者 j 在位置 i 处预期电极位置与实际电极位置之间的 L2 范数距离。 β0 为固定效应截距项，X1 表示受试者 j 在位置 i 处的位置变量值（1：预期位置，2：fMRI 前实际位置，3：fMRI 后实际位置）。X2 表示受试者 j 在区域 i 处的兴趣区域变量值（1：lTPC，2：rDLPFC，3：rOTC）。X3 表示受试者 j 在位置 i 和区域 i 处的位置与区域交互项的值，u0 为受试者 j 的随机截距（µ0j ~ N(0, τ002)）；εij 为受试者 j 在时间点 i 的残差（εij ~ N(0,σ2)）。

通过使用一种方法对基于神经导航和基于头皮的电极放置的靶向准确性进行比较 t测试 基于 L2 各组中预期位置与实际位置之间的范数差异。

实验过程中神经导航定位的准确性和位移变化
参考模型（中心阳极的预期放置位置；区域：lTPC）在fMRI前和fMRI后评估中均显示出电极位置与预期位置存在显著偏差（8.71 mm，95%置信区间：[6.57–10.84]，p ＜ .001；8.51 mm，95%置信区间：[6.35–10.66]，p ＜ .001）补充表 S1。针对所有主要效应和简单效应，计算了估计边际均值（EMMs）的事后分析（见 补充表 S2、补充表 S3、图6、图7、补充图 S3 和 补充图 S4）。所有fMRI前会话的预测平均定位误差为8.54 mm（95%置信区间：[7.66–9.42]），与预期位置相比具有显著差异（t (296) = -8.54，p ＜ 0.0001）。fMRI后坐标结果亦如此（8.61 mm，95%置信区间：[7.73–9.50]；t (296) = -10.97，p ＜ 0.0001，见 图6 和 补充表 S2）。由于定位误差可能因脑区而异25,40,41，还针对每个位置计算了各目标脑区之间的错位情况。然而，在rOTC、lTPC和rDLPFC之间未发现具有区域特异性的差异（补充表 S3、图7 和 补充图 S4）。

通过比较fMRI扫描前后电极的实际位置评估中心阳极的位移（即漂移），结果显示位移可忽略不计（-0.08 ± 0.39 mm；t (291) = -0.20，p = 0.98）。详细信息见图6和补充表S2。

神经导航引导与基于头皮定位方法在电极放置误差上的比较
为了探讨神经导航引导定位的相关性，本研究回顾性比较了基于神经导航的电极放置方式中目标位置与实际位置之间的L²范数差异，并与先前采用基于头皮定位方法的研究数据进行了对比25。在该研究中，阳极电极目标位置与实际位置之间的L²范数差异为12.33 ± 5.67 mm。直接比较神经导航引导（8.83 ± 4.68）与基于头皮定位的方法发现，神经导航引导电极放置的L²范数距离显著减少了3.50 mm（t (397) = 4.91，p < 0.001）。

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图1个体化电流建模方法步骤序列的简化描述 该方法旨在利用聚焦的3×1经颅直流电刺激（tDCS）装置，确定针对目标区域（右侧背外侧前额叶皮层，DLPFC）的优化头皮电极放置位置。A) 灰色区域为解剖学靶区。B) 优化后的电极位置在受试者重建的头部模型上展示（阳极 = 黑色，阴极 1 = 红色，阴极 2 = 绿色，阴极 3 = 蓝色）。C) 基于该电极布局的个体化电流建模模拟电场（单位：V/m）。D) 经颅导航定位中所有预定电极位置的目标坐标（维度：x/y/z）。缩写：DLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层；tDCS = 经颅直流电刺激。 请点击此处以查看此图的放大版本。

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图2：神经导航设备。 1) 受试者追踪器，2) 螺丝刀，3) 六角杆，4) 护目镜，5) 定位指针。注：神经导航软件与位置传感器（即追踪摄像头）通信，以获取受试者追踪器（安装在护目镜上）的位置信息。软件通过注册矩阵（利用定位指针识别受试者头部解剖标志点获得）将受试者头部在真实空间中的位置与个体图像空间（基于受试者的T1加权图像）对齐。整体设置的概览见补充图S1。请点击此处查看该图的放大版本。

