经阴道取卵术中先天性异常纤维蛋白原血症的个体化围手术期管理：一例报告

摘要

对于精心筛选的低风险先天性纤维蛋白原异常症患者，若其实验室检查结果稳定、无出血表型且既往手术经过顺利，则采用多学科协作的触发式止血方案，可在不常规预防性输注的情况下安全实施经阴道取卵术。

摘要

先天性纤维蛋白原功能异常是一种定性纤维蛋白原障碍，其表型范围从孤立的实验室异常到出血或血栓形成。经阴道超声引导下取卵术属于微创手术，但可能引起盆腔出血，而针对先天性纤维蛋白原功能异常患者的围手术期管理目前尚无统一标准。本文报告一名34岁女性，因输卵管因素导致不孕，且持续存在功能性纤维蛋白原水平低下，遂接受体外受精治疗。通过对凝血相关基因进行靶向测序，发现其携带一个杂合的纤维蛋白原γ链基因（FGG）变异（NM_021870.3:c.902G>A, p.Arg301His），该变异被认为可能与其实验室表型相关。该患者既往无异常出血或血栓病史，并曾耐受腹腔镜输卵管切开术而无需输血或补充纤维蛋白原。由生殖医学、麻醉学、实验室医学、输血医学及内科学组成的多学科团队制定了一项保守的、基于触发阈值的管理方案，不常规进行预防性输注，但预先安排可获取含纤维蛋白原的制品，并根据症状、血流动力学、血红蛋白变化趋势及超声检查结果设定明确的升级干预标准。采用促性腺激素释放激素拮抗剂方案进行控制性卵巢刺激，由经验丰富的操作者在标准静脉镇静下完成取卵。共获取10枚卵母细胞，估计失血量<5 mL。术后通过连续监测生命体征、全血细胞计数、凝血功能检测及经阴道超声，显示患者血流动力学稳定，未见具有临床意义的腹腔积血。本案例表明，在经过谨慎筛选的低风险先天性纤维蛋白原功能异常患者中，经阴道取卵术是可行的，并为个体化、基于风险分层的围手术期管理提供了实用框架。

引言

经阴道超声引导下取卵术（TVOR）是辅助生殖技术（ART）中卵泡穿刺抽吸的标准方法。尽管该方法通常被认为是安全的，但它仍属于一种侵入性的经阴道穿刺操作，可能并发盆腔出血。多项大样本回顾性研究显示，在常规体外受精（IVF）实践中，TVOR术后严重并发症较为罕见^1,2。尽管总体并发症发生率较低，但TVOR术后具有临床意义的出血事件已有充分文献记载。由卵巢出血引起的重度腹腔积血虽罕见，但可能危及生命，已有系统综述级别的证据汇总了需外科干预的病例³。在存在基础止血功能异常的女性中，如因子XI缺乏症、血管性血友病和血小板增多症，也报道过与操作相关的出血事件^4,5,6。针对供卵周期及普通IVF人群的其他回顾性研究系列同样证实总体并发症发生率较低，但也确认了并发症确实存在^7,8。

先天性纤维蛋白原功能异常症（CD）是一种由结构异常的纤维蛋白原分子引起的定性纤维蛋白原障碍^9,10。目前的诊断框架建议采用逐步诊断的方法，而非依赖单一的实验室检测结果^10,11。在临床实践中，功能性纤维蛋白原检测、纤维蛋白原抗原测定和凝血酶时间是诊断的核心，而分子检测有助于确认并明确潜在缺陷的特征^12,13。CD 的临床表型具有异质性，患者可能无症状，也可能表现为出血、血栓形成或两者兼有^14,15。近期指南特别强调了这种异质性，建议根据表型、实验室特征和临床背景进行个体化评估，而不仅仅依据实验室异常¹⁶。这一问题在辅助生殖技术（ART）中尤为相关。围手术期的关注不仅限于出血风险，因为 ART 本身即与血栓栓塞风险相关。在一项近期的系统综述和荟萃分析中，与 ART 相关的静脉血栓栓塞（VTE）总体发生率为 0.23%，接受 ART 的女性发生 VTE 的风险约为自然妊娠女性的 2 至 3 倍¹⁷。一项队列研究同样发现，ART 后妊娠相关静脉血栓的发生率略高于自然受孕后¹⁸。早期的综述性证据已指出，血栓栓塞性并发症是 ART 诊疗中不可忽视的一部分¹⁹。

