机器人递送的fMRI引导个性化经颅磁刺激治疗难治性抑郁症

摘要

本方案描述了机器人辅助的fMRI引导个性化经颅磁刺激治疗难治性抑郁症的工作流程。采用本方案进行临床实施是可行的，开放标签研究结果支持该方法在真实世界中的有效性。

摘要

通过个性化靶向背外侧前额叶皮层（DLPFC）并实现精确的剂量递送，有望改善难治性抑郁症的经颅磁刺激（TMS）治疗效果。我们近期报道了一项开放标签研究的初步临床结果，该研究采用机器人递送、功能磁共振成像（fMRI）引导的个性化TMS疗法治疗难治性抑郁症。本文描述了在临床实践中实施该个性化TMS治疗难治性抑郁症的具体方案。该方案自2021年11月以来已投入临床应用。难治性抑郁症患者在接受TMS治疗前需进行评估并签署知情同意书。符合条件的患者需接受结构磁共振成像及15分钟睁眼静息态功能磁共振成像。将结构和功能数据上传至基于云的平台，通过既定方法计算左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）内的最优TMS靶点。该处理流程的输出结果可识别出脑功能簇，其特征为膝下扣带回皮层（SGC）与DLPFC之间fMRI信号具有最强的负相关性。根据个体解剖结构（如脑回位置）及目标皮层簇的大小进一步优化TMS靶点。通过神经导航软件计算头皮入射点。利用神经导航引导安装在机械臂上的TMS线圈，从而在单次治疗内及多次治疗间实现精准且一致的刺激。患者在4至6周内每日接受TMS治疗，采用间歇性theta脉冲刺激（iTBS），刺激强度为静息运动阈值的120%。治疗结束后2周评估症状改善情况。本方案展示了实施机器人递送、fMRI引导的个性化TMS治疗难治性抑郁症所需的资源与工作流程。

引言

经颅磁刺激（TMS）是一种用于治疗难治性抑郁症的生物疗法。自2007年首次开展临床试验以来¹，TMS治疗方案已历经多种改进，包括采用不同的线圈、刺激波形、每次治疗的刺激脉冲数量、每疗程的治疗次数与频率、刺激强度以及脑区定位方法。这些治疗方案的迭代导致了早期¹与近期TMS临床试验^2,3,4,5在应答率和缓解率上的差异。造成这种差异的另一个因素与脑区定位方法有关，即定位的准确性与精确性。传统的TMS定位依赖于基于头皮的启发式方法，但近年来的研究证据表明，治疗效果可能与背外侧前额叶皮层（DLPFC）刺激位点和膝下扣带回皮层（SGC）之间的静息态功能连接（RSFC）有关。该假说最早于2012/13年提出⁶，随后进一步提出基于功能连接的最佳靶点可能因人而异⁷。2021年，我们的团队开发了一种计算方法，能够以毫米级精度确定可重复的基于连接性的靶点⁸。我们在2021年的回顾性研究中首次证明，刺激位点越接近基于连接性的最佳靶点，治疗效果越好⁹；这一发现此后已被重复验证¹⁰。我们最近发表了首个前瞻性开放标签试验，证明在抑郁症患者中采用个体化靶向定位可获得更优的临床疗效¹¹，尤其是在共病较少的患者中。值得注意的是，该试验与传统TMS治疗的唯一区别在于采用了基于个体化连接性的靶向定位，并通过机械臂实现精准施加。其他TMS治疗方案^12,13的临床疗效也可能部分源于类似的靶向定位方法。

在本方案研究中，我们将介绍在临床和科研环境中复制机器人辅助、fMRI引导的个体化经颅磁刺激（TMS）抑郁症治疗所必需的临床、神经影像学及软件工作流程。我们将结合自身应用该方案的经验，对其在真实世界中的治疗效果及实施可行性进行评述。最后，我们将阐述该方案如何支持其他治疗模式的迭代发展，例如调整刺激剂量或给药速率的方案，以及其在抑郁症以外其他治疗适应证中的潜在优势。

方案

研究方案已获得当地人类研究伦理委员会（Uniting Care，澳大利亚布里斯班）的批准，参与者均已签署知情同意书。本方案中描述的软件已获得澳大利亚治疗商品管理局的授权处方者批准。神经影像数据处理在符合国家数据隐私标准的云计算服务上进行（参见材料表）。本方案自2021年11月起开始使用。