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图3：靶区验证。 示意通过神经导航验证刺激靶区位置的操作流程。1）将受试者追踪器组装在护目镜左侧。2）使用探针定位阳极（rDLPFC）的目标位置。3）计算机屏幕上显示的绿色十字线和红色圆点（代表探针尖端）。3a）当探针偏离十字线小于3 mm时，指示数字显示为绿色；3b）当偏离在3至5 mm之间时，指示数字显示为橙色；3c）当偏离超过5 mm时，指示数字显示为红色。缩写：rDLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层。 请点击此处查看此图的放大版本。

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图 4：多通道直流刺激器的选定组件及*定制组件。（A）1）插入直流刺激器输出端的适配器，2）外盒网线，3）*外盒（滤波盒），在tDCS-fMRI期间置于扫描仪波导内部；该盒通过夹具连接至波导，以将滤波盒与屏蔽MRI室的浮地相连，从而减少潜在伪影；4）内盒电缆，5）带电极电缆插头的内盒，6）*保险丝适配器，将三个独立通道合并为一个用于中心阳极，7）*熔接的电极电缆及由柔性导电硅胶制成的中心阳极电极（半径10 mm），8）单个阴极及其电缆，9）插入3D打印填充辅助装置中的电极示例，10）置于3D间隔器中的电极示例，11）卷尺，12）无塑料插件的脑电帽，用于固定头皮上的电极。有关本方案中未使用的完整装置和标准组件，请参见制造商网站（见材料表中的链接）。（B）电极填充辅助装置的3D模型。（C）间隔器的3D模型。缩写：tDCS-fMRI = 经颅直流电刺激-功能磁共振成像；EEG = 脑电图。请点击此处查看该图的放大版本。

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图5基于PETRA图像的头皮与电极的薄饼状视图。 颜色代表不同尺寸的头皮展平掩膜（红色 = 2 mm；绿色 = 4 mm；蓝色 = 6 mm，用于头部深度可视化时的膨胀头皮）。变换后图像的方向以白色字母标记。白点代表手动选择的位于右侧背外侧前额叶皮层上方的中心阳极边缘点。质心计算为边缘点在重新转换为三维空间之前的中点坐标。缩写：PETRA = 径向采集点状编码时间缩短；L = 左；R = 右；P = 后；A = 前。 请点击此处以查看此图的放大版本。

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图6：所有实验阶段和脑区（rOTC、lTPC、rDLPFC）中，阳极电极的目标位置与实际位置之间L2范数（欧几里得范数）距离的估计边际均值（Estimated Marginal Means, EMMs）。原始数据点以青绿色表示，EMMs的95%置信区间以灰色表示。缩写：EMMs = 估计边际均值；rOTC = 右侧枕颞皮层；lTPC = 左侧颞顶皮层；rDLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层；fMRI = 功能性磁共振成像。请点击此处查看该图的放大版本。

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图7L的估计边际均值2 各脑区（rOTC、lTPC、rDLPFC）在每次实验会话中阳极电极的预期位置与实际位置之间的欧几里得范数距离（针对每个位置：预期位置、fMRI前后位置）。 原始数据点以青绿色表示，估计边际均值（EMMs）95% 置信区间以灰色表示。缩写：EMMs = 估计边际均值；rOTC = 右侧枕颞皮层；lTPC = 左侧颞顶皮层；rDLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层；fMRI = 功能磁共振成像。 请点击此处查看此图的放大版本。

补充图 S1：神经导航系统概览。 1）安装有神经导航软件的神经导航系统控制计算机；2）Polaris 摄像头；3）脚踏开关；4）带有受试者追踪器的护目镜（详见图 2）；5）定位指针。 请点击此处下载该文件。

