研究文章

一种来自Aconitum pendulum的生物活性成分通过调节PI3K/Akt通路减轻大鼠类风湿性关节炎相关炎症

DOI：

10.3791/70473

⸱

2026年4月21日

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1School of Pharmacy, Qinghai MinZu University, 2Qinghai Modern Plateau Biomedical Industry Institute, 3Qinghai Institute of Tibetan Medicine, 4Qinghai Provincial Key Laboratory of Plant Resource Chemistry on the Tibetan Plateau

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

采用网络药理学和分子对接技术，鉴定了A. pendulum中抗类风湿关节炎（RA）的活性成分。体内研究表明，二萜生物碱，尤其是斯米诺汀A，可通过PI3K/Akt通路缓解大鼠的RA症状。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

在传统中医及多种民族医学实践中，Aconitum pendulum N. Busch 的根部常用于疏通经络、祛除风湿、活血化瘀及缓解关节疼痛。因此，这种药用植物已成为不同民族医学体系中治疗扭伤和风湿性疾病的重要药物。本研究通过体外（in vitro）和体内（in vivo）方法，探讨了从 A. pendulum 中先前分离出的六种化合物改善类风湿关节炎（RA）相关炎症的作用机制。研究采用了多种技术手段，包括网络药理学、分子对接、酶联免疫吸附测定（ELISA）、苏木精-伊红（H&E）染色、实时荧光定量聚合酶链式反应（q-PCR）以及蛋白质印迹（WB）。结果表明，六种化合物之一的smirnotine A可通过靶向PI3K/Akt信号通路并抑制炎症反应，从而缓解RA症状。这些发现为理解 A. pendulum 在治疗类风湿关节炎中的传统应用提供了物质基础与作用机制的科学依据。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为滑膜炎症、滑膜衬里层增生、免疫细胞浸润、侵袭性血管翳组织形成以及随之而来的关节破坏1,2,3。RA 全球患病率为 0.5%–1%，对公共卫生构成重大负担，并严重影响患者的生活质量4,5,6,7。传统治疗药物——如甲氨蝶呤（MTX）、糖皮质激素、Janus 激酶（JAK）抑制剂和非甾体抗炎药（NSAIDs）——常因不良反应和患者疗效差异而受限，凸显了开发新型治疗方法的必要性8。

天然产物，特别是生物碱，在类风湿关节炎（RA）治疗中因其多靶点作用机制和良好的安全性而受到关注。小檗碱、青藤碱和苦参碱等生物碱可调节关键的炎症通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）以及Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT），并下调肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β和IL-6等细胞因子，显示出治疗潜力9,10。

在藏医学中，类风湿性关节炎被归类为brum bu（湿性关节痛），其病因被认为是三因失衡以及关节内未成熟黄水积聚所致11,12（图1）。Aconitum pendulum N. Busch 是一种传统上用于祛湿、活血通络和止痛的草药13,14。已有超过50种含该草药的经典藏药方剂被记载，临床应用历史逾300年15,16。然而，其生物活性成分及作用机制至今仍缺乏充分阐明。

本研究结合网络药理学与分子对接技术，预测Aconitum pendulum N. Busch 抗类风湿关节炎（RA）的活性成分及其潜在作用靶点与通路，并通过实验对预测结果进行验证（图2）。该整合策略旨在阐明Aconitum pendulum N. Busch 在治疗RA中的物质基础与作用机制，为后续药物开发提供依据。

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方案

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50只无特定病原体（SPF）级雄性Sprague-Dawley大鼠（体重180–200 g）由湖北省疾病预防控制中心（湖北省预防医学科学院）（中国武汉；动物使用许可证号：SCXK(JB) 2023-0005）提供。所有涉及动物的实验操作均严格遵循美国国立卫生研究院《实验动物护理与使用指南》（第8版，2011年）。本研究方案经天津杰尼科生物科技有限公司实验动物伦理委员会审查并批准（批准号：GENINK-20250074）。本研究中使用的主要试剂和设备列于随附的材料表中。

细胞培养
人源类风湿关节炎（RA）细胞系 MH7A 在添加了10%（v/v）胎牛血清（FBS）的杜氏改良伊格尔培养基（DMEM）中培养，并于37 °C、5% CO₂的湿化培养箱中维持培养17。

