本文报道了一项为期12个月的前瞻性研究，旨在评估关节腔内注射透明质酸钠治疗累及踝关节的克山-贝克病（KBD）的有效性和安全性。结果表明，该治疗可显著减轻疼痛，并改善关节功能和生活质量。
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本文报道了一项为期12个月的前瞻性研究，旨在评估关节腔内注射透明质酸钠治疗累及踝关节的克山-贝克病（KBD）的有效性和安全性。结果表明，该治疗可显著减轻疼痛，并改善关节功能和生活质量。
本研究旨在评估关节腔内注射透明质酸钠治疗累及踝关节的克山病（KBD）患者在12个月随访期内的有效性和安全性。
一项为期12个月的前瞻性自身对照研究在79名成年膝骨关节病（KBD）累及踝关节的患者中开展。每位患者在受累踝关节内接受连续三周、每周一次的玻璃酸钠关节腔注射（2 mL，20 mg）。采用分级慢性疼痛量表（GCPS）评估疼痛强度，KBD关节功能障碍指数（JDI）评估关节功能，EQ-5D-3L评估生活质量（QoL）。这三项结局指标分别在基线期（首次注射前）、第4周（第三次注射后一周）和第12个月（首次注射后12个月）进行评估。纵向变化采用广义估计方程（GEE）进行分析。
在12个月期间，所有踝关节结局指标相较于基线均有显著改善（均p < 0.001）。GCPS疼痛评分的估计边际均值（EMM）从67.24下降至30.56；JDI评分从7.31下降至3.64；EQ-5D-3L效用指数则从0.707上升至0.869。踝关节疼痛（Wald χ2= 15.82, p = 0.003）和EQ-5D-3L效用指数（Wald χ2= 37.25,p < 0.001）均发现存在显著的时间 × KBD分期交互效应。尽管III期患者似乎改善最为明显，但由于样本量有限，这些亚组结果应视为探索性发现。仅有3.46%的患者报告了不良事件，且均为轻度和一过性。
综上所述，关节内注射透明质酸钠可为累及踝关节的膝骨关节病患者提供显著且持久的疼痛缓解、功能恢复以及生活质量改善。这是一种安全有效的保守治疗策略。
大骨节病（KBD）是一种病因未明的地方性致残性骨关节病，主要发生在生长发育期的儿童。其地理分布呈从中国东北向西南延伸的带状模式1,2,3。KBD的主要病理改变为关节软骨和骨骺板软骨的多灶性对称性变性和坏死，继而引发严重的后遗症，如关节疼痛、关节畸形、功能障碍和身材矮小4,5。在实施包括补硒和换粮在内的综合防治措施后，中国境内KBD新发病例的发病率已基本消除5。然而，儿童期患病的成年KBD患者仍表现为慢性疼痛和残疾，给家庭和社会带来沉重的经济负担和照护压力6。
由于踝关节承受较大的负重，因此是大骨节病（KBD）最常累及且受累最严重的关节之一。约92%的患者中已发现踝关节病变7。典型的临床表现为关节疼痛、关节活动范围（ROM）明显受限、关节周围肌肉萎缩以及结构改变，如距骨坏死和关节间隙变窄8,9。这些病变会影响行走和平衡能力，最终导致劳动能力丧失和生活质量（QoL）下降10。然而，与KBD中另一个常受累的关节——膝关节相比，踝关节KBD的临床特征受到的关注较少，临床治疗策略尚不明确11。
目前，针对踝关节大骨节病的治疗选择十分有限。非甾体抗炎药（NSAIDs）和镇痛药仅能提供短期的症状缓解，无法改变疾病的自然病程，且长期使用可能对胃肠道和心血管系统造成严重不良反应12。手术治疗，包括踝关节融合术或全踝关节置换术，虽可在疾病终末期有效缓解疼痛，但存在手术创伤大、费用高、对骨质条件要求严格等缺点，还可能加速邻近关节的退变6,13。因此，大多数大骨节病患者，尤其是来自经济落后农村地区的患者，并不适合手术治疗6。因此，寻找一种微创且低成本的治疗方法以缓解症状，已成为亟待解决的临床需求。