因此，针对伴有 CD 的患者进行 TVOR 围术期规划时，不应仅仅局限于是否需要预防出血这一问题。而应将其视为一个个体化风险分层问题，综合考虑出血表型、血栓病史、既往止血耐受情况、手术侵入性以及补救治疗的可及性^16,20。目前专门针对 CD 患者 TVOR 的报道仍极为有限，大多数操作指南仍基于个案报告或其他外科场景的推断^21,22,23。正因如此，本病例的重要性不在于其罕见性，而在于它展示了保守性、基于风险分层管理的实用决策框架。

病例报告：

一名34岁的中国亚洲女性于2024年12月就诊，主诉在经历两次异位妊娠后不孕超过1年。该患者13岁初潮，月经周期规律（29–33天）。身高153 cm，体重45 kg（体重指数，19.22 kg/m²）。妇科检查无明显异常。据称其父亲死于脑出血，但无相关医疗记录或诊断细节，因此该病史被视为非特异性，不足以确诊为遗传性出血性疾病。

该患者曾于2019年9月和2023年1月因壶腹部异位妊娠接受过腹腔镜左侧输卵管切开术。在上述手术中，估计盆腔血肿量分别约为100 mL和50 mL，术中出血量分别约为5 mL和10 mL。围手术期未输血，也未补充纤维蛋白原，且未报告异常出血情况。由于既往手术过程耐受良好，未出现异常出血并发症，因此该手术史被视为后续围手术期出血风险评估的重要依据。

基线实验室检测显示凝血酶时间（TT）显著延长（33.3 s），功能纤维蛋白原水平降低（0.54 g/L）。血常规检查结果在正常范围内，包括血红蛋白 132 g/L 和血小板计数 208 × 10⁹/L。这些发现对围术期规划具有重要意义，提示存在持续性凝血功能异常，而无贫血或血小板减少。

基础生殖功能评估支持因输卵管因素而进行体外受精。基础生殖激素水平无明显异常，抗苗勒管激素为0.99 ng/mL。经阴道超声显示子宫正常，内膜厚度为8.8 mm，双侧卵巢各有9个窦状卵泡。同时发现右侧输卵管积水（18 × 12 mm），该发现被认为属于患者输卵管因素不孕的一部分，而非偶然发现，进一步支持进行体外受精的决策。男方精液分析结果在正常范围内（浓度：158.9 × 10⁶/mL；前向运动率：52.7%；形态学正常率：6%；DNA碎片指数：10.7%），进一步支持不孕的主要原因为女性输卵管因素。

诊断、评估与方案：

鉴于凝血功能异常持续存在，对凝血相关基因进行了靶向下一代测序，发现一个杂合的FGG变异（NM_021870.3:c.902G>A，p.Arg301His），该变异被认为可能与患者的实验室表型相关。由于患者父亲已故，无法进行家系分离分析，且无其他具有诊断价值的家族成员检测数据。Sanger测序色谱图见图1。该遗传学发现增强了诊断信心并为遗传咨询提供了依据，但其本身并未决定是否避免常规预防性输注，该决策仍主要基于临床表型、既往手术耐受情况以及围术期风险评估。额外的凝血功能评估包括Clauss法测定纤维蛋白原活性、纤维蛋白原抗原定量，以及纤维蛋白原活性/抗原比值，这些结果进一步支持了定性纤维蛋白原功能障碍的诊断。

该患者被诊断为输卵管因素不孕症以及具有无症状表型的先天性异常纤维蛋白原血症。治疗前，由生殖医学、麻醉学、实验医学、输血医学和内科学组成的多学科团队（MDT）进行了系统的围手术期风险评估，以应对出血和血栓形成风险。

选择保守的、基于触发因素的管理策略，而非在经阴道取卵前常规预防性补充纤维蛋白原，主要基于以下几个因素。首先，该患者无自发性出血、操作相关出血或血栓形成病史，提示其临床表型较轻。其次，她既往曾耐受两次腹腔镜输卵管切开术，术中未输血、未补充纤维蛋白原，且无异常的围手术期出血，这为手术过程中止血功能的耐受性提供了可靠的现实证据。第三，尽管功能性纤维蛋白原水平持续偏低且凝血酶时间延长，但血红蛋白和血小板计数稳定，且无活动性出血或消耗性凝血功能障碍的证据。第四，可立即获得补救治疗措施，包括含纤维蛋白原的血液制品和交叉配型的红细胞，一旦发生具有临床意义的出血可迅速升级处理。第五，取卵手术计划由经验丰富的操作者实施，重点在于尽量减少穿刺次数，避免不必要的操作性创伤。

