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研究文章

DBNL在心力衰竭中的分子机制：从巨噬细胞免疫代谢到治疗意义

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DOI：

10.3791/69756

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2026年1月2日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Ningbo University, 2Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

本文内容

摘要

我们提出了一种整合多组学孟德尔随机化、单细胞转录组学以及基于结构的in silico筛选的实验方案，以系统阐明Drebrin Like（DBNL）-巨噬细胞轴在心力衰竭中的作用。我们建议将DBNL作为一个可靶向的免疫代谢治疗靶点。

摘要

心力衰竭（HF）仍然是一个重大的全球健康挑战，目前针对其核心病理生理机制的有效治疗方法十分有限。本研究采用整合的多组学方法，结合孟德尔随机化（MR）和单细胞RNA测序（scRNA-seq），以识别心力衰竭的潜在生物标志物和治疗靶点。我们利用来自全基因组关联研究（GWAS）、表达数量性状位点（eQTL）、甲基化数量性状位点（mQTL）以及蛋白质数量性状位点（pQTL）的数据，探究心力衰竭的遗传机制。通过单细胞RNA测序分析心脏巨噬细胞中的基因表达，并利用拟时序分析研究DBNL在巨噬细胞分化过程中的动态调控作用。分子对接和动力学模拟结果显示，吡啶酸（WY-14643；PubChem CID: 4594；同义词：50892-23-4；WY-14643） 可能是DBNL的潜在调控剂。多组学分析表明，DBNL（Drebrin样蛋白）是与心力衰竭风险相关的关键基因。单细胞RNA测序显示，DBNL主要在心脏巨噬细胞中表达，并在病理条件下表达上调。巨噬细胞中DBNL的表达与免疫代谢及促纤维化通路相关，特别是IL-6/JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR和TGF-β信号通路。拟时序分析表明，DBNL在巨噬细胞分化过程中具有动态调控作用，尤其在慢性炎症状态下更为显著。分子对接与动力学模拟进一步提示吡啶酸可能在调控DBNL方面发挥潜在作用。本研究阐明了DBNL在心力衰竭进展中的作用，提示其作为治疗靶点的潜力。值得注意的是，该治疗相关性是基于计算预测推断得出的。这些发现为免疫代谢及巨噬细胞介导的细胞间通讯提供了新的见解，为未来DBNL靶向药物的优化和功能研究奠定了理论基础。然而，仍需进一步的实验验证和临床前研究，以证实DBNL作为治疗靶点的临床有效性。

引言

心力衰竭（HF）是一种重大且日益严重的全球健康挑战，影响着全球数百万人，并给医疗系统带来巨大的经济负担1。因此，迫切需要在心力衰竭（HF）管理中采取有效的干预措施。

心力衰竭复杂的病理生理学机制源于左心室心肌收缩功能受损，进而引发一系列全身性并发症，例如肺部和外周充血2。然而，直接干预心力衰竭进展的根本性病理生理机制，尤其是不良心肌重构，仍然是一个关键且尚未满足的临床挑战3。近几十年来，生物医学研究领域经历了重大的范式转变，主要得益于多组学技术与先进生物信息学方法的引入。这些工具为发现新的疾病生物标志物和治疗靶点提供了前所未有的机遇。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）是一种严谨的遗传流行病学方法，利用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，推断遗传暴露与临床结局之间的因果关系4。通过借鉴随机对照试验的方法学框架，孟德尔随机化（MR）能够有效解决混杂因素和反向因果关系问题，为药物靶点的发现与再利用提供可靠的证据。与此同时，单细胞RNA测序（scRNA-seq）以前所未有的分辨率揭示了组织的异质性，深入解析心脏等复杂器官中细胞类型特异性的基因表达模式及细胞间通讯网络5。整合基因组、转录组和蛋白质组数据的多组学方法，在阐明疾病机制和识别治疗通路方面展现出巨大潜力。