动物与处理
动物饲养于标准的无特定病原体（SPF）设施中，采用独立通风笼具（IVC）系统，并在严格控制的环境条件下进行管理：温度控制在21.0–25.0 °C，相对湿度为40–70%，光照周期为12小时，每小时完全换气15次。经过7天的适应性饲养后，将大鼠随机分为六个实验组，并额外准备若干备用大鼠以应对意外情况。通过在右后足跖皮下注射100 µL完全弗氏佐剂（CFA；10 mg·mL-1）建立急性炎症性佐剂性关节炎（AA）模型18。实验分组设计如下：空白对照组、AA模型组、阳性对照组（甲氨蝶呤，0.9 mg·kg-1）19，以及三个基于IC₅₀值设定的丝裂宁A（smirnotine A）治疗组，分别给予低剂量（0.962 mg·kg-1）、中剂量（1.923 mg·kg-1）和高剂量（3.846 mg·kg-1）处理。

疾病靶点与化合物靶点的预测
根据本研究团队初步的活性筛选结果，选取了六种表现出良好生物活性的化合物进行研究：五种二萜类生物碱（图3），分别为苯甲酰乌头原碱（1）、14-苯甲酰-8-O-甲基乌头原碱（2）、(−)-(A-b)-14α-苯甲酰氧基-N-乙基-13β,15α-二羟基-1α,6α,8β,16β,18-五甲氧基乌头烷（3）、斯米尔诺亭A（4）和乌头碱（5），以及一种香豆素类衍生物，即东莨菪素（6）20。这些化合物的简化分子输入线性系统（SMILES）表示法从PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取，或使用ChemDraw 18.0软件生成。随后将这些SMILES表示法导入SwissTargetPrediction数据库（https://swisstargetprediction.ch/），物种设定为“Homo sapiens”。通过筛选概率值> 0 的基因来确定潜在靶点，并收集相应的靶点名称及UniProt ID21,22。

PPI 网络
使用 STRING 数据库（https://string-db.org/）23对重叠的靶基因进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析。生成的 TSV 格式数据随后导入 Cytoscape 3.9.1 进行进一步可视化和分析。网络的拓扑参数通过内置的Network Analyzer插件进行计算。在可视化网络中，节点的大小和颜色深度对应其度值，边的粗细反映靶点之间相互作用的强度。根据关联度值对核心靶点进行识别并排序24。

基因本体（Gene Ontology, GO）与京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路富集分析
将共同靶点提交至 Metascape 数据库（https://metascape.org）进行 GO 与 KEGG 通路富集分析25。使用 WeiShengXin 生物信息学平台（https://www.bioinformatics.com.cn）对功能分析结果进行可视化展示。

“药物-活性成分-疾病-靶点-通路”网络构建
活性成分及其相应靶点经过系统筛选，随后进行功能富集分析，以鉴定主要的信号通路及其相关靶点。随后利用 Cytoscape 3.9.1 将这些要素整合，构建全面的“药物–活性成分–疾病–靶点–通路”网络。接着通过拓扑学分析对网络进行研究，以 网络分析仪 工具，其中节点根据关键参数进行排序，包括 学位 和 中介性, 识别网络中的核心元素。

关键化合物与核心靶点的分子对接
核心靶点蛋白的三维结构，包括 ESR1 (9BQE)、PTGS2 (5F19)、EGFR (2XKN)、GSK3B (5HLN)、SRC (5MTJ) 和 ERBB2 (8U8X)，均从 RCSB 蛋白质数据库（http://www.rcsb.org/；访问时间：2025年5月7日）获取。化合物结构使用 ChemDraw（版本 18.0）构建，并通过集成的 Chem3D 模块转换为三维 SDF 格式。分子对接结果使用 PyMOL 进行可视化，结合亲和力根据相互作用能（kcal·mol-1）进行评估26。

细胞活力检测
将处于对数生长期的MH7A细胞以每孔5 × 103个细胞的密度接种于96孔板中。待细胞融合度达到80%后，先用脂多糖（LPS）（1 µg·mL-1）处理6小时，随后暴露于不同浓度的smirnotine A（5、25、50、75和100 µg·mL-1）中。每个处理组设四个复孔，在37 °C、5% CO₂条件下孵育24小时。孵育结束后，每孔加入100 µL 10% CCK8溶液，再于37 °C继续孵育2小时。使用酶标仪测定450 nm处的吸光度值。

在 MH7A 细胞中进行 ELISA 检测
在 4 °C 条件下，以 2000 × g 离心 20 分钟收集上清液。根据相应 ELISA 试剂盒的制造商说明书，严格操作，定量检测上清液中包括 IL-6、IL-1β、TNF-α 和 IL-10 在内的炎症性细胞因子水平。