1. 治疗前评估与神经影像学检查

1. 识别体内有金属植入物或装置、幽闭恐惧症以及妊娠的患者，因为这些临床特征属于磁共振成像（MRI）的安全性排除标准，可能影响图像质量（例如金属伪影、运动伪影）。
2. 使用蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS）¹⁴、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAM-A）¹⁵ 和医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety Depression Scale, HADS）¹⁶ 完成治疗前症状严重程度评估。根据诊断将患者分配至不同亚组：无精神共病的重度抑郁障碍（MDD）患者（第1组，符合随机对照试验标准）、伴有精神共病的MDD患者（第2组，自然主义观察组）、伴有神经共病的MDD患者（第3组）以及双相抑郁患者（也归入第3组），分组方式参考Sforzini等人提出的预后分类方法¹⁷。
3. 在具备血氧水平依赖（Blood-oxygen-level-dependent, BOLD）成像软件许可的影像中心对患者进行扫描。使用3特斯拉（3T）磁共振设备配备64通道线圈，采集T1加权图像、15分钟睁眼静息态序列，以及两个反向相位编码的自旋回波场图（详见材料表）。
   注意：可使用任何主要厂商生产的3T MRI设备。完整的神经影像采集方案详见补充文件1。

2. 神经影像预处理与静息态功能连接分析

1. 使用 dcm2niix 软件（参见材料表）将患者的 MRI DICOM 文件转换为 NIFTI 格式，该过程还将生成符合 BIDS 规范的 JSON 文件及文件夹结构（BIDS 兼容的 JSON 格式组织生成方法详见 Li 等人¹⁸）。
2. 运行 fMRIprep 中的命令行参数（参见材料表）以启动预处理流程（fMRIprep 操作详见 Esteban 等人¹⁹，完整预处理步骤见补充文件 2）。
   注意：预处理在基于云的计算环境中进行，但也可使用高性能计算集群。
3. 通过 SGC 种子图生成 SGC 时间序列，启动静息态功能连接（RSFC）分析。SGC 种子图是基于人类连接组计划（Human Connectome Project）采集的 2000 次扫描数据所构建的模板²⁰。具体操作为将 SGC 种子图与个体患者的静息态 fMRI 数据相乘，以获得 SGC 时间序列（RSFC 分析步骤详见 Cash 等人³）。
4. 计算 DLPFC 中每个体素的时间序列与 SGC 时间序列之间的相关性。对 DLPFC 应用顶部 -0.001% 至顶部 -0.2% 的阈值，以识别并保留与 SGC 时间序列最显著负相关的聚类体素。计算最大 DLPFC 聚类重心处（即最大负相关位置）的目标位点体素的 x、y、z 坐标（DLPFC 定位步骤详见 Cash 等人³）。
5. 确定位于左侧 DLPFC 负相关聚类重心的标准空间脑坐标（x、y、z 格式）。获取以 NIFTI 格式生成的标准空间 DLPFC-SGC 功能连接图。确定一个对应于右侧拇短展肌运动区（M1）的标准空间脑坐标（x = -36, y = -26, z = 66），用于近似静息运动阈值（RMT）测试的目标位置。
6. 利用步骤 2.2 中初始预处理流程生成的空间变换参数，将 DLPFC 和 M1 坐标以及 DLPFC-SGC 功能连接图从标准空间（MNI152NLin6Asym）映射至患者个体原生空间（有关映射至原生空间的操作说明，参见补充文件 2）。
7. 向执行经颅磁刺激（TMS）定位的精神科医生提供 DLPFC 和 M1 在原生空间中的脑坐标（采用 RAS 方向的 x、y、z 格式）以及 DLPFC-SGC 功能连接图。