尽管取得了这些技术进步，关于心力衰竭中心脏炎症和重构的具体细胞与分子机制，仍存在显著的知识空白。越来越多的证据表明，免疫细胞（尤其是巨噬细胞）在心肌损伤和慢性心力衰竭过程中协调炎症反应及后续的组织重构中起着关键作用，而这些过程反过来又对疾病进展至关重要6。以往的研究主要集中于广泛的炎症介质或细胞表面标志物，导致对这些关键免疫细胞群体中细胞内调控靶点的探索存在显著不足。此外，尽管传统的全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出大量与心力衰竭相关的遗传关联，但在确立明确的因果关系方面常常面临挑战，从而限制了其在直接转化治疗中的应用价值7。因此，实施一种综合性的多组学孟德尔随机化（MR）框架至关重要，该框架整合影响DNA甲基化（mQTLs）、基因表达（eQTLs）和蛋白质丰度（pQTLs）的遗传变异，以在多个生物学调控层次上实现更可靠的因果推断。这一方法可克服单一层级QTL研究的固有局限性。值得注意的是，Drebrin样（DBNL）蛋白在神经元发育和细胞骨架动力学领域已有广泛研究8；然而，其在心血管疾病（特别是心力衰竭）中的功能意义和治疗潜力仍基本未被探索。这一认知上的重大空白阻碍了将DBNL视为心力衰竭治疗中一种新颖且可能可行的药物开发靶点的可能性。

为解决这些关键的知识空白，本研究旨在通过整合多组学孟德尔随机化（MR）框架，结合表达数量性状位点（eQTL）、甲基化数量性状位点（mQTL）和蛋白质数量性状位点（pQTL）数据，稳健地识别与心力衰竭风险具有因果关联的关键基因。本研究提出了一种新方法，将多组学孟德尔随机化分析——包括表达数量性状位点（eQTLs）、甲基化数量性状位点（mQTLs）和蛋白质数量性状位点（pQTLs）——与高分辨率单细胞转录组数据（GSE161470）和批量转录组数据（GSE161472）相结合，系统性地鉴定出DBNL基因为心力衰竭的关键因果风险因子。这些发现表明，DBNL主要且特异性地在心脏巨噬细胞中表达，并且其表达在其分化过程中呈动态变化。此外，本研究结果阐明了DBNL在调控心脏免疫微环境以及协调心力衰竭相关免疫代谢通路（如IL-6/JAK/STAT3信号级联）和促纤维化信号通路中的关键作用。另外，通过运用计算生物学技术，本研究预测吡啶酸（WY-14643）是DBNL的高亲和力配体，从而提供了一个全面的、多维度的理论框架，支持将DBNL确立为心力衰竭的新型治疗靶点，并促进靶向药物干预的发展。利用单细胞RNA测序技术，我们表征了在心脏微环境中鉴定出的关键基因DBNL的细胞特异性表达及其功能通路，并探究了DBNL在免疫代谢和促纤维化信号通路以及心脏各类细胞间通讯中的作用。通过计算分子对接和分子动力学模拟，识别出DBNL潜在的小分子配体。我们假设，主要在心脏巨噬细胞中表达的DBNL通过调控免疫代谢通路和细胞间串扰，对心力衰竭的进展产生因果性影响。总之，通过整合先进的多组学孟德尔随机化分析与高分辨率单细胞分析，我们系统性地识别并表征了心力衰竭的新型治疗靶点，并探索了潜在的小分子调节剂靶点。