足趾肿胀程度测量
通过在造模后每3天测量一次右后足爪体积来评估足爪肿胀程度。每只大鼠测量两次，取平均值。炎症反应以足爪体积相对于基线的百分比增加量来量化。

足趾肿胀程度计算公式；显示足部体积变化的方程，研究分析。

器官指数测定
所有大鼠在末次给药后24小时进行麻醉并处死。采用国际兽医界认可的安乐死方法。首先，使用高浓度（5%）异氟烷对动物进行深度麻醉。待其意识丧失且所有反射消失后，打开胸腔并剪断心脏，确保动物无痛、无感知地死亡。迅速切除脾脏和胸腺并称重。用生理盐水冲洗后，用滤纸吸去组织表面多余水分，记录器官湿重27,28。

器官系数计算公式；方程；计算器官质量与体重的比值；教育。

苏木精-伊红（HE）染色
为保持大鼠足爪组织样本的完整性，采集并保存每只大鼠右踝关节远端的全部组织。切片时使用肿胀的足爪组织。取样步骤如下：完全解剖右踝关节上方约1 cm处的组织，去除毛发，并在近端切断骨 shaft。立即将标本固定于10%多聚甲醛溶液中。固定后，将组织置于15% EDTA脱钙液中。每3天监测一次脱钙情况，并根据需要更换溶液，直至组织变软，表明脱钙完成。随后通过梯度乙醇系列进行脱水（75%乙醇4小时，85%乙醇2小时，90%乙醇1.5小时，95%乙醇1小时，以及两次100%乙醇各0.5小时）。切片经脱蜡、乙醇梯度复水后，用苏木精染色10分钟，自来水冲洗，盐酸-乙醇分化10秒，再用自来水冲洗，返蓝，再次冲洗，浸入85%乙醇5分钟，伊红复染5分钟，自来水冲洗3秒，脱水、透明、封片后观察29。

大鼠血清的ELISA检测
血液样本在4 °C条件下以2000 ×g离心20分钟，收集上清液用于细胞因子分析。使用商用ELISA试剂盒严格按照生产商提供的操作说明测定IL-1β、IL-6和TNF-α的浓度。采用cvxpt32软件生成并拟合标准曲线，通过将吸光度值代入相应的标准曲线方程，计算各细胞因子的表达水平。最终的蛋白质浓度根据实际实验测量结果进行计算。

定量聚合酶链式反应分析（qPCR）
使用TRIzol试剂从滑膜细胞中提取总RNA，并通过加入氯仿实现相分离30。随后采用商用逆转录试剂盒，严格按照制造商说明书将提取的RNA反转录为cDNA。使用SYBR Premix试剂进行qRT-PCR检测。以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）作为内参基因，采用2-ΔΔCt法计算相对基因表达水平。所用引物序列如下：GAPDH 正向：ACAGCAACAGGGTGGTGGAC，GAPDH 反向：TTTGAGGGTGCAGCGAACTT；IL-17A 正向：CTGATGCTGTTGCTGCTACTGA，IL-17A 反向：TGGAACGGTTGAGGTAGTCTGA；TRAF6 正向：ACATTTCCCTCTTTGTCCACAC，TRAF6 反向：TTAGCATCCATGACCTCTTCGT；IL-10 正向：CTGCAGGACTTTAAGGGTTACTT，IL-10 反向：CTTGCTTTTATTCTCACAGGGGA；IL-1β 正向：CCTGTGTGATGAAAGACGGC，IL-1β 反向：TATGTCCCGACCATTGCTGT；IL-6 正向：GTTGCCTTCTTGGGACTGATG，IL-6 反向：TACTGGTCTGTTGTGGGTGGT。

蛋白质提取与蛋白质印迹
滑膜组织在添加了磷酸酶/蛋白酶抑制剂的放射免疫沉淀分析（RIPA）缓冲液中裂解，使用二辛可宁酸（BCA）试剂盒测定蛋白浓度。对于蛋白质印迹实验，将含有等量蛋白质的裂解物进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE），随后转移至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上。用含5%脱脂奶粉的含0.1%吐温的Tris缓冲盐水（TBST）在25 °C下封闭2小时后，膜在4 °C下与一抗孵育过夜（GAPDH 1:50000；P-PI3K 1:1000；PI3K 1:1000；P-AKT 1:3000；AKT 1:6000）。经TBST充分洗涤后，膜在室温下与辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗（抗小鼠IgG 1:10000；抗兔IgG 1:1000）孵育2小时。再次进行一系列TBST洗涤后，使用增强型化学发光（ECL）底物显影蛋白条带。使用ImageJ软件对条带强度进行定量，并以GAPDH作为上样对照进行归一化处理。

统计分析
所有数据均使用 Graphpad Prism 9.5 软件进行分析，并以均值 ± 标准差表示。在适当情况下，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行统计比较。以 p 值小于 0.05 为差异具有统计学意义。与对照组相比：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，以及 ****p < 0.0001；与模型组/LPS 组相比：#p < 0.05，##p < 0.01，###p < 0.001，以及 ####p < 0.0001。

