本研究利用1999–2004年NHANES数据，评估了红细胞分布宽度与白蛋白比值（RAR）与偏头痛患病率及偏头痛患者全因死亡率之间的关联。研究发现，在偏头痛患者中，较高的RAR水平与偏头痛发生可能性增加以及全因死亡风险升高显著相关。
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本研究利用1999–2004年NHANES数据，评估了红细胞分布宽度与白蛋白比值（RAR）与偏头痛患病率及偏头痛患者全因死亡率之间的关联。研究发现，在偏头痛患者中，较高的RAR水平与偏头痛发生可能性增加以及全因死亡风险升高显著相关。
偏头痛是一种常见的原发性神经血管性疾患 ，与显著的发病率及全身性炎症改变相关。红细胞分布宽度与白蛋白比值（RDW-to-albumin ratio, RAR）是反映全身炎症和营养状态的新兴指标；然而，在大规模人群数据集中评估其与偏头痛结局关联的标准化方法仍有限。本研究利用1999–2004年美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据 ，评估了RAR与偏头痛患病率之间的关系，以及在偏头痛个体中与全因死亡率的关系。横断面分析共纳入8,781名参与者，对1,762名偏头痛患者进行了死亡率结局的随访。采用多变量逻辑回归和Cox回归模型评估相关性。在调整了潜在混杂因素后，较高的RAR水平与偏头痛发生风险显著相关。在偏头痛患者中，升高的RAR也独立地与更高的全因死亡率相关。这些发现提示，RAR可能作为一种简单且易于获取的生物标志物，用于识别偏头痛及不良结局风险较高的个体，凸显其在风险分层和临床管理中的潜在价值。
偏头痛是一种常见的原发性神经血管性疾病，通常表现为单侧搏动性头痛，并伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状1。在全球范围内，偏头痛是导致残疾和疾病负担的主要原因之一，严重影响患者的生活质量和社会经济生产力2。偏头痛发作具有复发性，可由多种因素诱发，并增加共病风险，包括心血管疾病、焦虑症和抑郁症3,4。随着时间推移，反复发作可能引起中枢神经系统的结构或功能改变，凸显了早期识别和风险分层的临床重要性。新兴证据表明，系统性炎症在偏头痛的病理生理过程中发挥关键作用，将神经血管功能障碍与疾病的发生和发展联系起来5。
红细胞分布宽度（RDW）是一项常规血液学参数，反映红细胞大小的变异性，已发现其与全身性炎症、氧化应激以及多种疾病的不良预后相关6,7,8。血清白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质，在维持胶体渗透压、发挥抗炎和抗氧化作用以及调节血小板聚集方面具有重要作用9,10。白蛋白水平受营养状态和炎症活性的共同影响，因此被广泛用作评估全身健康状况和预后的指标11。
近年来，复合性炎症-营养生物标志物在临床上受到广泛关注。其中，红细胞分布宽度与白蛋白比值（red blood cell distribution width-to-albumin ratio, RAR）作为一种新型指标，整合了全身性炎症反应与营养状态12。尽管既往研究已对红细胞分布宽度（RDW）或白蛋白进行过广泛独立分析，RDW主要反映炎症负荷，而低白蛋白血症通常提示炎症加剧或营养不良8,9。通过整合这两个维度，RAR能够提供更为稳定和全面的全身健康评估，相较于单独使用RDW或白蛋白可能具有潜在优势。事实上，近期证据表明，诸如RAR以及血红蛋白与红细胞分布宽度比值（hemoglobin-to-red blood cell distribution width ratio, HRR）等复合指数，在心包炎和心肌炎等炎症性心脏疾病中具有重要的临床相关性，凸显其作为预后炎症标志物的生物学合理性13,14。