透明质酸钠是滑液的重要组成成分，具有多种生物学功能，包括关节润滑、机械缓冲以及抗炎作用14。在累及踝关节的克山病（KBD）中使用关节腔内注射透明质酸钠的理论依据在于KBD与骨关节炎（OA）之间存在病理学上的相似性；两者均表现为关节软骨退变、滑液黏弹性降低以及炎症反应8,15,16。关节腔内注射透明质酸钠在治疗原发性膝关节和髋关节骨关节炎方面已被证实有效且安全15。其他研究也表明，关节腔内注射透明质酸钠可缓解KBD累及膝关节的症状并改善其功能3,17,18。早期证据还支持透明质酸钠对原发性踝关节骨关节炎具有治疗作用19。与非甾体抗炎药（NSAIDs）和手术相比，关节腔内注射透明质酸钠是一种微创、安全且具有成本效益的替代方案，可避免手术创伤及全身用药的长期不良反应6,12,13。然而，尽管存在上述理论基础和间接证据，透明质酸钠针对累及踝关节的克山病的疗效与安全性尚未得到系统评估。
本研究旨在系统评估关节腔内注射透明质酸钠单个疗程对中国台湾踝关节KBD患者的疗效和安全性。为此，我们开展了一项为期12个月的前瞻性自身对照研究，以验证该治疗可安全有效地改善踝关节KBD患者的疼痛、关节功能和生活质量（QoL）的假设。
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本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并由西安交通大学伦理委员会批准（批准号：2016106）。所有参与者在进入研究程序前均签署了知情同意书。根据伦理委员会批准的方案，设置了为期2周的洗脱期，以尽量减少既往用药对结果的混杂影响。
研究设计与研究场所
本研究是一项前瞻性、自身对照研究，于2019年10月至2020年10月在陕西省永寿县和麟游县开展，这两个地区的大骨节病（KBD）报告患病率居中国最高水平之一20，旨在评估关节腔内注射透明质酸钠治疗KBD累及踝关节的疗效和安全性。图1展示了研究设计的示意图。
样本量计算
样本量通过 G*Power（版本 3.1.9.7）进行事前功效分析确定。该计算基于肌肉骨骼疾病疼痛数字评分量表（NRS）已确立的最小临床重要差异（MCID）为 1.0 分21。鉴于本研究采用前后测试设计，主要统计模型选择双尾配对样本 t 检验。在功效分析中，我们将显著性水平（α）设为 0.05，表示 I 类错误（假阳性）的风险为 5%。为了确保在真实效应存在时有较高概率检测到该效应，统计功效设定为 90%（1-β = 0.90），即 II 类错误（假阴性）的风险为 10%。计算中采用中等效应量（Cohen's d = 0.5），该估计值符合临床研究中的常规基准以及预期的疼痛强度变化幅度。基于这些参数，分析得出所需的最小样本量为 45 名受试者。
为应对潜在的筛选失败和受试者失访问题，本研究确定了初始队列。根据既往针对大骨节病（KBD）患者开展的类似研究，预计筛选失败率约为25%（即在初步评估中不符合纳入标准的个体）3。此外，考虑到本研究实施地区的交通不便，可能在干预及随访阶段导致额外的受试者失访，因此我们计划筛选更多的个体。为确保在上述因素影响下仍能获得足够的最终样本量，本研究共纳入131名个体进行初步筛选。该初始队列规模充分考虑了预期的筛选失败率以及后续可能的失访情况，从而保证最终纳入分析的受试者数量满足统计效能要求。在完成全部筛选、干预及随访流程后，共有79名受试者被成功纳入最终分析。该最终样本量远超过达到90%统计效能所需的最小样本量要求。
受试者筛选与诊断流程
综合筛查包括详细的病史采集、体格检查以及手部和踝部的X线检查。根据中国国家卫生健康委员会发布的《大骨节病诊断标准》（WS/T 207-2010）中的临床和影像学特征，由中国当地医院的两位资深骨科医生共同确认大骨节病的诊断22（http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9500/201006/47920.shtml）。