3. 神经导航的准备

1. 在神经导航软件的菜单栏中（参见材料表），点击文件 > 新建会话，导航至患者原生T1加权（T1w）图像的存储位置。创建一个会话文件夹，并根据T1w图像的存储格式选择DICOM (.dcm) 或 nifti (.nii)。
   注：可使用任何神经导航软件，但需参考用户手册以确保其与其他经颅磁刺激（TMS）工作流程中所用硬件的兼容性。
2. 在菜单栏中使用以下软件选项，调整头皮和大脑表面的阈值，并在T1w图像上预定义解剖标志点。
   1. 使用“调整头皮阈值”选项调节头皮表面阈值以实现膨胀或收缩。确保最小化硬膜外间隙或头皮表面定义中的过度膨胀。
   2. 使用脑部分割选项，将脑组织（如白质和灰质）与非脑组织（如硬脑膜和颅骨）分离，从而定义脑表面。操作时选择一条大的白质纤维束，然后点击计算按钮，使软件能够确定脑组织与非脑组织之间的相对对比度值。检查所定义的脑表面是否与灰质表面充分对齐。
   3. 使用“患者配准”选项预定义解剖标志点。将鼻根点、右侧耳前点和左侧耳前点标记到患者的原生空间T1w图像上，为后续与患者实际头皮标志点的共配准（见步骤4.3）做好准备。
3. 在菜单栏的规划选项中，以RAS坐标系输入原生空间中的背外侧前额叶皮层（DLPFC）靶点及初级运动皮层（M1）的x、y、z坐标。
4. 如果DLPFC靶点位于脑沟内，则将其重新定位至最近的脑回。通过MRI可视化软件检查重新定位后生成的新脑坐标，确认其仍处于所选的负相关功能簇内。具体操作为：将原生空间DLPFC-SGC功能连接图叠加到患者的原生空间T1w图像上，并输入重新定位后的脑靶点坐标。
   注：可使用任何MRI可视化软件。
5. 如有必要，将M1坐标重新定位至中央前回。
6. 计算经颅磁刺激（TMS）线圈在头皮上针对DLPFC和M1坐标的垂直入射点。在计算入射点时，确保将TMS线圈相对于头部左侧的入射角度设置为45°。
7. 在控制区域的入射/靶点选项中，叠加一个6×4的入射/靶点网格（即M1网格），网格间距为5×5 mm，用于生成额外的靶点以进行静息运动阈值（RMT）测试。

4. 机械臂工作流程的准备

1. 让患者坐在带有头枕的机动化治疗椅上。确保患者处于半卧位，双腿抬高至舒适位置，头枕充分支撑头部和颈部。
   注意：建议使用可沿多个轴向调节的治疗椅，以便根据线圈放置位置实现理想的头部定位。
2. 使用头带或双面胶将患者参考追踪器（一种含有反光球体的解剖标记物）固定在患者右侧前额。通过调节机动化治疗椅的位置，使患者头部位于神经导航摄像头的视野范围内。
   注意：可使用任意型号的神经导航摄像头，但需参考用户手册确保其与TMS工作流程中使用的其他软件/硬件兼容。
3. 返回菜单栏中的患者注册选项，将患者的实际解剖标志点和头皮表面与T1加权图像上预定义的解剖标志点和头皮表面进行共配准。用手持式指针（一种含有反光球体的标记物）触碰患者头皮上的实际解剖标志点，然后按下脚踏/手持开关上的绿色按钮采集这些点。
4. 将指针接触头皮，并在按下脚踏/手持开关上的绿色按钮的同时，轻柔地在患者头皮表面滑动，采集约三百个头皮标志点。
   注意：若在共配准完成后、会话期间任何时刻移动了患者参考追踪器，则必须重复步骤4.3和4.4。
5. 在完成患者注册流程后，检查实际采集与预定义的解剖标志点及头皮表面之间的空间对齐精度，该精度以均方根（RMS）偏差毫米值表示。确保RMS值小于3 mm；否则，需重复步骤4.3和/或4.4，直至达到该标准。
6. 重新调整机动化治疗椅的位置，使患者参考追踪器与神经导航摄像头的视野之间保持理想的距离和角度。确保神经导航摄像头的视野内也能看到协作机器人（见材料表）的一个参考点（位于协作机器人前左和前右侧的固定标记物，内含反光球体）。通过在菜单栏中选择检查追踪系统选项来确认视野范围。
7. 在控制区域的协作机器人选项中启用手动模式，手动将安装线圈的机械臂（见材料表）移入工作区域（以工具 holder 上的绿灯及神经导航软件中显示的绿色半球形区域为指示）。在神经导航软件控制区域的协作机器人选项面板中，点击移动至停放位置按钮，将线圈移至中立位置。
8. 手动调整协作机器人位置或调节机动化治疗椅，使线圈位于患者头部正上方，二者间距约为数厘米。
9. 在神经导航软件控制区域的协作机器人选项中校准线圈的力传感器功能，该操作将弹出一个包含四个压力指示灯的传感器窗口。将手指置于线圈上，逐渐增加再减小施加在线圈上的压力，使四个压力指示灯依次点亮后再依次熄灭。