MDT 还考虑了另一种竞争风险，即经验性预防性替代治疗可能在缺乏出血表型的情况下使患者暴露于不必要的治疗中，而先天性异常纤维蛋白原血症本身可能与血栓形成及出血表现均有关。基于这一综合评估，该患者被视为经过严格筛选的低风险个体，可在严密监测下接受保守的围手术期管理。

经过咨询后，她选择进行常规体外受精（IVF）并冷冻保存胚胎，而不进行胚胎植入前遗传学检测。选择胚胎冷冻是为了实现分阶段管理：首先，在严密监测下完成取卵操作；其次，将胚胎移植推迟至确认术后恢复情况后再进行；第三，将手术期间即时的止血评估与后续妊娠相关管理决策分离开来。

商定的围手术期方案如下：（i）经阴道取卵前不常规进行预防性输血；（ii）确保可立即获得纤维蛋白原浓缩物、冷沉淀和/或新鲜冰冻血浆，以及交叉配型的红细胞；（iii）由经验丰富的操作者进行取卵手术，并尽量减少穿刺尝试次数；（iv）根据症状、生命体征、血红蛋白变化趋势、凝血功能检测结果及超声检查发现，实施预先定义的术后监测和升级处理措施。

方案

所有操作均按照机构政策进行。已从患者处获得出版用的书面知情同意书。

1. 术前确认与风险分层

1. 通过Clauss法测定的纤维蛋白原活性与凝血酶时间联合进行的术前重复凝血功能检测，确认了纤维蛋白原功能异常¹⁶。
2. 同时进行纤维蛋白原抗原定量检测，并评估纤维蛋白原活性/抗原比值，以支持定性纤维蛋白原异常的诊断，而非单纯的定量缺乏¹²。
3. 从患者及其可获得的家族史中获取结构化的出血与血栓病史，包括自发性黏膜出血、手术相关异常出血以及静脉或动脉血栓事件。在本方案中，无症状表型定义为无自发性或操作相关的异常出血与血栓事件；出血性、血栓性及混合性表型则根据记录的临床病史进行定义¹⁵。
4. 卵巢刺激前的基线评估包括全血细胞计数、凝血功能检测以及常规麻醉前评估。
5. 实验室检查结果结合患者既往手术耐受情况及整体临床背景进行综合解读，而非孤立判断。
6. 经阴道取卵术（TVOR）前，由生殖医学、麻醉学、实验室医学、输血医学及内科学组成的多学科团队共同评估患者的出血表型、血栓风险、既往手术史以及预期操作的侵入程度。
7. 术前已制定基于触发条件的升级干预路径。本研究中，“基于触发条件”指不常规预先给予纤维蛋白原替代治疗，仅在达到预设的临床触发条件时启动，例如出现新发症状、血流动力学不稳定、血红蛋白具有临床意义的下降，或超声检查显示术后显著出血。
8. 是否启动纤维蛋白原替代治疗或输血由主管生殖医学医师与输血医学顾问共同决定，必要时征求麻醉与内科专家意见。

2. 血液制品制备及升级处理指征

1. 在进行TVOR之前，基于触发的止血方案已记录并传达给生殖医学团队、麻醉团队、护理人员以及输血服务部门。
2. 已预先安排含纤维蛋白原的制品，以确保在需要抢救治疗时可立即获得。根据机构的可获得性，首选制品为纤维蛋白原浓缩物，替代品包括冷沉淀和/或新鲜冰冻血浆；同时已备好交叉配型的红细胞^15,16。
3. 预定义的升级触发条件包括持续或加重的腹痛或盆腔疼痛、血流动力学不稳定、持续的阴道出血、血红蛋白显著下降，或经阴道超声显示盆腔积液或血肿增加。
4. 本病例中未达到任何升级触发条件，因此无需进行纤维蛋白原替代、血液制品输注或紧急干预。若触发条件被满足，患者将立即由生殖医学团队和输血医学顾问重新评估，并根据机构规程及制品可获得性启动含纤维蛋白原的替代治疗。
5. 术后通过连续的症状评估、生命体征监测、实验室检测以及随访经阴道超声检查，确认患者病情稳定，并判断是否需要启动抢救通路。