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方案

数据下载
基因表达数据
本研究使用的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据来自美国国家生物技术信息中心（NCBI）维护的基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/），具体数据集的登录号为9 GSE161470（包含四例对照样本和一例病理样本的人类心脏组织）。该数据集由Zhang等人于2022年首次发表10，原始研究的主要目标是探究心力衰竭条件下人类心脏组织中的细胞异质性及分子调控机制。在本次分析中，我们选取了该数据集中的五个样本，每个样本均包含来自人类心脏组织的全面单细胞表达谱。本研究所使用的另一个数据集同样来自NCBI GEO公共数据库，即登录号GSE161472对应的系列矩阵文件（Series Matrix File），并附有注释文件GPL11154。该表达谱共包含84个样本，其中包括37个对照样本和47个疾病样本。本研究涵盖整合性多组学分析，所有分析均基于公开可获取的数据进行。

eQTL 数据
eQTL 数据来自 eQTLGen 联盟，旨在阐明血液中基因表达的遗传结构以及影响复杂性状的遗传因素3。该联盟目前正处于其大型项目的第二阶段，正在进行与血液基因表达相关的全基因组数据的荟萃分析。

暴露数据 - mQTLs
mQTL 数据来自一项已发表的针对欧洲（EUR）队列的荟萃分析，该分析在遗传框架下研究了来自欧洲血统人群的 3,701 个样本的全血 DNA 甲基化11。该数据集包含了 426,636 个 mQTL 性状的信息。

暴露数据 pQTL
血浆 pQTL 数据来自 deCODE 数据库（https://www.decode.com/summarydata/）4。本研究采用了 deCODE pQTL 数据集于 2021 年发布的一批数据，涵盖了一项针对欧洲血统人群（共 35,559 名个体）血浆蛋白水平的全基因组关联研究（GWAS），该研究使用 4,907 种适配体进行蛋白水平检测。

结局数据
心力衰竭的汇总统计信息来自一项大规模全基因组关联研究（GWAS），该研究主要纳入欧洲血统的参与者，数据通过欧洲生物信息研究所（EBI）数据库获取（GCST90162626）。心力衰竭数据集包含115,150例病例和1,550,331例对照。GWAS目录涵盖了已发表文献、主要关联结果及详细的汇总统计数据，目前提供的数据已映射至基因组组装版本和dbSNP构建版本。

基于mQTLs、eQTLs和pQTLs的孟德尔随机化分析
为系统探究基因表达、蛋白质丰度、DNA甲基化水平与心力衰竭风险之间的潜在因果关系，本研究利用表达数量性状位点（eQTLs）、蛋白质数量性状位点（pQTLs）和甲基化数量性状位点（mQTLs）数据集进行了孟德尔随机化（MR）分析。在暴露数据预处理阶段，从相应数据库中提取与各暴露变量（基因、蛋白质或甲基化位点）相关的单核苷酸多态性（SNPs），显著性阈值设定为全基因组水平P < 1 × 10⁻⁵，作为初始候选工具变量（IVs）。随后，对每个暴露因素的工具变量进行连锁不平衡（LD）剪枝，采用10,000千碱基（kb）的窗口大小及LD R²阈值0.001，以确保工具变量之间的独立性。这些筛选出的工具变量通过read_outcome_data函数与心力衰竭全基因组关联研究（GWAS；ID: GCST90162626）的汇总统计量进行整合，仅保留结局数据集中关联P值低于5×10⁻⁵的SNPs。为减少弱工具变量偏倚，计算每个工具变量的F统计量：F = (β_exposure/SE_exposure)²，并仅纳入F > 10的工具变量进入后续分析。在因果效应估计过程中，使用TwoSampleMR软件包中的harmonize_data函数对暴露与结局数据集间的等位基因进行对齐。随后采用四种互补的统计方法进行MR分析：（1）逆方差加权法（IVW），对各SNP的Wald比值估计进行元分析；（2）MR-Egger回归，在“工具强度独立于直接效应”（InSIDE）假设下引入截距项以校正方向性多效性；（3）加权中位数法，即使多达50%的工具变量无效时仍可提供一致的因果估计；（4）加权众数法，识别最频繁的因果效应估计簇，相较于MR-Egger具有更高的统计效能和更低的I类错误率。当仅存在单一工具变量时，单独应用Wald比值法。为评估结果的稳健性，进行了全面的敏感性分析，包括使用mr_heterogeneity函数进行异质性检验、mr_pleiotropy_test进行多效性评估，以及通过mr_leaveoneout函数实施的留一法分析，即逐个排除每个SNP以判断单个变异对整体结果的影响。显著关联结果通过mr_scatter_plot和mr_forest_plot等图形工具进行可视化展示。该分析流程在eQTL、pQTL和mQTL数据集中统一应用，以确保研究全过程的方法学一致性。