5. 静息运动阈值测试

1. 在首次TMS会话中进行RMT测试。将三个肌电图电极放置于相应位置，这些电极连接至TMS设备后部的MEP监测器（参见 材料表），沿右侧拇短展肌的腹侧长度方向。选择 运动诱发电位 TMS 仪器上的方案，将灵敏度设置为 200uV/div，选择 回忆 选项，然后选择 的 时间安排 调出MEP界面的选项。
2. 指示安装线圈的机械臂移动至网格中M1目标区域的第一个位置。操作方法为进入控制区域，选择 M1 靶点 在条目/目标选项面板中，然后选择 线圈对齐 在协作机器人选项面板上点击按钮，以将线圈定位在患者头皮上。
3. 在神经导航软件的控制区域选择刺激器选项，并在振幅选项中将初始刺激强度设置为40%。点击 单次脉冲 按钮以传递脉冲，并按顺序依次移动至M1网格中的各个靶点。在测定RMT时，确保患者的手和手臂处于静息状态。
4. 必要时增加刺激强度以观察到运动诱发电位（MEP）>50 mV 的EMG反应）或拇指屈曲。观察诱发出的最强MEP（在TMS仪器屏幕及神经导航软件的刺激标记面板中可见）以及最大幅度的右手拇指/手指/腕部屈曲（由精神科医生肉眼观察），以确定RMT测试的最佳M1靶点。
5. 选择 最佳M1靶点 在“进入/目标”面板中，然后单击 线圈对准 在协作机器人选项面板上点击按钮，将线圈定位在患者头皮上。以设定的时间间隔增加或减少该靶点单脉冲刺激的强度，直至能够确定静息运动阈值（RMT）。通过寻找能够引发10次中至少5次、且每次运动诱发电位（MEP）幅度达到最低阈值的最小刺激强度，来确定RMT。>50 mV 的肌电图（EMG）信号。

6. 向个性化的 DLPFC 靶点输送刺激

1. 指导患者闭上眼睛，放松身心，并尽量不要专注于任何想法，以确保在fMRI和TMS会话中脑状态（以及最佳TMS坐标）的一致性^21,22。
2. 指令安装线圈的机械臂移动至DLPFC靶点。操作方法为进入控制区域，在输入/靶点选项面板中选择DLPFC靶点，然后在协作机器人选项面板中选择线圈对准按钮，以将线圈定位在患者头皮上。
3. 进入TMS设备的菜单选项，选择程序化3分钟间歇性Theta爆发刺激（iTBS）方案。点击调用按钮，然后点击定时按钮，使TMS设备准备执行3分钟iTBS方案。
4. 在控制区域选择刺激器选项。首次会话的刺激强度设为80% RMT，第二次会话设为100% RMT，此后每次会话均设为120% RMT。点击刺激器选项中的启动/停止脉冲序列按钮，以完成整组重复TMS脉冲的发放。
5. 对左侧DLPFC进行每日刺激，持续最多20-30个非周末会话（即4-6周内）。

7. 治疗后评估

1. 在完成最后一次经颅磁刺激（TMS）治疗后的2周内，评估患者的治疗反应。重复使用步骤1.2中的相同标准化临床医生和患者自评量表。
2. 将治疗反应定义为与治疗前MADRS和HAM-A评分相比，症状减轻达到或超过50%；将缓解反应定义为治疗后评估时MADRS评分≤10且HAM-A评分≤7¹。
3. 在治疗前、TMS治疗期间（每周一次）及治疗后评估HADS评分，以分析治疗过程中症状反应的变化趋势。

