Research Article

构建并验证用于识别慢性阻塞性肺病患者的粘液阻塞的命名图

DOI:

10.3791/69780

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June 9th, 2026

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1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

In This Article

Summary

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本研究旨在识别慢性阻塞性肺病（COPD）患者中计算机断层扫描（CT）检测到小气道粘液堵塞的独立临床预测因子，并构建和验证用于个体化风险预测的命名图。

Abstract

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胸部计算机断层扫描（CT）中小气道粘液阻塞是慢性阻塞性肺病（COPD）中的一个临床重要发现，该发现与肺功能加速下降、急性急性加重频率增加以及呼吸道感染易感性增加相关。然而，目前尚缺乏经过验证的预测工具来识别CT检测到粘液塞风险患者。本研究旨在开发和验证一种预测COPD患者小气道粘液阻塞的命名图。我们回顾性纳入了深圳第二人民医院212名COPD患者（2021年1月至2022年6月），其中47人有CT确认的粘液塞（黏液塞组，MP），165人未做（非粘液塞组，NMP）。采用单变量和受试者工作特征（ROC）分析来识别候选预测变量。进行了多变量逻辑回归以构建最终预测模型，随后将其转化为名录图。内部验证采用引导抽样（1000次迭代）进行。支气管扩张症、慢性鼻窦炎（CRS）、体质指数（BMI）、强制呼气流量（预测值25–75%（FEF25–75%）、残余容积与总肺活量比（RV/TLC）及血清25-羟基维生素D[25（OH）D]为CT粘液栓的独立风险因子。该命名图显示出极佳的预测价值，AUC为0.9611。校准曲线和决策曲线分析显示出良好的临床效用。Bootstrap 内部验证进一步支持了模型的预测稳定性。该命名仪为早期识别和个性化管理小气道粘液堵塞风险的COPD患者提供了实用且个性化的工具。

Introduction

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慢性阻塞性肺病（COPD）的特征是持续且几乎不可逆的气流受限。世界卫生组织指出，到2030年，它将成为全球第三大死因。该病主要发病于小气道（内径小于2毫米的气道），这是COPD病理的基本部位。这些区域的结构和炎症变化通常比临床症状出现早几年，但对气流阻塞有显著影响。COPD中小气道疾病的病理特征包括炎症细胞浸润、上皮防御机制受损、气道重塑和纤维化7、8、9以及黏液塞（MP）的形成10,11。

COPD中的气道粘液堵塞代表气道腔内粘液的病理性积聚，导致气流受限12。黏液塞形成与促炎环境相关，表现为嗜酸性粒细胞计数升高和2型细胞因子表达上调13。过多的管内黏液会损害氧气扩散，导致气道上皮细胞缺氧，从而有利于细菌持续定植和反复下呼吸道感染14。这些感染会加重疾病严重度并增加死亡风险15.气道粘液分泌升高还被确认是COPD16急性加重事件的前兆。这凸显了早期发现和对导致慢性阻塞性肺病患者黏液塞成因机制理解的迫切性。

多种风险因素与慢性气道疾病中气道黏液堵塞形成相关，包括病毒感染17,18，铜绿假单胞菌定植19,20反复急性急性加重发作，肺功能受损（1秒内用力呼气量测量，FEV1）21，吸烟史22，嗜酸性粒细胞过氧化物酶水平升高23支气管内黏蛋白5B（MUC5B）蛋白浓度，以及25-羟基维生素D（25（OH）D）水平，以及由支原体和曲霉引起的感染。物种24,25,26。然而，COPD患者黏液塞形成的具体风险特征尚未完全确定，单个风险因素单独的预后效用有限。

整合多个预测因子的多因素方法可能带来更具临床意义的风险分层。命名图已被广泛应用于肿瘤学、心脏病学和肺病学等医学专科，以促进生存预测、风险分层和治疗决策27。它们提供了一种细致且可解释的方式，捕捉多样临床变量间的复杂相互作用。尽管其用途广泛，但目前尚无经过验证的命名图能预测COPD患者CT检测到的黏液塞。本研究通过识别COPD中粘液塞形成的独立风险因素，并开发经过验证的预测性计录图，实现个体化风险评估，从而弥补这一空白。此类工具可轻松整合至常规COPD管理流程中，尤其是在拥有HRCT影像和肺功能测试的中心，支持早期针对性干预，减轻高风险患者的病情加重负担。

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Protocol

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本研究已获深圳第二人民医院伦理委员会批准（议定书编号20193357024）。在注册前，所有参与者或其法律代表均已获得知情同意。

研究人群与方法

本研究设计为单中心回顾性队列研究。审查了深圳第二人民医院呼吸医学科2021年1月至2022年6月期间初级诊断慢性阻塞性肺病患者的病历。所有初次诊断为COPD的成年患者（≥18岁）最初均通过国际疾病分类（ICD-10）编码和医院电子病历系统中的病历审查进行筛查。

