利用NHANES 1999–2006年的数据，我们评估了一个综合炎症-代谢指数（CTI）与子宫内膜异位症之间的关联，确定CTI在8.53左右的风险阈值，将CTI与其他炎症指数进行比较，并提供一种可重复、经调查加权且具有内部验证的方案，用于人群水平的风险分层。
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利用NHANES 1999–2006年的数据，我们评估了一个综合炎症-代谢指数（CTI）与子宫内膜异位症之间的关联，确定CTI在8.53左右的风险阈值，将CTI与其他炎症指数进行比较，并提供一种可重复、经调查加权且具有内部验证的方案，用于人群水平的风险分层。
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，与慢性轻度炎症相关，但由于症状缺乏特异性，诊断往往被延迟，而确诊通常依赖于侵入性检查。能够同时反映炎症和代谢紊乱的复合指数可能有助于改善人群层面的风险分层，并促进更早的临床评估。本研究利用1999–2006年NHANES中1,805名20–54岁女性的横断面数据（146例自报子宫内膜异位症；1,659例对照），分析了C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖复合指数与子宫内膜异位症风险之间的加权关联。采用加权多变量逻辑回归模型估算该指数作为连续暴露变量及按四分位数分组时的比值比及其95%置信区间。通过限制性立方样条和分段回归分析评估非线性趋势并识别潜在的阈值效应。为明确该复合指数的增量价值，我们使用受试者工作特征分析将其性能与已建立的炎症指数及各组分标志物（包括C反应蛋白和甘油三酯-葡萄糖指数）进行比较。该工作流程提供了一个可重复的、基于调查权重的分析框架，用于评估复合型炎症-代谢指标及其与子宫内膜异位症风险相关的阈值行为。
子宫内膜异位症是一种慢性的、与炎症相关的妇科疾病，影响约5%–10%的育龄女性1。传统上，该病的诊断依赖腹腔镜检查和组织病理学确认，尽管这种诊断方法具有确定性，但属于侵入性操作且费用较高，且通常在出现多年非特异性症状并多次就诊后才得以确诊2。流行病学证据表明，从症状出现到确诊的时间间隔通常长达数年，在许多情况下甚至可接近十年3。此类诊断延迟可能加剧疼痛，降低生活质量，并增加不孕风险，凸显了开发更少侵入性方法的必要性，以支持早期风险分层并触发及时的临床评估4。
炎症和代谢紊乱均参与子宫内膜异位症的发生和发展。C反应蛋白（CRP）反映全身性低度炎症，而甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数则反映胰岛素抵抗和代谢应激。C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖综合指数（CTI）将炎症和代谢两个方面整合为单一指标，因此可能比任一单独参数更全面地代表全身炎症-代谢环境5。既往研究已发现CTI与心脑血管代谢性疾病、癌症预后及心理社会健康相关，凸显其作为多系统风险指标的潜力6。一项基于NHANES的近期研究也报道了CTI与子宫内膜异位症之间的关联，提示CTI在妇科领域可能具有临床意义7。
尽管已有这些新兴证据，但仍存在若干空白限制了结果的解释和可重复性。现有研究尚未提供一个透明的、逐步的操作流程，从原始的NHANES变量出发，明确记录CTI的计算方法、协变量的编码方式，以及如何将调查设计特征纳入加权回归分析中。此外，先前的分析未一致阐明CTI是否在其组成指标（CRP和TyG）基础上提供额外的信息，也未使用可重复的建模方法系统地刻画非线性剂量-反应关系和阈值效应。最后，CTI相关关联在不同独立NHANES周期中的稳定性尚未得到明确评估，导致对非重叠样本间结果稳健性的不确定性依然存在。
因此，本研究利用一项大规模的全国代表性数据集，评估CTI是否与子宫内膜异位症风险独立相关，刻画其剂量-反应关系及潜在的阈值效应，并比较CTI、传统炎症指数及CTI组分标志物在判别效能上的差异。通过明确记录端到端的分析工作流程，并使用无重叠的NHANES周期进行内部验证，本研究旨在提供一种可重复的分析方案，阐明CTI在流行病学及多生物标志物评估策略中作为风险分层特征的最合理应用定位，而非作为独立的诊断检测手段。
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NHANES 方案已获得国家卫生统计中心（NCHS）研究伦理审查委员会的批准，并已从所有参与者处获得书面知情同意。本研究为去标识化的公开数据的二次分析，因此无需额外的机构伦理审批。所有作者均阅读并批准了最终稿件。
1. 研究设计与数据来源
本研究作为NHANES的二次分析进行，NHANES是由美国疾病控制与预防中心实施、国家卫生统计中心研究伦理审查委员会监督的一系列横断面、全国代表性调查。公开使用的NHANES数据集已完全去标识化，可供二次分析使用。本研究采用了1999–2000年、2001–2002年、2003–2004年和2005–2006年周期的数据。