补充图 S2：带有黄色标记点的重建皮肤。 1) 鼻根点；2) 左侧鼻孔；3) 右侧鼻孔；4) 左侧耳前点；5) 右侧耳前点（参见实验步骤 3.1.7）。缩写：LPA = 左侧耳前点；RPA = 右侧耳前点。 请点击此处下载该文件。

补充图 S3：各脑区（rOTC、lTPC、rDLPFC）在所有实验环节中，阳极电极在预期位置与实际位置之间（预期位置、fMRI 扫描前后）的 L² 范数（欧几里得范数）距离的估计边际均值（EMMs）。 原始数据点以青绿色显示，EMMs 的 95% 置信区间以灰色表示。缩写：EMMs = 估计边际均值；rOTC = 右侧枕颞皮层；lTPC = 左侧颞顶皮层；rDLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层；fMRI = 功能性磁共振成像。请点击此处下载该文件。

补充图 S4：各感兴趣区域（rOTC、lTPC、rDLPFC）在所有会话和位置（预期位置、fMRI 前/后）中，阳极电极预期位置与实际位置之间的 L² 范数（欧几里得范数）距离的估计边际均值。 原始数据点以青绿色表示，估计边际均值（EMMs）95% 置信区间以灰色表示。右枕颞皮层（rOTC）、左颞顶皮层（lTPC）、右背外侧前额叶皮层（rDLPFC）。请点击此处下载该文件。

补充表 S1：目标坐标与实际坐标之间 L² 范数（欧几里得范数）距离的线性混合模型分析结果。 报告了线性混合模型（随机截距模型）的回归系数及双侧 p 值。缩写：CI = 置信区间；rOTC = 右侧枕颞皮层；lTPC = 左侧颞顶皮层；rDLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层；df = 自由度；σ2 = 合并残差方差；τ = 受试者解释的合并方差；ICC = 组内相关系数；N = 受试者数量。请点击此处下载该文件。

补充表 S2：线性混合模型分析 L² 范数（欧几里得范数）差异的事后估计边际均值（EMMs）。 位置主效应（预期位置，fMRI 前/后，另见补充图 S2）的主对比与简单对比，以及各脑区（lTPC、rDLPFC、rOTC，另见图6）的位置简单效应。对于简单效应，仅显示具有显著性的结果。缩写：EMMs = 估计边际均值；SE = 标准误；df = 自由度；rOTC = 右侧枕颞皮层；lTPC = 左侧颞顶皮层；rDLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层。请点击此处下载该文件。

补充表 S3：L² 范数（欧几里得范数）差异的线性混合模型分析的事后估计边际均值（EMMs）。 区域主效应（lTPC、rDLPFC、rOTC，另见补充图 S3）的主对比与简单对比，以及每个位置（预期位置、fMRI 前/后）的区域简单效应（另见图 7）。缩写：EMMs = 估计边际均值；SE = 标准误；df = 自由度；rOTC = 右侧枕颞皮层；lTPC = 左侧颞顶皮层；rDLPFC = 右侧背外侧前额叶皮层。请点击此处下载该文件。

讨论

方法的关键步骤、潜在修改及故障排除
电极准确定位是经颅直流电刺激（tDCS）实验中一项至关重要的技术因素，若电极位置偏离预定头皮区域或发生位移，可能影响电流向目标脑区的流动42,43。这一点对于聚焦式 tDCS 尤为重要，因为施加电流的区域特异性使得此类设置对定位误差尤为敏感5,25。在本实验方案中，我们描述了一种在功能性磁共振成像（fMRI）期间实施的、基于神经导航的聚焦式 tDCS 方法，旨在提高个体化头皮定位的准确性。关键步骤包括：（1）利用电流流分布建模，为每位受试者优化 3×1 电极布局的头皮位置；（2）通过神经导航系统确定优化后的头皮位置；（3）采用标准化流程在头皮上放置并固定电极；（4）在同步进行 tDCS-fMRI 前后，评估电极放置的准确性及是否存在电极位移。