共定位分析
通过 Coloc 方法、eQTL 汇总数据以及心力衰竭的全基因组关联研究（GWAS）进行了共定位分析5。利用索引单核苷酸多态性（SNP）在 100 kb 的 clumping 窗口内计算后验概率。在共定位（coloc）分析中，假设 H3 表示两个性状（即基因表达和心力衰竭）存在相关性但具有不同因果变异的后验概率；相反，假设 H4 表示两个性状之间的关联由单一共享的因果变异所导致的后验概率。采用 SNP.PP.H4 大于 0.90 作为阈值来判定共定位。

免疫浸润
CIBERSORT 方法是一种广泛采用的技术，用于评估微环境中的免疫细胞类型12。该方法基于支持向量回归原理，可对免疫细胞亚型的表达矩阵进行反卷积分析。通过整合 547 个生物标志物，CIBERSORT 能够区分 22 种人类免疫细胞表型，包括 T 细胞、B 细胞、浆细胞以及多种髓系细胞亚群。本研究利用 GSE161472 数据集，采用 CIBERSORT 算法并结合其集成的 LM22 特征矩阵，该矩阵表征了 22 种不同人类免疫细胞类型的基因表达谱。对每个样本中这 22 种免疫细胞群体的浸润水平进行了量化。随后，应用 cor.test 函数评估关键基因表达水平与相应免疫细胞浸润水平之间的相关性。

单细胞RNA测序数据处理与质量控制
单细胞表达谱数据在R（V4.3.0）环境中使用Seurat（V4.3.0）软件包进行处理6。本研究采用单细胞RNA测序数据分析的标准流程。首先，利用Seurat软件包导入表达谱数据。根据多个质量指标对细胞进行筛选，包括每个细胞的总UMI数、表达基因数、线粒体reads比例以及核糖体reads比例。偏离中位数超过三个中位绝对偏差（MADs）的值被识别为异常值。所应用的具体过滤阈值如下：nFeature_RNA ≥ 200，percent.mt ≤ 2.15718，nFeature_RNA ≤ 2840.941，以及nCount_RNA ≤ 5194.27。通常，总UMI数和表达基因数过高的细胞被归类为双细胞（doublets），而线粒体或核糖体reads比例升高的细胞则被视为低质量细胞，可能正处于凋亡或碎片化状态。完成上述过滤步骤后，使用DoubletFinder（版本2.0.4）对每个样本分别识别并去除双细胞，从而完成细胞水平的质量控制。随后，首先使用normalizeData函数对数据进行标准化。接着通过CellCycleScoring函数评估细胞周期状态，并利用FindVariableFeatures方法识别高变基因。然后使用ScaleData对数据集进行缩放，以标准化数据并减轻线粒体基因、核糖体基因及细胞周期效应对下游分析的影响。通过RunPCA函数执行主成分分析（PCA）进行线性降维，并选取显著的主成分用于后续分析。为消除不同样本间的批次效应，采用Harmony算法（版本1.1.0）。该方法在PCA空间中迭代地将来自不同批次的相似细胞聚类，同时保持簇内批次多样性。鉴于本数据集中观察到的批次效应相对较弱，因此采用默认参数（θ = 2）。随后使用RunUMAP进行非线性降维，接着通过FindNeighbors构建细胞邻域图，并利用FindClusters进行细胞聚类。在细胞类型注释方面，采用了分层注释框架：初级人工注释基于CellMarker数据库及相关文献中已知的特征性基因表达模式；同时结合SingleR软件获得的自动注释结果作为参考。为进一步提高细胞类型识别的准确性与全面性，还参考了多个权威数据库，包括人类原代细胞图谱（HPCA）、BlueprintEncode、MonacoImmune、DatabaseImmuneCell以及NovershternHaematopoietic。细胞注释通过查询CellMarker数据库（http://117.50.127.228/CellMarker/CellMarkerBrowse.jsp）并查阅相关文献完成，同时借助SingleR（V2.4.0）软件提供的自动注释支持13。该过程旨在鉴定相应组织中存在的细胞类型及其相关的标志基因14。