每个周期的公开 NHANES 组件文件均已下载，包括：(i) 包含参与者标识符（SEQN）和调查设计变量的人口统计学文件，(ii) 包含子宫内膜异位症自报信息的生殖健康问卷文件，以及 (iii) 用于计算综合指数所需的实验室文件（C-反应蛋白、甘油三酯和空腹血浆葡萄糖）。在分析比较指数时，额外获取了体检/人体测量文件（如体重指数）以及所需的实验室检测指标（如中性粒细胞、淋巴细胞、血小板）。在每个两年周期内，使用 SEQN 合并各组件文件，并检查合并后的数据集以确保每个 SEQN 对应唯一一条记录。随后将各周期的数据集进行纵向合并，构建出 1999–2006 年的综合分析文件。
分析样本限定为20至54岁的女性。如果子宫内膜异位症状态信息缺失、任何复合指数组成部分（C反应蛋白、甘油三酯或空腹血浆葡萄糖）数据缺失，或在完整病例策略下完全调整模型所需的必要协变量缺失，则排除该参与者。保留复杂的调查设计变量（分层和初级抽样单位），以及包含空腹检测指标分析所需的空腹实验室子样本权重。当合并多个NHANES周期时，根据NHANES分析指南创建多周期权重，即将2年子样本权重除以合并的周期数，并在所有分析中应用由此生成的权重、分层和PSU变量。参与者的纳入与排除步骤已在流程图中记录（图1）。
2. 子宫内膜异位症的定义
子宫内膜异位症的状态根据生殖健康问卷中的条目定义：“您是否曾被医生或其他医疗专业人员告知患有子宫内膜异位症？” 回答“是”的参与者被归类为子宫内膜异位症病例，回答“否”的参与者被归类为对照组。由于该定义基于自我报告，而非腹腔镜或组织病理学确认，研究的局限性中已说明可能存在分类错误的情况。
3. 复合指数（CTI）的定义
C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖复合指数被用于共同反映全身性炎症和代谢紊乱。C反应蛋白（mg/L）、甘油三酯（mg/dL）和空腹血浆葡萄糖（mg/dL）的实验室检测值均提取自NHANES实验室文件。甘油三酯-葡萄糖指数通过以下公式计算：[甘油三酯 × 空腹血浆葡萄糖 / 2] 的自然对数。CTI采用如下公式计算：CTI = 0.412 × ln(CRP) + TyG。较高的CTI值表示低度炎症与胰岛素抵抗的联合负担更高8。
若C反应蛋白数值在进行对数转换前需特殊处理（例如等于或低于检测限的数值），则在所有周期中统一应用一条预先规定的规则，并予以记录以确保可重复性（例如，将非正值替换为对数转换前观察到的最小正值）。四分位数切点根据完整分析样本的加权分布确定，并在所有分类分析中保持一致，其中以第一四分位组作为参照类别。
4. 协变量
根据流行病学推理和既往文献，预先指定了协变量以减少混杂因素的影响。人口统计学变量包括年龄、种族/民族、教育水平和婚姻状况。生活方式变量包括吸烟史（终生吸烟≥100支与<100支）和饮酒情况（每年饮酒≥12杯与<12杯）。合并症病史包括自我报告的高血压、糖尿病、中风、冠心病和癌症。人体测量和实验室变量包括体重指数、血红蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数；这些指标在适用情况下还用于计算比较用的炎症指数（例如中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、全身免疫-炎症指数、全身炎症反应指数）。在所选周期中若数据可用，则纳入生殖相关变量（如妊娠次数和分娩次数），并根据NHANES文档进行编码。在进入模型前，分类协变量被转换为指示变量。
由于C反应蛋白是复合指数的组成部分，为避免过度校正和共线性问题，未将其作为独立协变量纳入多变量回归模型。相反，在区分度分析中，将C反应蛋白和甘油三酯-葡萄糖指数作为比较标志物进行评估。
5. 统计分析
所有分析均考虑了 NHANES 复杂的调查设计，以生成具有全国代表性的估计值。通过将多周期子样本权重、分层和初级抽样单位（PSU）变量与分析数据集关联，确定了调查设计。连续变量以加权均值及其标准差进行汇总，分类变量以加权频数和百分比进行汇总。使用适用于 NHANES 的加权调查分析方法比较病例组与对照组之间的基线特征，基线特征汇总见表 1。
采用加权调查的 Logistic 回归分析复合指数与子宫内膜异位症之间的关联。拟合了三个逐步调整的模型：未调整模型、调整年龄和种族/民族的模型，以及完全调整模型（包括人口统计学因素、生活方式变量、共病史、人体测量/实验室协变量和生殖史变量）。复合指数分别以连续形式（每增加 1 个单位）和分类形式（四分位数，以第一四分位数为参照）进行分析，回归估计结果汇总于表 2。通过为每个四分位数分配其加权中位数值，并将该变量作为连续项建模，检验四分位数间的线性趋势。
使用加权调查的限制性三次样条法（预设节点位置）评估非线性剂量-反应关系，样条曲线绘制于图 2。通过比较分段模型与单斜率模型的拟合优度，采用加权调查的分段（分段线性）Logistic 回归评估阈值效应，并在表 3中报告估计的拐点及拐点两侧的斜率参数。
进行亚组分析以探讨预设因素（如年龄组、种族/民族、教育水平、婚姻状况及选定的生活方式因素）对效应的修饰作用。在加权调查分析框架内，通过在模型中引入复合指数连续变量与亚组指示变量的交叉乘积项来检验交互作用，亚组关联结果汇总于图 3。