此外，越来越多的文献显示，升高的RAR与多种系统性疾病的发生率相关，包括心血管疾病、肾脏疾病、胃肠道穿孔以及抑郁症14,15,16,17。RAR还被证实可在多种临床背景下作为不良预后的可靠预测因子，例如在前高血压和高血压人群中与死亡风险升高相关18。这些发现突显了RAR作为一种多用途生物标志物的潜力，不仅适用于系统性疾病，还可用于预测不良临床结局，因而有必要探讨其与偏头痛的关系。鉴于这些疾病与偏头痛之间存在共同的系统性炎症病理生理机制，我们假设RAR可能成为评估偏头痛患病率及其全因死亡率的有价值且全面的生物标志物。
本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据，在一个大规模、具有全国代表性的队列中系统地探讨了RAR与偏头痛患病率之间的关联。我们进一步评估了偏头痛患者中RAR与全因死亡率之间的关系，探索了潜在的非线性剂量-反应模式，并评价了RAR对长期结局的预测价值。我们假设，升高的RAR水平与偏头痛患病率增加以及全因死亡率升高均存在显著关联。最终，本研究旨在确定RAR是否可作为一种简单且易于获取的生物标志物，辅助临床医生进行风险分层，指导早期干预策略，并改善常规偏头痛诊疗中的预后评估。
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NHANES 数据收集方案已获国家卫生统计中心（NCHS）研究伦理审查委员会（ERB）批准。由于 NHANES 数据集是公开可获取的，研究人员无需获得其所在机构审查委员会（IRBs）的额外批准。
研究人群与纳入标准
NHANES 采用多阶段、分层的概率抽样设计，通过家庭访谈、标准化体格检查以及移动体检中心（MEC）的实验室检测，收集全面的健康与营养信息。本研究分析了1999年至2004年调查周期的公开数据。由于数据已完全匿名化且公开可获取，本回顾性研究无需额外的伦理审批。本研究包含两个部分：（1）横断面分析，探讨 RAR 与偏头痛发生之间的关联；（2）前瞻性队列分析，评估偏头痛患者中 RAR 水平与全因死亡率之间的关系，以检验其预后价值。图1 按照 JoVE 指南要求，展示了整体研究设计及参与者筛选流程。简而言之，最初共纳入15,332名年龄≥20岁的参与者。在应用排除标准并处理缺失数据后，共有8,781名参与者被纳入横断面分析。缺失数据采用完整病例分析法处理，即剔除关键变量（RAR、偏头痛状态或协变量）信息缺失的参与者，以确保研究可重复性。在队列分析中，将被识别为患有偏头痛的参与者（n = 1,762）进行纵向随访，以探究 RAR 与死亡风险之间的关联。
RAR 的测量与分类
RDW 在 NHANES 中由经过培训的专业人员按照标准实验室全血细胞计数流程进行测定。所有实验室指标，包括 RDW 和白蛋白，均基于每位参与者的单次基线测量获得。血清白蛋白水平在标准化 pH 条件下采用溴甲酚紫（BCP）法测定。RAR 通过将 RDW（%）除以血清白蛋白（g·dL-1）计算得出，在既往研究中已被广泛用作炎症与营养状态的复合标志物19在横断面分析中，根据研究人群总体中 RAR 的分布情况，将参与者按四分位数分为四组（Q1–Q4）：Q1（≤ 2.73），Q2（> 2.73–2.93)，Q3（> 2.93–3.18）以及 Q4（> 3.18）。在仅包含偏头痛参与者的队列分析中，RAR 分布有所不同；该亚组内的四分位数已重新计算：Q1（≤ 2.74），Q2（> 2.74–2.95)，Q3（> 2.95–3.23)，以及Q4（> 3.23).