3. 控制性卵巢刺激与最终成熟触发

1. 在月经周期第3天开始使用每日200 IU的重组促卵泡激素进行控制性卵巢刺激。
2. 根据经阴道超声监测下的卵泡生长情况、卵泡数量及整体卵巢反应，在监测过程中调整促卵泡激素剂量。
3. 当主导卵泡达到约13 mm时，引入促性腺激素释放激素拮抗剂。
4. 当主导卵泡达到≥18 mm时，通过皮下注射重组人绒毛膜促性腺激素联合肌内注射尿源性人绒毛膜促性腺激素，触发最终卵母细胞成熟。
5. 取卵手术安排在触发后36–37小时进行经阴道取卵。

4. 经阴道超声引导下卵母细胞采集（TVOR）

注意：TVOR 应在配备齐全的治疗室中进行，并确保可立即获取复苏设备和准备好的血液制品。

1. 根据机构规范提供麻醉/镇静，并做好准备，若出现血流动力学不稳定，及时升级支持措施。
2. 在持续经阴道超声引导下，使用尽可能少的穿刺次数穿刺卵泡，并在持续观察针道轨迹的同时依次抽吸，以降低血管损伤风险。
3. 抽吸后立即检查阴道穿刺部位有无出血，必要时施加局部压力。
4. 对穿刺部位施加局部压力至少 2 分钟，并在离开操作区域前确认无活动性出血。
5. 采用机构规定的方法记录估计出血量。

5. 术后监测与随访

1. 经阴道卵巢切除术（TVOR）后至少密切监测生命体征和疼痛评分6–8小时。
2. 若出现或加重症状，应立即重新进行影像学评估。
3. 在预定时间点（通常为术后6–8小时及18–24小时）复查全血细胞计数和凝血参数，若临床需要则提前检查。
4. 行经阴道超声检查以评估卵巢大小、盆腔积液或血肿的存在/体积，并随时间测量和追踪任何积液情况。
5. 如出现血流动力学不稳定、血红蛋白持续下降、盆腔积液增加或腹膜刺激征象，应升级处理措施，包括止血抢救和/或外科会诊。
6. 术后1周进行随访电话，确认无迟发性出血或感染发生。

结果

触发后36.5小时完成经阴道取卵术（TVOR），共获得10枚成熟（MII期）卵母细胞，估计出血量<5 mL。其中7枚卵母细胞正常受精并全部发生卵裂，形成7枚高质量的卵裂期胚胎；5枚囊胚被冷冻保存。系列临床、血液学、凝血功能及超声检查结果总结于表1。触发前超声检查结果见图2。TVOR术后7小时，经阴道超声发现盆腔内存在少量低回声积液，大小为28 × 15 mm（图3）。术后22小时，积液大小为42 × 14 mm（图4）。然而，血红蛋白水平保持相对稳定（触发前125 g/L，术后7小时126 g/L，22小时120 g/L，术后3天123 g/L），血小板计数未见进行性下降，且未观察到血流动力学不稳定或出血性休克的临床表现。至术后第3天，随访超声显示低回声积液已自行吸收（图5）。综合上述表现，该积液被判断为轻微、自限性的术后盆腔积液，而非具有临床意义的进行性出血，...

讨论

本病例表明，仅在经过严格筛选的低风险患者中，保守的围手术期管理才是可行的。尽管经阴道取卵术（TVOR）通常被描述为微创手术，但这一称谓不应掩盖其仍可能发生具有临床意义的出血这一事实。大规模的体外受精（IVF）研究系列显示，严重并发症总体较为罕见^1,2，而系统评价级别的证据证实，尽管因卵巢出血导致的严重腹腔内出血较为少见，但仍可能需要紧急干预³。因此，对于本例患者，盆腔内少量低回声积液的判断是基于连续的临床稳定性，而非单纯依据影像学表现。