本方案的第一步描述了如何通过个体化电流建模，优化我们正在进行的研究单元（RU）中某位受试者的电极位置（重建该优化过程的代码可在此处获取：https://github.com/memoslap/SimNIBS_Optimization）。该方法高度针对RU项目，且涉及两个此处未报告的准备步骤：（1）基于使用相同或类似运动或认知任务的fMRI和/或tDCS研究，为八个实证RU项目（www.memoslap.de）定义解剖学目标区域；（2）通过调整中心阳极与周围阴极之间的间距，使各项目的平均电流剂量保持一致。这一步骤包括一项计算建模研究，并利用了我们研究组可获取的结构成像数据，以确定各项目特定的电极间距。随后，这些项目特定的导联配置被用于优化RU项目中各个受试者的头皮电极位置，以在相应目标区域（在本方案中为右侧DLPFC）实现最大的电流强度。值得注意的是，确定理想头皮位置的方法有多种，具体选择取决于研究目标（例如区域控制或剂量控制、解剖学定位或功能定位）。 

同样，目前市面上有多种不同的商用神经导航设备和直流电刺激器，可用于神经导航定位以及开展经颅直流电刺激-功能性磁共振成像（tDCS-fMRI）研究。因此，若使用不同厂商的设备，或采用不同类型的扫描仪进行tDCS-fMRI研究，则需对本方案中所述的操作步骤进行相应调整。尽管如此，我们认为该方案可灵活地根据具体研究需求进行适应性修改。例如，对于3×1电极布局，我们建议使用3D打印的间隔垫片，以确保电极间达到并维持所需间距。导电膏用量的标准化可通过本方案中所述的电极填充辅助工具实现。为便于个性化定制，用于打印的3D模型已公开提供（参见方案步骤4.1.3.2）。

颅内tDCS-fMRI实验的复杂性是另一个关键考虑因素，该实验要求受试者在头部连接电极的情况下进入扫描仪。即使电极位置精确，这些研究仍存在显著的后续电极移位风险5。因此，我们建议常规实施适当的方法以尽量减少电极移位和漂移（例如，使用标准的磁共振兼容性充气垫，防止电极在磁共振扫描仪内发生移位；使用脑电帽或贴合头型的固定带以保持电极位置稳定；以及其他上述方案中详述的措施）。

最后，与行为学tDCS研究相比，在fMRI期间施加tDCS可基于三维结构MRI图像验证电极在头皮上的精确位置，并量化实际位置与预期位置之间的潜在偏差。然而，三维空间中电极位置的识别容易产生误差。因此，我们建议对头皮和电极进行二维转换，以促进对实际电极位置的验证。但未来仍需开展研究来验证这一新方法，并将其结果与从三维图像中提取数据的结果进行比较。

该方法相较于现有其他方法的意义
迄今为止，大多数经颅直流电刺激（tDCS）研究均采用基于头皮的定位方法（例如10-20 EEG 系统44）。该方法通过手动或自动识别解剖标志点，并进行额外测量（如头围、标志点间交点的计算），以确定电极预期放置的头皮位置。尽管该方法在一定程度上考虑了受试者个体的头部尺寸差异，但忽略了脑部和颅骨形态的其他特征，导致定位准确性下降5,41,45。本实验方案的代表性结果部分展示了MRI引导神经导航所能实现的更高精度。在此，我们利用一项正在进行的多中心tDCS-fMRI研究的数据，量化了神经导航定位的精确度，并回顾性比较了神经导航定位与基于头皮定位方法的放置准确性。此外，我们还评估了fMRI过程中电极的位移程度。本实验部分的主要结果表明：（1）神经导航定位优于基于头皮的电极放置，其精度根据L2范数计算，约高出40%；（2）在fMRI扫描过程中电极位移极小，说明所采用的技术和操作步骤（即使用电极帽、间隔垫和可充气垫）在固定电极位置方面是有效的。