配体-受体相互作用分析
在本研究中，使用 CellCall（版本 1.0.7）对细胞间通讯网络进行了全面分析15利用Seurat获得的细胞类型注释信息及原始计数矩阵，构建了针对人类基因组参数优化的标准化分析对象。通过应用TransCommuProfile函数，采用加权算法量化细胞间相互作用强度，并设定p值作为显著性阈值。 < 使用 0.05 的阈值以鉴定可靠的配体-受体对。随后通过 getHyperPathway 函数对显著的相互作用对进行 KEGG 通路富集分析，并利用气泡图展示细胞类型与通路之间的关系。最终通过环形图可视化整体细胞间通信网络，其中八种不同颜色代表不同的细胞类型。箭头特征表示相互作用的强度和方向性，从而对细胞间信号传导动态进行详细表征。

拟时序分析
为了研究心力衰竭进展过程中巨噬细胞的动态转录调控，本研究采用 Monocle 算法对巨噬细胞亚群进行拟时序分析。提取与目标细胞亚群对应的基因表达矩阵，构建单细胞轨迹分析对象，并选择高变基因作为排序特征。通过使用 DDRTree 降维技术，将细胞映射到二维空间以重建分化轨迹。通过可视化分析确定细胞在拟时序轴上的分布情况，并鉴定在拟时序过程中表达发生显著变化的基因。后续分析聚焦于关键基因 DBNL，刻画其在细胞轨迹上的表达动态，阐明巨噬细胞在心力衰竭进展过程中的转录重编程机制16。

基因集富集分析（GSEA）
本研究采用基因集富集分析（GSEA）方法，以阐明与心力衰竭相关关键基因的调控机制。基于先前鉴定的关键基因，根据中位表达值将样本分为高表达和低表达两组。使用limma软件包进行差异表达分析，并依据对数倍数变化（logFC）生成排序的基因列表。随后，利用clusterProfiler工具进行KEGG通路富集分析，基因集来源于MsigDB数据库作为参考背景。接着应用GSEA算法，识别在两组表达样本间显著富集的信号通路，并以校正后p值小于0.05作为判断统计学显著性的阈值。为了展示核心基因在关键通路中的调控功能，采用了多种可视化技术，包括多通路GSEA图和环形网络图。

基因集变异分析（GSVA）
GSVA 是一种非参数、无监督的方法，用于评估转录组数据中的基因集富集情况。该方法通过计算特定基因集的综合评分，将基因水平的变异转化为通路水平的变异，从而有助于评估不同样本间生物学功能的变化。在本研究中，基因集来源于分子特征数据库（Molecular Signatures Database）。采用 GSVA 算法计算每个基因集的综合评分，以评估不同样本间潜在的生物学功能改变。GSVA 富集分析的结果见于补充材料（补充表 1）。

CTD 药物预测
将目标基因（DBNL）输入至比较毒物基因组学数据库（CTD）的搜索框中，选择疾病类别"心血管疾病"，执行查询以获取与"心力衰竭"相关的药物预测数据。将获得的预测结果导入 Cytoscape 软件，以实现数据可视化，并构建基因-化学物质相互作用网络图。