结果

我们近期发表了一项采用本方案的开放标签研究结果，如Hearne等人所报道¹¹。该研究显示总体应答率为52%，缓解率为33%（N = 61；图1）。这些数值上优于最近一项开放标签研究（应答率31%，缓解率23%）²³，以及一项近期关于临床试验结果的荟萃分析（应答率45%，缓解率22%）²⁴，后者采用了标准靶向方法和标准化的临床医生评定量表。a priori 亚组（见步骤1.2）显示出不同的应答率和缓解率特征（图1A、B），表明共病情况和双相抑郁与较低的治疗反应性相关。治疗前，该组平均（N=61）SGC-DLPFC功能连接为-0.25。在一组接受治疗前后TMS-fMRI检查的患者子集（n = 28）中，研究结果还显示左侧DLPFC与右侧SGC之间的负相关静息态功能连接（负RSFC趋近于零）出现特异性降低（图2B，双尾配对t检验：Mdiff = −0.10，t(26) = 4.34，d = 0.63，p < 0.001）。最后，我们使用SGC区域低频波动分数振幅（fALFF）评估了脑区活动可能的变化。SGC区域的组平均fALFF从治疗前（0.19）降至治疗后（0.18）（t(26)=2.18，d=0.34，p=.039，未经校正）。这种降低与抑郁严重程度的变化（MADRS评分）呈弱相关。

图1：个体化经颅磁刺激（TMS）的临床结局。（A）左侧显示根据预先定义的亚组（G1：类似随机对照试验，G2：自然观察，G3：双相及神经系统共病）在治疗前后的蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, MADRS）平均评分，含95%置信区间。右侧显示各预先定义亚组及总体队列（All）中达到临床应答（即症状减轻50%）和缓解（症状评分≤10）的患者比例。（B）左侧显示各预先定义亚组治疗前后汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA-A）的平均评分，含95%置信区间。右侧显示各亚组及总体队列中达到临床应答（即症状减轻50%）和缓解（症状评分≤7）的患者比例。（C）各a priori亚组医院焦虑抑郁量表-抑郁分量表（HADS-D）评分的变化。（D）各a priori亚组医院焦虑抑郁量表-焦虑分量表（HADS-A）评分的变化。本图经修改自¹¹。请点击此处查看此图的放大版本。

图 2：每位患者的个体化 TMS 刺激靶点及治疗前后静息态功能连接的组平均变化。（A）每位患者（N=61）的左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）刺激靶点，按治疗前后蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）评分降低百分比进行颜色编码。（B）左侧图示为接受治疗后功能性磁共振成像（fMRI）的患者亚组（N=28）中，DLPFC 个体化刺激位点与膝下扣带回（SGC）之间静息态功能连接（RSFC）的组平均变化（重复测量 95% 置信区间）。作为对比，右侧图示为 DLPFC 个体化刺激位点与全脑其他所有区域之间（全局）RSFC 的组平均变化。本图经修改自¹¹。请点击此处查看此图的放大版本。

补充文件1：神经影像学方案。请点击此处下载该文件。

补充文件 2：神经影像预处理、去噪以及从标准空间到原生空间的配准方案。请点击此处下载该文件。

讨论

本方案概述了使用神经导航系统和机器人递送线圈装置，针对难治性抑郁症患者进行功能磁共振成像（fMRI）个性化靶向经颅磁刺激（TMS）的高级操作流程。该方案的关键步骤涉及对多种磁共振成像（MRI）、软件及神经导航系统的依赖，以确保在临床实践中精确实现基于静息态功能连接（RSFC）的靶向定位。首先，本方案要求具备放射影像服务以及获取血氧水平依赖（BOLD）图像的软件许可。关键的是，如Cash等人的研究所述，在分析来自扣带回峡部（SGC）的RSFC时，建议至少采集15分钟、体素分辨率为约2 mm各向同性的静息态BOLD信号，以获得足够的信噪比⁸。随后，可利用公开可用的标准预处理软件包对fMRI数据进行RSFC分析前的准备（若将这些软件包用于商业用途，则需获得临时许可）。fMRI数据预处理完成后，RSFC分析包括从标准脑空间中的右侧SGC提取加权时间序列，并将其与左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的时间序列进行相关性分析，从而生成功能连接图谱。该图谱随后经过阈值处理，以识别出负相关脑区簇。个性化DLPFC刺激靶点的脑坐标选择，取决于在不同阈值下负相关脑区簇的出现一致性，以及该负相关簇峰值附近最邻近脑回的解剖位置。选定的脑坐标经由标准脑空间映射至个体原生脑空间后，将结果提交给精神科医生，用于在神经导航软件中规划TMS靶点。神经导航软件用于将患者的头皮表面及解剖标志与MRI图像中预定义的对应结构进行共配准，从而实现对脑坐标准确且精确的靶向规划。采用机械臂固定的线圈装置可确保RSFC靶向所赋予的定位精度能够在单次治疗内及多次治疗间被精准递送至目标脑区。至关重要的是，在实施TMS前，患者的脑状态应与fMRI扫描时所要求的状态一致（即静息态）。