纳入标准

（1）根据全球慢性阻塞性肺病倡议（GOLD）指南确诊COPD;（2）住院后一周内进行的高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT）可用;（3）完整的肺功能测量和实验室数据的可用性;以及（4）至少一年的急性加重监测随访数据。

排除标准

（1）HRCT影像时出现活动性肺部感染（如肺炎或结核病）;（2）共存肺恶性肿瘤;（3）先前胸腔手术，可能影响气道解剖结构;以及（4）因运动伪影导致缺失关键临床数据或无法评估的影像。应用这些标准后，最终招募了212名患者，其中47名粘液塞阳性组和165名非黏液栓（NMP）组患者。 代表性的HRCT图像如 图1所示。NMP组（n=165）患者作为内部对照组，实现临床特征、肺功能指标和实验室生物标志物的统计比较。所有分析均基于该内部对照队列，以支持假设驱动模型的发展。

数据收集

数据提取遵循结构化、顺序的协议。收集的人口统计变量包括年龄、性别、身体质量指数（BMI）和吸烟状况。临床史变量包括COPD持续时间、急性加重频率及合并症。检索的肺活量参数包括FEV1%、FEV1至强制肺活量（FVC）、肺活量（VC）、用力呼气流量（FEF25–75%pred）、残余容（RV）、总肺活量（TLC）及RV/TLC比值。实验室指标包括血清总免疫球蛋白E（IgE）、25-羟基维生素D（25（OH）D）、血清钙（Ca2+）、磷、碳水化合物抗原（CA199）、部分呼出一氧化氮（FeNO）和导通气道一氧化氮（CaNO）。共病筛查包括鼻窦炎、哮喘、支气管扩张、真菌和细菌定植，以及心血管和代谢疾病。所有数据均从医院的电子病历（EMR）系统中检索。HRCT影像从医院的图片归档与通信系统（PACS）档案中获取。本研究所用软件和设备的详细信息见 材料表。未使用任何物理试剂或实验室材料;所有分析均基于现有的临床和放射学数据进行。所有患者数据均由两位独立研究者审阅。缺失数据采用R中实现的“missForest”非参数补补方法处理，以最大限度减少多变量分析中的失真。

HRCT粘液塞的诊断标准

所有患者均采用标准化机构影像方案接受HRCT。粘液塞通过放射学定义为轴向CT切片上的管状或分支软组织衰减结构，占据气道腔内，至少可见于至少两个相邻的轴向切片，符合已发表的诊断标准。仅标记为粘液塞阳性，且具有明确界定、节段或亚节段气道混浊且软组织减弱类似软组织且非伪造物或支气管扩张引起的病例。HRCT成像使用西门子SOMATOM Definition AS（128切片）CT扫描仪进行，采集参数如下：切片厚度1.0毫米，重建间隔0.75毫米，并采用B70f高分辨率核。图像在标准肺部窗户设置下进行审核（窗户宽度：1600 Hounsfield 单位 [HU];窗户等级：600 HU。两位拥有超过8年经验的认证胸腔放射科医生独立审查了所有扫描结果。存在解释不一致的案件通过共识讨论解决。诊断标准在所有病例中统一应用，以确保分类一致性。

名录图的构建、评估与验证

开发了一种名为“Nomogram”的技术，基于多元逻辑回归结果预测COPD患者CT检测到的粘液塞。最终模型纳入了以下独立预测因子：支气管扩张、慢性鼻窦炎（CRS）、急性加重（AE）、BMI、FEF25–75%pred、RV/TLC比值及血清25（OH）D水平。每个预测变量在水平评分表上被分配一个分数;将各个分数相加得总分，即输出概率量表上粘液塞存在的预测概率。该命名图通过自助重抽样（1000次迭代）进行内部验证，以评估预测准确性和校准曲线（AUC和ROC）的判别能力。

统计分析

所有统计分析均使用R 4.1.2版和IBM SPSS Statistics 25.0版进行。类别数据以频率和百分比表示;组间比较采用卡方检验或费舍尔精确检验（视情况而定）。常态分布的连续数据以均值±标准差（SD）表示，并使用独立样本t检验进行比较;非正态分布连续数据以中位数（四分位数范围（IQR）表示，并使用Mann-Whitney U检验进行比较。单变量逻辑回归分析中P<为0.1的变量被纳入模型，这与预测模型开发的标准做法一致。使用的R包包括“rms”、“mstate”、“data.table”、“pROC”、“rmada”、“rio”、“boot”和“missForest”。诺莫图构建是通过RMS包中的lrm和诺莫克图函数实现的。ROC曲线和AUC值是利用pROC软件包中的roc和auc函数计算的。校准曲线通过RMS中的校准函数生成。决策曲线分析（DCA）使用RMDA软件包中的决策曲线函数进行。缺失数据补补是通过 missForest 函数完成的。引导程序内部验证（1000次迭代）使用启动包进行。分析开始时应用固定随机种子（set.seed[240708]），以确保可重复性。P值<0.05被视为统计学显著。逻辑回归模型公式为：

glm（mucus_status ~ 支气管扩张 + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD，家族 = “二项”）