根据这些诊断标准，大骨节病分为三个阶段（I、II 和 III），严重程度逐渐加重。I期表现为手指关节增粗、膝关节和踝关节疼痛，以及X线异常表现，即指骨干骺端病变。II期出现手指变短、临床症状与I期相似，且X线征象比I期更为严重。III期则表现为生长迟缓或侏儒症，临床症状与I期和II期相似，X线征象比II期更为严重。因此，该分类有助于确定疾病的严重程度，以指导治疗。
纳入与排除标准
纳入标准：受试者需满足以下所有条件方可入组：（1）根据国家诊断标准（WS/T 207-2010）22 确诊为膝骨关节病（KBD）的临床和影像学依据；（2）年龄 ≥ 18 岁；（3）持续慢性踝关节疼痛超过 > 3 个月，并有影像学证据显示踝关节受累；（4）基线疼痛评分在数字评分量表（NRS，0–10 分）上 ≥ 4 分。
排除标准如下：（1）炎性关节病，如类风湿关节炎（RA）和痛风；（2）在目标踝关节于6个月内接受过关节内注射皮质类固醇或透明质酸钠；（3）已知对透明质酸制剂过敏；（4）注射部位存在皮肤感染或皮肤疾病；（5）出血性疾病或可能影响治疗结果或对患者造成风险的严重全身性合并症。
干预方案
在首次操作前，所有符合条件的踝关节KBD患者均需经过为期两周的洗脱期，以消除既往用药可能带来的混杂影响。所有操作均由一名经验丰富的骨科医生在严格无菌条件下进行。患者取仰卧位，下肢伸直。将踝关节置于检查床边缘，使足部自然下垂并轻度跖屈（约30°），从而牵开关节间隙，便于穿刺针插入。
常规消毒由佩戴口罩、帽子和无菌手套的外科医生进行。铺置手术巾以建立无菌区域，使用碘伏或75%酒精对踝关节前内侧皮肤（消毒范围≥10 cm）进行消毒。通过触诊确定注射目标位置 "柔软区域" 位于胫骨前肌腱与内踝之间。具体而言，进针点位于胫骨前肌腱内侧，距离内踝尖约1.5 cm，避开大隐静脉和隐神经。通过在局部浸润约1 mL的1%利多卡因，形成皮丘，实现局部麻醉。
将22号针头以与矢状面呈30°的角度插入，方向为后外侧，进针深度达1.5–2.0 cm，直至阻力消失提示进入关节囊。通过抽吸出滑液或生理盐水注射时无阻力来确认针尖位于关节腔内。若有积液，需完全抽吸干净。随后缓慢注射透明质酸钠（2 mL；20 mg）；若遇阻力，应调整针头深度或角度，不得强行推注。注射完成后，在穿刺部位加压5分钟，并覆盖无菌敷料。
治疗过程包括每周一次注射，连续三周。患者被要求在注射后休息患侧踝关节24-48小时，3天内避免负重或剧烈活动，并监测局部感染迹象。在为期3个月的随访期间，禁止使用抗炎镇痛药或其他治疗。临床结局在基线期（首次注射前）、第4周（第三次注射后一周）和第12个月（首次注射后12个月）采用慢性疼痛分级量表（Grading Chronic Pain Scale, GCPS）23、关节功能障碍指数（Joint Dysfunction Index, JDI）24以及三层欧洲生活质量五维健康量表（EQ-5D-3L）25进行评估。
结局指标
疼痛强度评估
GCPS 被广泛用于评估慢性肌肉骨骼疾病中的疼痛强度及相关功能障碍23,26包括7个项目：3个用于疼痛强度（当前疼痛、过去一个月最严重的疼痛、过去一个月平均疼痛），3个用于功能干扰（对日常活动、社交活动和工作能力的影响），所有项目均采用0-10数字评定量表（NRS）评分（0 = 无疼痛/无干扰；10 = 最剧烈疼痛/无法进行活动）。本研究仅使用了其中3个疼痛强度项目。将其平均得分乘以10，得到0-100的特征性疼痛强度评分（分数越高表示疼痛越严重）。27中文版GCPS具有良好的心理测量学特性：Cronbach's α 特征性疼痛强度量表的值为0.68，功能障碍量表的值为0.8728.