分子对接方法
由于人类DBNL蛋白（UniProt ID: Q9UJU6）的三维晶体结构尚未解析，本研究基于AlphaFold3预测了DBNL的三维结构。17匹立尼酸（WY-14643）可从 PubChem 数据库下载（PubChem CID: 5694）。随后，使用 MGLTools 软件（版本 1.5.7）对蛋白结构进行预处理。18，包括添加氢原子等步骤。同时，将蛋白质和小分子转换为对接所需的 PDBQT 格式。AutoDock Vina 软件（版本 1.1.2）19 被使用 进行全局分子对接（exogenicity=16，num_modes=30）以探索潜在的结合模式。对接计算完成后，应选择结合自由能最低、亲和力最高的复合物构象作为后续分子动力学模拟的初始结构。

分子动力学模拟方法
为了系统地研究候选化合物与蛋白质之间的结合稳定性及相互作用机制，采用 GROMACS 软件包（版本 2024.03）进行了常规分子动力学（MD）模拟20。蛋白质参数使用 Amber14SB 力场生成21，水分子模型采用 TIP3P 模型22，配体拓扑参数则通过基于通用 Amber 力场（GAFF）的 Antechamber Python Parser Interface（ACPYPE）工具生成。随后将配体-蛋白质复合体系置于充满 TIP3P 水分子的周期性边界八面体盒子中。加入钠离子（Na⁺）和氯离子（Cl⁻），使离子浓度达到 0.15 mol/L，并中和体系的总电荷。体系构建完成后，首先采用最陡下降法进行 50,000 步的能量最小化，以消除结构中可能存在的不合理构象。随后进行两个阶段的体系平衡：先进行 100 ps 的 NVT 系综（粒子数、体积和温度恒定）模拟，再进行 100 ps 的 NPT 系综（粒子数、压力和温度恒定）模拟。在这些模拟过程中，对蛋白质主链的重原子施加位置限制，以保持蛋白质的结构完整性。温度通过 V-rescale 恒温器维持在 300 K，压力通过 Parrinello-Rahman 恒压器控制在 1 bar。完成平衡阶段后，进行为期 100 纳秒的生产相模拟，期间解除所有位置限制。轨迹积分采用 2 飞秒的时间步长，长程静电相互作用通过粒子网格埃瓦尔德（PME）方法精确处理。每 10 ps 保存一次轨迹，共输出 10,000 帧用于后续分析。此外，从模拟中提取 90–100 ns 区间的稳定轨迹，并使用 gmx MMPBSA 工具计算配体-蛋白质复合物的结合自由能23。

统计分析
本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析的有效性依赖于三个基本假设。（1）相关性：工具变量（IVs）必须与暴露因素有强关联。（2）独立性：工具变量必须独立于影响暴露和结局的任何混杂因素。（3）排他性限制：工具变量应仅通过影响暴露因素来影响结局。当工具变量通过不涉及暴露的其他途径影响结局时，即违反了该假设，这种情况称为水平多效性（horizontal pleiotropy）。所有统计分析均使用 R 4.3.0 版本进行，采用双侧检验，通常以 p 值小于 0.05 作为具有统计学意义的标准。

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结果

通过孟德尔随机化和共定位分析鉴定与心力衰竭风险相关的基因 DBNL
心力衰竭相关样本的结果标识符 GCST90162626 来源于汇总统计数据集。利用 extract_instruments 和 extract_outcome_data 函数确定了 1,247 对表达数量性状位点（eQTL）与结果之间的因果关系（补充表 2）。随后的孟德尔随机化分析揭示了 567 对与 eQTL 阳性结果相关的基因对（图 1A）。研究发现，包括 MRPL11、CAMK2G、HSP90AB1 和 ATP2B1 在内的 280 个基因与心力衰竭风险降低相关（比值比 [OR] < 1）。相反，ZNF394、DIPK1B、FCRL1 和 COPDA1 等 287 个基因则与心力衰竭风险增加相关（OR > 1）。为评估这 567 个基因中潜在因果关系的可靠性，进行了敏感性分析。留一法分析表明，在排除任一单核苷酸多态性（SNP）后，每个基因的整体因果估计值保持一致，突显了研究结果的稳健性。随后从 deCODE 数据库获取...