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结果

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A. pendulum 衍生物对抗类风湿关节炎靶点的影响
六种化合物的三维结构以 SDF 格式获取，其 SMILES 编号上传至 SwissTargetPrediction 数据库进行靶点预测。保留预测概率大于 0 的靶点，并将结果导出为 CSV 文件。去除重复项后，共鉴定出 97 个潜在的化合物相关靶点。

从 GeneCards、OMIM 和 TTD 数据库中收集了与类风湿关节炎（RA）相关的疾病靶点，分别获得 3520、5 和 3 个靶点。经合并并去除重复项后，共获得 3257 个与 RA 相关的靶点。通过维恩图可视化化合物靶点与疾病靶点的交集，结果显示有 79 个重叠靶点（图 4A）。

将这些常见靶点导入 STRING 数据库以构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并使用 Cytoscape 3.9.1 进行可视化和分析。在所得网络中，节点代表靶点，边代表它们之间的相互作用。最终的 PPI 网络包含...

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讨论

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本项整合研究揭示了来自Aconitum pendulum N. Busch的C19-二萜生物碱——斯米尔诺亭A（smirnotine A）抗类风湿关节炎作用的新颖作用机制。研究结果表明，斯米尔诺亭A通过靶向抑制PI3K/Akt信号通路，显著缓解RA炎症，该机制与此前报道的其他二萜生物碱的作用机制明显不同。

网络药理学预测与分子对接验证相结合，成功鉴定出EGFR和PTGS2为主要靶点，其结合亲和力分别为-9.5和-10.2 kcal·mol⁻1。网络药理学分析表明，蛇根碱A的抗类风湿性关节炎（RA）作用可能涉及对EGFR和PTGS2的调控，进而可能抑制PI3K/Akt信号通路。基于上述预测及既往研究报道，推测该效应独立于Nrf2通路发生。尽管该假定机制为二萜类生物碱的治疗潜力提供了新的视角31,32,33，但仍需通过直接的实验验证（如...

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披露

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作者声明，他们不存在任何已知的相互竞争的经济利益或可能被认为影响本文所报告工作的个人关系。

致谢

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本研究由青海省科学技术厅自然科学基金青年项目（编号：2022-ZJ-950Q）和国家自然科学基金（NSFC）（编号：82460845）提供经费支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
AceQ qPCR SYBR Green Master Mix诺唯赞Q111
AKT (60 kDa) 单克隆小鼠抗体武汉三鹰生物技术60203-2-Ig
BCA 蛋白检测试剂盒广州洁必思生物科技G3522
BSA 标准品广州洁必思生物科技G8532
MH7A 细胞完全培养基上海复恒生物科技FH-MH7A
IL-10 ELISA 检测试剂盒伦畅硕生物科技ED-13626
IL-17A ELISA 检测试剂盒伦畅硕生物科技ED-10344
IL-1β ELISA 检测试剂盒伦畅硕生物科技ED-10351
IL-6 ELISA 检测试剂盒伦畅硕生物科技ED-10377
TNF-α ELISA 检测试剂盒伦畅硕生物科技ED-11776
荧光定量 PCR 系统Applied BiosystemsViiA-7
GAPDH 单克隆小鼠抗体武汉三鹰生物技术60004-1-Ig
高速冷冻离心机湖南科诚仪器设备HI-16KR
HiScript II Q Select RT SuperMix for qPCR诺唯赞R223
HRP 标记山羊抗小鼠二抗武汉三鹰生物技术SA00001-1
HRP 标记山羊抗兔二抗碧云天生物技术A0208
人类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞系 MH7A启赛生物技术QS-H075
酶标仪BioTekMQX200
显微镜LeicaFLEXACAM C1
多功能酶标仪Molecular DevicesFlexStation 3
P-AKT (60 kDa) 多克隆兔抗体武汉三鹰生物技术28731-1-AP
石蜡切片机LeicaRM 2016
PCR 扩增仪Applied BiosystemsproFlex
磷酸盐缓冲液 (1× PBS)启赛生物技术QS-S001
PI3K (85 kDa) 多克隆兔抗体AffinityAF6241
P-PI3K (85 kDa) 多克隆兔抗体AffinityAF3242
Smirnotine A由本实验室分离鉴定C39H49NO11
组织脱水机武汉俊杰电子JT-12J
组织包埋机武汉俊杰电子JB-L6
组织展片烘片机武汉俊杰电子JK-6
TrizolAmbion15596-026
胰蛋白酶细胞消化液 (0.25% 胰蛋白酶， 含 EDTA，不含酚红)启赛生物技术QS-S401

参考文献

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