评估KBD的治疗效果
用于评估KBD患者治疗效果的工具JDI，于2011年在该出版物中被记录 "大骨节病治疗效果评估 （WS/T 79-2011）"由中国国家卫生健康委员会发布（https://www.nhc.gov.cn/wjw/s9500/201112/53525.shtml）24JDI 包含五个项目：Q1（夜间静息时关节痛）、Q2（行走时关节痛）、Q3（晨僵）、Q4（最大行走距离）和 Q5（下肢活动能力）。每个项目按 0 至 2 分评分，总分范围为 0 至 10 分。JDI 通过各项目得分相加计算，称为关节功能障碍指数总和（SJDI）：SJDI = Q1 + Q2 + Q3 + Q4 + Q5。该指数在大骨节病患者中表现出良好的心理测量学特性，Cronbach's α 系数为 0.689。29，表明其在临床和科研应用中具有可接受的内部一致性和可靠性。
生活质量评估
采用生活质量（QoL）评估 通过 EQ-5D-3L25,30评估五个健康维度（行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁），每个维度按三级评分（无/有些/极度问题），另加一个0-100的视觉模拟量表（VAS： 0 = 最差，100 = 最佳健康状况31效用值采用卓等（Zhuo et al.）2018年发布的中国EQ-5D-3L值集（全国代表性样本）计算，指数值范围为0.170–1.000（数值越高表示健康状况越好；1.000表示完全健康）32本研究中使用的简化版中文 EQ-5D-3L 量表源自本研究团队的前期工作。重要的是，该特定版本的心理测量学特性已在大骨节病患者中得到严格验证，显示出良好的信度和效度。具体而言，其与 WHOQOL-BREF 量表的生理领域得分呈中等程度相关（r = 0.339–0.475），并能有效区分不同疾病严重程度的患者33根据欧洲生命质量基金会（EuroQol Research Foundation）的协议，本研究使用了该基金会未提供的“非最优版本”（注册编号：168217）。
不良事件（AEs）
每次注射后24至48小时内，研究护士通过电话随访记录注射部位反应（疼痛、肿胀、瘀斑、瘙痒）和全身反应（皮疹、发热）。不良事件（AE）的严重程度根据《不良事件严重程度分级标准》进行评估：轻度（对日常活动无影响）、中度（对活动有部分影响）和重度（无法进行日常活动）34。对于轻度不良事件（如轻度肿胀），指导患者局部冷敷（每次15分钟，每日3次）。对于中度或重度不良事件（如持续肿胀超过>3天，发热超过>38.5 °C），立即安排患者门诊就诊。必要时给予抗感染或抗过敏治疗。所有不良事件均记录在不良事件记录表中，并及时报告伦理委员会。
患者整体治疗效果与满意度
在最后一次随访期间，向研究参与者提出了两个问题，分别用于评估治疗效果和治疗满意度。对于治疗效果的评估，问题为 "您认为您所患疾病的治疗效果如何？" 应答选项分为：有效、部分有效和无效。对于治疗满意度的评估，问题为 "您对所接受的疾病治疗感到满意吗？" 受试者通过选择以下选项之一进行回应： "非常满意，" "满意" "中性" "不满意，" 和 "非常不满意。"
统计分析
分析使用 SPSS 软件（版本 26.0）进行。采用描述性统计方法（连续变量以均值 ± 标准差表示，分类变量以频数和百分比表示）总结基线特征。效应量（Cohen's d）分为小（d = 0.2）、中（d = 0.5）和大（d ≥ 0.8）35。所有分析均以双侧 p 值 < 0.05 为具有统计学显著性。
为了分析主要（GCPS）和次要（JDI、EQ-5D-3L）结局指标的纵向变化，采用了广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）36。选择该方法是因为其在处理重复测量所产生的相关数据时具有良好的稳健性。针对每个结局指标，分别构建独立的GEE模型，以评分作为因变量，纳入时间（基线、4周、12个月）作为组内因素，KBD分期（I、II、III期）作为组间因素。主要关注时间与分期之间的交互效应，以评估不同KBD分期下改善趋势是否存在差异。通过比较独立（Independent）、可交换（Exchangeable）、一阶自回归（AR(1)）和非结构化（Unstructured）相关矩阵，进行敏感性分析以确定各结局指标的最佳工作相关结构。根据独立模型信息准则下拟似然值（QIC）最低的原则，所有结局指标（GCPS、JDI 和 EQ-5D-3L）均采用可交换的工作相关结构，因其提供了最佳的模型拟合度与稳定性。当整体模型或交互效应具有统计学意义时，进一步进行Bonferroni校正的事后两两比较，以识别各分期内部特定时间点之间的显著差异。最后，构建多变量GEE模型以调整潜在混杂因素。协变量包括年龄、性别、体重指数（BMI）、教育水平和婚姻状况，并作为主效应纳入模型。在初步分析中检验了这些协变量与时间的交互作用，但由于缺乏统计学显著性，未将其保留在最终模型中，以提高统计效能。