偏头痛评估
在 NHANES 中，偏头痛（或严重头痛）通过问卷进行评估：询问参与者“在过去3个月内，您是否出现过严重头痛或偏头痛？”既往研究（包括偏头痛患病率与预防研究以及多项基于 NHANES 的全国性调查）已表明，自我报告的严重头痛与临床诊断的偏头痛之间具有良好的一致性20,21,22。因此，在人群研究中，基于问卷的识别方法为确定可能患有偏头痛的个体提供了一种合理且可比的途径。
死亡率评估
随访从MEC检查日期开始，持续至死亡或2019年12月31日。根据ICD-10编码对死亡结局进行分类，以评估全因死亡率。
协变量评估
根据既往文献及临床相关性选择潜在的混杂因素23,24,25。人口统计学变量包括年龄、性别、种族/民族（墨西哥裔美国人、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、其他）、教育程度（< 高中、高中、> 高中）、婚姻状况（已婚/与伴侣同居 vs. 未婚）以及家庭收入与贫困线比率（PIR：< 1、1–3、> 3）。生活方式因素包括吸烟状况（当前吸烟、既往吸烟、从不吸烟）和饮酒情况（曾饮酒 vs. 从不饮酒）。身体状况以体重指数（BMI：< 25、25–30 和 > 30）表示，医学状况包括自我报告的糖尿病和高血压。
统计学分析
所有分析均通过纳入MEC权重、初级抽样单元（聚类）和分层，考虑了NHANES复杂调查设计的影响，以确保获得具有全国代表性且可重复的估计值。连续变量以加权中位数及其四分位间距（IQR）表示，并采用Kruskal–Wallis检验进行比较；分类变量以加权百分比表示，并采用Rao–Scott卡方检验进行比较。在横断面分析中，采用加权逻辑回归模型评估RAR与偏头痛之间的关联，结果以比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）表示。在队列分析中，采用Cox比例风险模型评估RAR四分位数与全因死亡率之间的关联，结果以风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）表示。构建了三个层次模型：模型0为未调整模型；模型1调整了人口学因素；模型2进一步调整了生活方式和身体因素（吸烟、饮酒、BMI）；模型3 additionally 调整了医学状况（高血压和糖尿病）。采用限制性立方样条（RCS）回归分析探索RAR与偏头痛或死亡率之间可能存在的非线性关系，样条结点设置在RAR分布的第10、50和90百分位处（共3个结点）。通过Kaplan–Meier生存曲线比较不同RAR四分位数组间的生存情况，并采用时依受试者工作特征（ROC）曲线评估RAR对死亡结局的预测效能。亚组分析通过引入交互项进行，双侧P < 0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用R软件（版本4.2.2）完成。
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横断面研究：基线特征
共有 8,781 名参与者纳入横断面分析，其中包括 7,019 名无偏头痛个体和 1,762 名有偏头痛个体。根据 RAR 水平将参与者分为四个四分位组。总体人群的中位年龄为 44 岁（IQR：33–56 岁），年龄从 Q1 到 Q4 随 RAR 四分位组逐步升高。各四分位组在性别、种族/民族、教育水平、婚姻状况和家庭收入分布方面均存在显著差异。与 Q1 组相比，Q4 组参与者更可能为女性、非西班牙裔黑人、教育程度较低、家庭收入较低，且未婚或未与伴侣同居。在生活方式与健康状况方面，较高的 RAR 与更高的肥胖（BMI > 30）、糖尿病和高血压患病率相关，酒精摄入量随四分位组升高而增加，而吸烟状况在各组间无显著差异。重要的是，偏头痛的患病率在 RAR 四分位组中呈逐步上升趋势，从 Q1 的 18% 上升至 Q4 的 26%（P < 0.001）。这一递增趋势直接支持了我们的假设，即升高的 RAR（反映全身性炎症状态增强）与偏头痛易感性增加显著相关。详细的基线特征见表 1。
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这项基于美国NHANES数据集的全国代表性研究系统评估了RAR与偏头痛风险及全因死亡率之间的关联。研究结果表明，即使在调整了人口统计学特征、生活方式因素和临床共病情况后，较高的RAR水平仍与偏头痛风险显著增加相关。此外，RAR可独立预测偏头痛患者的全因死亡率，RAR水平升高者死亡风险明显更高。作为一种反映全身炎症和营养状况的复合指标，本研究的主要贡献在于提出RAR可作为识别偏头痛高风险个体和评估死亡预后的潜在生物标志物，从而凸显其在风险分层和临床评估中的实际价值。
在队列分析中，RAR 与偏头痛患者的全因死亡率仍呈正相关。在依次调整了人口学特征、生活方式因素、BMI、高血压和糖尿病后，Q4 组参与者的死亡风险仍显著高于 Q1 组。Kaplan–Meier 生存曲线显示不同 RAR 四分位数组间的生存率存在显著差异，而 RCS 分析进一步表明，在完全调整后，RAR 与死亡率之间存在近似线性的剂量-反应关系。这些发现表明，RAR 是一种稳定、易于量化且具有临床可解释性的预后标志物。近期研究强调了新型血液学复合指数 RAR 在系统性炎症性疾病中的临床相关性。例如，最近的研究表明，在心包炎...
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作者声明不存在利益冲突。
我们诚挚感谢所有作者对本研究的贡献，包括研究构思、数据收集、分析、解释以及论文撰写。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| R 软件，版本 4.2.2 | R Foundation for Statistical Computing | 不适用 | 用于统计分析和数据可视化 |
| Coulter 自动血液分析仪 | Beckman Coulter | 不适用 | 用于全血细胞计数（CBC）及其他血液学分析。 |
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