不升级治疗的决定得到了整体检查结果的支持。血红蛋白和血小板水平保持相对稳定，未出现血流动力学不稳定，且超声检查发现的异常在第3天自发消退。这些特征更符合轻微的、自限性术后盆腔积液，而非具有临床意义的进行性出血。这一点尤为重要，因为编辑特别询问了术后发现是否代表预期改变、轻微自限性出血，或具有临床意义但非进行性出血。我们认为，最准确的解释是轻微的、自限性术后出血，且未达到需要升级处理的标...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
Corning (Falcon)	352096	常规样本处理管。
Diagnostica Stago	00597 (STA-C.K. Prest 5)	用于与 Stago 兼容的凝血分析仪进行常规 APTT 检测。
Cook Medical	MAR5200 (Cook 真空泵)	用于卵母细胞采集的低流量调节式真空源。
Diagnostica Stago	STA R Max 3	用于 PT/APTT/TT/纤维蛋白原检测的代表性主流止血分析仪。
Sysmex	XN-1000	用于全血细胞计数的代表性主流血液学分析仪。
机构血库	去白细胞红细胞单位	预先准备，根据临床指征用于抢救性输血。
机构血库	冷沉淀物，混合标准组分	含纤维蛋白原的血液组分，根据指征用于抢救性替代治疗。
Diagnostica Stago	00662 (STA-Liatest D-Di Plus)	D-二聚体检测（如进行）。
Cook Medical	G38692 / K-DVLF-240	连接抽吸针与真空泵；有助于防止真空系统污染。
GE HealthCare	KTZ303987 (RIC5-9-D)	与 Voluson 系统兼容的腔内探头，用于卵泡监测和经阴道取卵术引导。
Diagnostica Stago	00649 (STA-Liatest FDP)	纤维蛋白（原）降解产物检测（如进行）。
Akorn	17478-030-02	镇痛药；一种主流商业制剂。提交前请确认本地药品目录。
Diagnostica Stago	00673 (STA-Liquid Fib)	在与 Stago 兼容的分析仪上通过 Clauss 法测定定量纤维蛋白原活性。
Siemens Healthineers	10446313 (N Antiserum to Human Fibrinogen)	在 BN II/BN ProSpec 型散射比浊系统上测定纤维蛋白原抗原。
CSL Behring	63833-0891-51 (RiaSTAP)	代表性人纤维蛋白原浓缩物；仅根据本地适应证、专科医生指导及产品说明书使用。
机构血库	新鲜冰冻血浆，标准组分	如需抢救性替代治疗，可作为含纤维蛋白原的血浆制品替代选择。
EMD Serono	44087-1225-1 (Cetrotide)	用于拮抗剂促排卵方案中预防过早 LH 峰。
Cook Medical	G34175 / K-DOPU-1735-T-A-60	常用于经阴道取卵术的单腔取卵针；根据机构常规调整规格/长度。
BD (Becton Dickinson)	320119	促性腺激素笔式注射器系统的代表性针头尺寸。
Fresenius Kabi	63323-269-10 (Diprivan)	镇静/麻醉药物；一种主流商业制剂。提交前请确认本地药品目录。
Diagnostica Stago	01163 (STA-NeoPTimal 5)	用于与 Stago 兼容的凝血分析仪进行常规 PT/INR 检测。
Organon	0052-0316-01 (Follistim AQ Cartridge 600 IU/0.72 mL)	用于拮抗剂促排卵方案的代表性重组 FSH 药盒。
EMD Serono	44087-1150-1 (Ovidrel 预充式注射器)	最终卵母细胞成熟触发剂；按方案使用。
Baxter Healthcare	0338-9151-30	使用本地可获得的等效产品；静脉使用时优先选择无防腐剂制剂。
BD (Becton Dickinson)	363080	用于凝血检测（PT/INR、APTT、TT、纤维蛋白原活性、D-二聚体、FDP）。
CIVCO Medical Solutions	610-214-5	经阴道超声引导下穿刺操作的屏障保护套。
Parker Laboratories	911409 (Aquasonic 100 无菌耦合剂)	用于腔内超声操作的无菌耦合凝胶。
Diagnostica Stago	00611 (STA-Thrombin 2)	用于与 Stago 兼容的凝血分析仪进行常规凝血酶时间检测。
GE HealthCare	Voluson E10	用于卵泡监测和经阴道取卵术引导的代表性主流超声平台。
Organon	78206-150-01 (Pregnyl 10,000 IU)	替代 hCG 来源；可根据方案从瓶中抽取指定剂量（如 2,000 IU）。