如患者流程图（图1）所示，在最初纳入的103名符合条件的参与者中，共有24名患者退出研究或失访。因此，统计分析仅限于完成全部治疗及所有随访评估的79名患者（完整病例分析）。排除了主要结局数据不完整的参与者，且未进行数据填补。为解决由此类脱落可能引起的偏倚，我们采用了具有稳健标准误的广义估计方程（GEE）（Huber-White三明治估计法）。该方法即使在因缺失数据排除而导致相关性结构设定错误的情况下，仍可确保参数估计的一致性以及统计推断的有效性。
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研究参与者的基线特征
本前瞻性研究共纳入79例累及踝关节的KBD患者，所有患者均为农民。参与者的平均年龄为60.07 ± 6.83岁，男性占54.43%。根据KBD影像学分期，大多数患者处于I期（n = 47，59.49%），其次为II期（n = 24，30.38%）和III期（n = 8，10.13%）。在基线时，各分期在年龄、性别、婚姻状况、教育水平和BMI等人口学基线特征方面均无显著差异（所有指标的p > 0.05）。然而，在基线时，不同KBD分期患者的GCPS疼痛评分、JDI评分和EQ-5D-3L效用指数差异具有统计学意义（所有指标的p < 0.001），其中III期患者疼痛最严重，功能障碍最显著，生活质量最低。其他基线人口学和临床特征详见表1。
关节内注射透明质酸钠的整体疗效
在调整基线协变量后，GEE 模型显示时...
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这项前瞻性自身对照研究为关节内注射透明质酸钠治疗大骨节病（KBD）累及踝关节的疗效和安全性提供了重要的初步证据。采用每周一次、连续三次的标准注射方案，实验流程具有可行性和有效性14。在为期12个月的随访中，患者在疼痛、关节功能和生活质量（QoL）方面均表现出具有统计学意义的显著改善。稳健的广义估计方程（GEE）分析显示，所有结局指标均存在显著的时间主效应（p < 0.001），进一步支持该干预措施可提供可靠症状缓解的结论。因此，该疗法填补了当前可用治疗手段的空白。与非甾体抗炎药（NSAIDs）——其存在全身性胃肠道和心血管风险12——或手术干预（关节融合术/关节成形术）——费用高昂、创伤大，且需要良好的骨质量（而KBD患者常缺乏）37,38——相比，关节内注射透明质酸钠是一种靶向性强、微创且更安全的替代方案。该疗法具有较高的临床价值，因为已知KBD导致的生活质量损害比原发性骨关节炎（OA）更为严重
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作者声明不存在利益冲突。
感谢当地乡镇卫生院以及中国台湾省临幽县和永寿县疾病预防控制中心（CDC）的工作人员，他们在联系本研究纳入的参与者方面提供了支持。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 75% 酒精消毒剂 | 山东力康医疗科技有限公司 | 20190405A | 用于注射部位皮肤消毒，以预防感染 |
| 一次性注射器 | 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 | 20190821 | 用于抽取注射用透明质酸钠注射液的操作 |
| 碘伏消毒剂 | 上海利康消毒科技有限公司 | 20190814J | 用于注射部位皮肤消毒，以预防感染 |
| 盐酸利多卡因注射液 | 北京九能天源科技有限公司 | 1H 19031701 | 用于注射部位局部麻醉（规格为2 mL小瓶） |
| 疼痛数字评分法（NRS） | N/A（一种常用工具） | N/A | 用于评估患者的疼痛程度，并对NRS评分达到一定标准的患者进行筛查 ≥ 4（0 - 10 分制） |
| Sofast（透明质酸钠注射液） | 山东博士 && 朗伯弗雷达制药有限公司 | 190302113 | 用于入组患者的踝关节注射，规格为2 mL（每瓶20 mg） |
| 大骨节病关节功能障碍指数（JDI） | N/A（一种常用工具） | N/A | 用于评估膝骨关节炎患者的治疗效果 |
| 三水平欧洲五维健康量表问卷（EQ-5D-3L） | 欧洲生命质量研究基金会 | N/A | 用于评估大骨节病患者的生活质量 |
| X射线设备 | 东芝电子管 &安普&设备有限公司 | E7876X | 用于拍摄患者手部和踝部的X射线片，以协助判断其是否符合纳入标准 |
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