自2021年使用该方案以来，我们进行了多项改进，以提高其可靠性并简化在临床中的实施。例如，最初我们采用了一种称为多波段（multiband）的BOLD信号采集方法，设置多波段因子为8，以通过多层面同步采集（即在给定时间内获取更多数据）优先提高时间分辨率。然而，这种方法在扣带峡部（SGC）区域引发了信噪比（SNR）问题，尤其在头部运动较多的患者中更为显著。此外，多波段因子为8时还导致了明显的图像畸变。采用较低的多波段因子（即4）可有效减轻上述问题，从而提高从皮层下区域（如SGC）生成的基于种子点的相关性图谱的可靠性²⁵。第二项改进是向精神科医生提供SGC-DLPFC功能连接图谱以及至少两个聚类选项。这使得医生在面对深部或位于脑沟的目标时可调整脑区坐标，并对因面部或三叉神经刺激而引起患者不适的目标位置进行重新定位，同时仍能确保刺激位于所选聚类范围内，保持操作的可靠性。尽管该方法赋予临床医生在脑区坐标选择上更大的自主性，但其他类似的静息态功能连接（RSFC）方案已实现该过程的自动化，仅向医生提供基于脑回的坐标²⁶。最后，我们最初在本地高性能计算集群中部署了用于预处理和RSFC分析的软件流程。随后，我们改用符合医疗合规标准的基于云平台的服务来运行这些分析流程，便于非科研背景的临床人员使用。将工作流程从本地专用的高性能计算集群迁移至云平台，显著提升了可重复性和可扩展性，实现了不同临床中心之间的一致性操作，并简化了标准化fMRI预处理及连接性分析流程的部署。这种可扩展性有助于推动个体化经颅磁刺激（TMS）方案在更广泛临床环境中的转化应用以及多中心研究的可重复性。

当前方案的主要局限性在于其对资源和专业技术的高度依赖，这给最终用户（例如临床医生和患者）带来了可及性和经济成本方面的考量^3,27。首先，获取具备执行BOLD成像软件许可的放射影像服务可能较为困难，因为功能磁共振成像（fMRI）在商业和临床中的应用仍有限。此外，由于该方案依赖MRI，部分患者因安全问题无法使用本方法（例如体内植入设备、妊娠、幽闭恐惧症）。然而，根据我们的经验，因MRI安全问题而被排除在该方法之外的经颅磁刺激（TMS）适配患者比例较低（<5%）。其次，MRI数据采集、软件处理以及神经导航系统的使用所产生的费用，需纳入患者个体及TMS诊所商业模式中的成本效益评估。未来还需开展研究，以评估该靶点定位方法相较于标准TMS定位方法的成本效益。此项分析将在一项即将开展的临床试验中进行（ACTRN12625000528459）。实施本方案所需的专业技术目前仍依赖于由科研与临床人员共同构成的协作体系，以实现从实验室到临床的转化。然而，将MRI预处理和静息态功能连接（RSFC）分析软件整合至神经导航与机器人辅助TMS系统的一体化解决方案已初现前景²⁸。此类系统将集成实用化设计，以最大限度减少甚至消除终端用户在操作中排障的需求，例如前述可自动定位脑回的方法²⁶。此外，未来还需进一步研究，以明确是否可通过脑电图（electroencephalography, EEG）对脑活动进行实时监测，从而为抑郁症的TMS治疗提供更实用且具成本效益的个体化优化路径^29,30,31。