该方法的局限性及未来应用
采用本方案所述方法存在若干限制因素。例如，通过计算建模优化目标电极位置、神经导航定位以及电极位置验证，均需要获取结构磁共振成像（MRI）数据、特定的技术专长以及昂贵的设备，而这些资源可能并不具备。因此，该方法目前仅限于具备高空间精度电流递送需求的专门研究中心使用（例如，针对神经典型人群开展的因果性脑-行为关系研究，或探讨剂量-效应关系的计算建模研究）。在此背景下需要指出的是，对于接受过头部手术或存在进行性病灶的患者，基于MRI的电流建模有效性可能降低，在将本方案所述方法应用于临床人群时需充分考虑这一因素。

此外，本方案通过计算建模优化电极位置，并采用神经导航定位，旨在最大程度提高解剖学精度。如上所述，其他个体化靶向方法也是可行的（包括仅限特定临床人群的侵入性方法46），但解剖学精度并不一定意味着刺激区域具有功能相关性。后者需要在tDCS-fMRI扫描前，通过定位任务（可在个体参与者或群体水平上进行）识别出具有功能相关性的脑区，以实现神经导航引导下的精准靶向。此外，未来的研究还需明确电极位移对行为和神经功能的功能相关性，包括对聚焦式与传统电极布局之间效应的直接比较。

需要注意的是，计算机模拟依赖于从磁共振成像（MRI）获得的（半）自动组织分割的解剖学精度，并基于对不同组织类型电导率的假设来估算电场分布5,47。因此，为了提高计算模型的准确性，必须验证这些假设并评估分割的准确性。在这方面，研究经颅直流电刺激（tDCS）期间脑组织电流流动电导率的新方法包括磁共振电流密度成像（MRCDI）和磁共振电阻抗断层扫描（MREIT）5,48,49。这些方法有望用于验证tDCS电场模拟结果，并优化个体化的电流剂量计算。将此类优化的计算建模方法与神经导航引导的tDCS相结合，有望在不久的将来提高tDCS在实验和临床应用中的精确性和有效性。

披露

MAN 在 Neuroelectrics 和 Précis 的科学顾问委员会任职。AH 部分受雇于 neuroConn GmbH。其他作者声明无利益冲突。

致谢

本研究由德国研究基金会资助（项目资助：FL 379/26-1；ME 3161/3-1；CRC INST 276/741-2 和 292/155-1，研究小组 5429/1 (467143400)，FL 379/34-1，FL 379/35-1，FL 379/37-1，FL 379/22-1，FL 379/26-1，ME 3161/5-1，ME 3161/6-1，AN 1103/5-1，TH 1330/6-1，TH 1330/7-1）。AT 得到伦德贝克基金会（资助号 R313-2019-622）的支持。我们感谢 Sophie Dabelstein 和 Kira Hering 在数据提取方面提供的帮助。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Brainsight 神经导航系统Brainsight；Rogue Research Inc.，蒙特利尔é加拿大
CR-5 Pro 高温3D打印机 CREALITY，中国深圳
DC-STIMULATOR MCNeuroConn GmbH，德国伊尔梅瑙https://www.neurocaregroup.com/technology/dc-stimulator-mc
5% 伊美拉乳膏Aspen，爱尔兰都柏林
MAGNETOM Vida 3T，syngo_MR_XA50 软件西门子医疗股份公司，德国菲尔希海姆
Polaris 相机Polaris Vicra；Northern Digital Inc.，加拿大滑铁卢
Ten20导电脑电膏Weaver and Company，Aurora，美国
TPU 3D 打印机丝材SUNLU国际，中国香港，中国
<强>替代方案示例
Ingenia 3.0T（磁共振扫描仪）Phillips，荷兰阿姆斯特丹
Localite TMS 导航仪（神经导航设备）德国波恩，Localite
神经导航系统（神经导航设备）Soterix，美国新泽西州
PEBA 3D 打印机丝材基米亚，南特，法国
PLA 3D 打印机线材Filamentworld，诺伊-乌尔姆，德国
StarStim（刺激器）Neuroelectrics，巴塞罗那，西班牙

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神经导航电极放置聚焦式经颅直流电刺激电极放置准确性电流流动建模电极漂移静息态功能磁共振成像背外侧前额叶皮层脑电帽
在功能磁共振成像期间施用的神经导航聚焦经颅直流电刺激
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