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Results

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基线特征

该研究包含212名COPD患者队列，分为两组：47人使用粘液塞（MP）和165人未使用粘液塞（NMP）。该COPD人群中粘液塞的发生率为28.33%。统计分析详见 表1，发现MP组与NMP组在多个关键指标上存在显著差异。这些指标包括体质指数（BMI）、急性发作频率（AE）、支气管扩张和慢性鼻窦炎的患病率、肺容积25–75%的强制呼气流量（FEF25–75pred%）、残余容积与总肺活量比（RV/TLC）以及碳水化合物抗原199（CA199）和25-羟基维生素D（25（OH）D）血清水平，均显示P值小于0.05。MP组的COPD患者AE、联合支气管扩张、鼻窦炎、真菌感染和CA199指数显著高于NMP组（P < 0.05），BMI、FEF 25–75%泼德%和RV/TLC显著低于NMP组（P < 0.05）。 表1 展示了COPD队列的基线人口统计和临床特征，提供了研究人群的详细定量概述。本表对于突出COPD患者中MP组与NMP组的临床和生理差异至关重要，从而为...

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Discussion

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本研究中，住院COPD患者CT检测粘液塞形成的患病率为22.16%，与先前文献中报告的估计一致。COPD中的黏液塞具有临床意义，因其与加速肺功能下降、急性急性加重频率增加及更高的死亡风险相关28。尽管如此，此前仍缺乏经过验证的预测工具来识别高风险患者。本分析确定支气管扩张、慢性鼻窦炎（CRS）、BMI、FEF25–75%pred、RV/TLC和25（OH）D为CT检测粘液塞的独立风险因子，并将其整合进具有优异鉴别效果的命名图中。

支气管扩张与粘液塞形成有最强的独立关联（OR = 13.70），这与其在抑制粘液清除和促进黏液停滞方面的作用一致。这些发现支持将支气管扩张症与COPD重叠（BCO）视为一种较为显著的临床表型，且对小气道阻塞的易感性较高29。在之前的一项研究中，29

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Disclosures

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作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能影响本文报道的工作。他们在该手稿的出版上也没有利益冲突。研究按照伦理标准进行，所有作者均根据期刊要求参与了相关工作。没有任何财务或非财务利益可能影响研究或结果解读的偏见。 作者确认，基于人工智能的语言工具（Grammarly和Quilbot）被用于改进和润色手稿的语法和措辞。手稿的所有部分均由作者手工撰写，即使使用了润色工具，作者仍手动审查最终成果。 所有作者均已阅读并批准最终稿件。他们各自对工作的准确性和完整性承担全部责任。

Acknowledgements

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本研究由深圳人民医院呼吸疾病研究所、深圳呼吸疾病研究所、深圳临床呼吸疾病研究中心（LCYSSQ20220823091203007）资助的《支气管扩张可治疗性状与多种临床表型比较：前瞻性队列研究》支持。

我衷心感谢所有为这项研究和撰写本手稿做出贡献的人。首先，我非常感谢我的导师何黄，在整个过程中给予了我持续的鼓励、宝贵指导和富有见地的评论。他的专业知识和耐心帮助我理清思路，提升工作质量。我也感谢深圳大学第一附属医院肺重症医学科（深圳第二人民医院）的同事们，特别是张闫、志阳等。他们为我提供了必要的支持，包括分享实验设备、提供技术建议以及参与富有成效的讨论。他们的贡献极大地促进了我的研究。此外，我还要感谢“支气管扩张可治疗性状与多种临床表型比较：前瞻性队列研究”的资助，没有他们，这项研究不可能完成。最后，我要感谢家人和朋友在我研究和写作过程中给予的坚定支持和理解。他们的爱与鼓励给了我克服困难、完成这项工作的力量。

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
HRCT扫描
 		深圳
第二
人民
医院		用于诊断COPD患者的小气道黏液阻塞
SPSS 25.0软件IBM用于数据分析的统计软件，包括t检验和逻辑回归。
R软件（包括：mms、mstate等）

 		R统计计算基金会用于统计分析和模型验证，包括C-指数的计算。
电子医疗
记录系统		深圳
第二
人民
医院		临床和实验室变量的数据源，包括患者病史和诊断参数。
逻辑回归
方程
 		自定义
（通过
SPSS和R应用）		用于筛选COPD患者中与小气道黏液阻塞相关的独立风险因素。

References

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