越来越多的证据表明，基于静息态功能连接（RSFC）的靶向定位在准确性与精确性方面的提升，尤其是在神经导航和机械臂线圈递送系统的支持下，相较于基于头皮的定位方法及其他线圈固定方式具有显著优势。我们不仅已发表开放标签研究，表明使用标准定位方法的类似研究相比，该方法具有更优的治疗效果¹¹，而且最近一项自然主义研究也证实，治疗效果的改善特异性地归因于RSFC靶向定位本身，而非仅由加速治疗方案中经颅磁刺激（TMS）剂量增加所带来的提升³²。这表明，解决TMS治疗效果变异性的部分原因确实在于刺激的准确性和精确性，且这一因素独立于因剂量差异所引起的变异性。此外，RSFC靶向定位的一种常见应用是与加速TMS方案联合使用^{5,12,13,32,33}，此类方案通过延长治疗时间、提高刺激频率以及增加总治疗次数来实现更高剂量的递送，但同时也对患者和TMS操作人员造成更高的负荷。在此类设置中使用RSFC靶向定位需要依赖神经导航系统，但并不要求必须使用机械臂固定的线圈。然而，相较于固定臂式线圈，机械臂能够在控制患者头部运动方面提供优势³⁴，而头部运动在较长的TMS治疗过程中更易发生，并在多次治疗中产生累积效应。此外，机器人自动化可提高TMS操作人员的一致性和安全性，同时相比手持线圈方式显著降低操作疲劳²⁷。这一点对于加速TMS等高强度治疗方案尤为重要，因为这些方案对临床人力资源具有显著影响（例如延长工作时间、需要轮班的临床人员）。

基于脑环路的靶向神经刺激（如本方案所述）将更容易突破目前仅用于治疗抑郁症和经颅磁刺激（TMS）技术的局限。例如强迫症（Obsessive Compulsive Disorder, OCD），其静息态脑功能动态可被稳定地表征为额纹状体系统功能紊乱^22,35,36,37，可能成为下一个适用于基于功能连接进行非侵入性神经刺激靶向治疗的疾病。事实上，OCD 的难治性特征可能部分归因于该疾病的生物学异质性，个体水平上存在的功能差异可能需要个性化的干预策略³⁸。未来的研究需要进一步评估，在向较小的皮层结构（如眶额皮层）精确递送 TMS 时，是否必须采用神经导航机器人靶向技术²⁷，而眶额皮层在 OCD 的病理机制中始终被认为具有关键作用³⁶。此外，OCD 中涉及的皮层下区域（如腹侧纹状体³⁷）可能受益于采用新兴非侵入性神经刺激技术（如聚焦超声^39,40）的机器人干预方法，此类技术不仅在疗效上需要高精度，在安全性方面也同样要求精准控制。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
64 通道头颈线圈	Siemens	10606850
云计算服务	Amazon	https://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
协作机器人	Axilum	https://www.axilumrobotics.com/en/	该协作机器人与神经导航系统及线圈具有特定的软硬件集成。
dcm2niix	Rordern Lab	https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix	操作手册请参见 https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix。
fMRIPrep	NiPreps	https://fmriprep.org/en/stable/api.html	用于功能磁共振成像预处理的开源软件工具，操作手册请参见 https://fmriprep.org/en/stable/。
磁共振成像设备	Siemens	166026	磁场强度为 3 特斯拉。
MRICron	NITRC	https://www.nitrc.org/projects/mricron	用于可视化磁共振成像图像的开源软件工具，操作手册请参见 https://www.nitrc.org/projects/mricron。
神经导航摄像头	Northern Digital Inc.	P7-11191	该神经导航摄像头以及同一制造商系列中的其他型号 均与 TMS Navigator 兼容。
经颅磁刺激线圈	MagVenture	9016 E0151	该线圈设计用于与协作机器人机械臂进行硬件集成，并配备独立的冷却系统。
经颅磁刺激神经导航系统	Localite	10225	该神经导航系统与协作机器人及经颅磁刺激仪具有特定的集成软件功能。
经颅磁刺激刺激器	MagVenture A/S	9016E0721	该经颅磁刺激刺激器系统设计用于与线圈及神经导航系统集成，以实现刺激反馈（例如脉冲数量、运动诱发电位记录）。