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讨论

尽管炎症是心力衰竭（HF）病理生理学的基本组成部分，但以往的研究主要集中在全身性炎症介质和细胞表面标志物上17,18,24。这种关注限制了对具体细胞机制的阐明。为了克服这些局限性，我们采用了一种整合性方法，将多组学孟德尔随机化（MR）与单细胞转录组分析相结合，由此鉴定出细胞骨架蛋白DBNL可能是HF中一个潜在的新型治疗靶点。

通过孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）、共定位分析以及单细胞RNA测序，我们确定DBNL基因与心力衰竭（HF）风险显著相关。研究结果表明，DBNL主要在心脏巨噬细胞中表达，并参与免疫代谢信号通路。后续的分子对接与分子动力学模拟显示，吡格列酸（pirinixic acid, WY-14643）与DBNL具有较高的结合亲和力。该结合复合物表现出稳定且特异的结构特征，结合自由能为-19.46 kcal/mol，提示二者之间存在显著有利的相互作用。...

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披露

作者声明不存在任何竞争利益。

致谢

本研究项目受到中国浙江省自然科学基金（LTGY24H020001）、浙江省中医药科技计划项目（2023ZR131，2023ZL158）、宁波市公益类重点项目的资助（2024S030）、关键技术研究与&宁波市38;D计划（2022Z149）、浙江省动脉粥样硬化疾病精准医学重点实验室（2022E10026）以及浙江省医学会临床医学研究专项基金项目（2021ZYC-A11）。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
CellMarker数据库哈尔滨医科大学（CellMarker 2.0）http://bio-bigdata.hrbmu.edu.cn/CellMarker/CellMarker数据库；用于在单细胞注释过程中查询组织/细胞类型标志基因
比较毒理基因组学数据库（CTD）CTD（杜克大学等）http://ctdbase.org/CTD数据库；用于检索化学物质、基因、表型与疾病之间的相互作用，应用于药物预测
deCODE血浆蛋白质数量性状位点（pQTL）数据集（2021年，4,907个适配体，35,559个欧洲样本）deCODE geneticshttps://www.decode.com/summarydata/2021年pQTL数据发布；用作孟德尔随机化（MR）分析中的pQTL暴露数据
eQTLGen全血eQTL数据eQTLGen联盟https://www.eqtlgen.org/eQTLGen第一/二期（根据使用情况确定具体版本）；用作MR分析和共定位分析中的eQTL暴露数据
GEO单细胞RNA测序数据集GSE161470（人类心脏组织：4个对照样本 + 1个病理样本）美国国家生物技术信息中心基因表达综合数据库（GEO）https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE161470GSE161470；用于获取人类心脏组织的单细胞RNA测序数据以进行下游分析
全基因组关联研究目录（GWAS Catalog）NHGRI–EBIhttps://www.ebi.ac.uk/gwas/GWAS Catalog；用于检索与心力衰竭（HF）相关GWAS信息、注释及辅助分析
心力衰竭GWAS汇总统计信息（GCST90162626）NHGRI–EBI GWAS Cataloghttps://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90162626研究编号：GCST90162626；用作MR分析和共定位分析的结果数据
分子特征数据库（MSigDB）v7.0布罗德研究所https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdbMSigDB v7.0；用于GSEA/GSVA分析的背景基因集及通路注释
吡罗昔酸（WY-14643）结构数据（PubChem）NCBI PubChemhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5694PubChem CID：5694；用于获取配体三维结构以进行分子对接和动力学模拟
UniProt蛋白质数据库（DBNL，UniProt ID：Q9UJU6）UniProt联盟https://www.uniprot.org/uniprot/Q9UJU6UniProt：Q9UJU6；用于获取DBNL蛋白的氨基酸序列以进行结构预测和对接
全血mQTL荟萃分析（参考文献11，3,701个欧洲样本，426,636个mQTL特征）作者/联盟（依据参考文献11）待作者补充原始数据库URL/DOI参考文献DOI或数据集ID；用作MR分析中的mQTL暴露数据

参考文献

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