基于加权调查 Logistic 模型得出的预测概率，采用受试者工作特征（ROC）分析评估判别效能。计算复合指数、常用炎症指数及各组成标志物的曲线下面积（AUC）估计值，AUC 汇总结果见补充表 1；扩展的 ROC 比较结果见补充 图 1。
在排除子宫内膜异位症状态缺失、复合指数组分缺失或完全调整模型所需关键协变量缺失的参与者后，采用完整病例分析处理缺失数据。当进行稳健性评估时，在预设的插补模型下对存在缺失的协变量进行多重插补，并将插补后的估计结果与完整病例分析结果进行比较。
分析使用 R（版本 4.4.1）及材料表中列出的其他统计软件完成。记录了用于调查推断、样条建模、分段回归和 ROC 估计的关键软件包，并保留了会话信息（操作系统及 R 会话详情），以支持结果的可重复性。
6. 实验步骤终点与结果输出
分析流程在根据预先规定的纳入/排除标准构建出协调的多周期数据集后即视为完成图1），复合指数和协变量根据既定规则生成，并在相同的调查设计设定下执行预先指定的加权回归分析、非线性/阈值评估、亚组分析和区分度分析。该工作流程的主要输出结果被整理为基线汇总数据 （表1）），在连续调整模型中的回归估计值（表2），阈值模型参数 （表3）），样条可视化（图2），亚组汇总可视化 （图3））和区分总结（补充表1 和 补充图1).
7. 内部独立验证
通过根据NHANES周期将合并数据集划分为推导队列和非重叠验证队列，进行了内部独立验证。1999–2000年和2001–2002年周期的参与者被分配至推导队列，而2003–2004年和2005–2006年周期的参与者被分配至验证队列。在每个队列中均独立应用相同的纳入/排除标准、复合指数计算方法、协变量编码规则以及调查加权策略。
在推导队列中，采用完全校正的设定拟合了经调查加权的逻辑回归模型。在推导队列中应用了主分析中所用的非线性及阈值评估方法，并基于模型预测概率，采用ROC/AUC方法评估区分度。随后，在验证队列中重复了相同的建模策略，变量定义、编码规则和加权设定均未作修改。推导队列与验证队列的估计结果以关联估计值的队列间比较（图4）以及推导队列与验证队列ROC曲线的比较（图5）进行总结，相应的数值摘要见表4。
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基线特征
共有1,805名女性被纳入分析，其中146名（8.1%）报告被诊断为子宫内膜异位症，1,659名（91.9%）未被诊断。无子宫内膜异位症的女性作为对照组。基线特征总结于表1。患有子宫内膜异位症的女性年龄大于对照组（40.7 ± 8.3 岁 vs. 36.8 ± 9.6 岁，P < 0.001）。种族/民族分布在这两组之间存在差异：患有子宫内膜异位症的女性中，70.5%为非西班牙裔白人，而对照组中为43.9%（P < 0.001）。患有子宫内膜异位症的女性更可能有吸烟史（52.7% vs. 38.9%，P = 0.001）和高血压史（30.1% vs. 19.0%，P = 0.001）。
实验室检测结果显示，子宫内膜异位症组的血红蛋白水平较高（13.7 ± 1.2 vs. 13.2 ± 1.3 g/dL，P < 0.001）。患有子宫内膜异位症的女性平均CTI值略高于对照组（8.2 ± 0.9 vs. 8.0 ± 1.0，P = 0....
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本研究表明，在具有全国代表性的女性样本中，C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）——一种反映炎症和代谢状态的综合指标——与子宫内膜异位症的发生风险呈独立且正向关联（表2）。该结论与既往研究证据一致，即氧化应激、免疫系统激活以及代谢紊乱在子宫内膜异位症的发生和发展中起重要作用9。通过将低度炎症和胰岛素抵抗的信息整合为单一指标，CTI为在流行病学研究中量化这一系统性内环境提供了一种实用的方法。
本研究结果的一个显著特征是确定了CTI的阈值约为8.53，超过该阈值后，子宫内膜异位症的风险上升更为陡峭（图2；表3）。这种阈值效应提示，CTI可能作为风险分层标志物具有应用价值，能够区分炎症-代谢状态相对稳定的女性与全身状态更显著偏向慢性炎症和代谢应激的女性。已有研究报道，CTI在心血管疾病、肿瘤及精神疾病等结局中也存在类似的非线性模式和阈值效应10，这支持了CTI反映...
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作者声明不存在任何竞争性财务利益。人工智能工具（包括大语言模型）仅用于语言润色和提升表达清晰度。所有分析、研究设计决策、结果解读及最终文稿的撰写均由作者完成并核实，作者对稿件的准确性和完整性负全部责任。
本研究由江苏医药职业学院校地协同创新项目（项目编号：202491016）资助。
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