临床研究护士深度参与辅助生殖药物试验。本文综述了如何通过更清晰的岗位管理、专科培训、质量控制意识以及生殖医学领域的职业发展路径，进一步明确和加强其角色定位与支持体系。
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临床研究护士深度参与辅助生殖药物试验。本文综述了如何通过更清晰的岗位管理、专科培训、质量控制意识以及生殖医学领域的职业发展路径，进一步明确和加强其角色定位与支持体系。
辅助生殖药物的临床试验需要生殖医学、护理、胚胎学、药学、实验室、数据管理和监管团队之间的密切协作。由于治疗周期依赖于月经周期，且需频繁进行内分泌和超声监测、严格把握用药时间、处理生殖样本、随访妊娠情况以及开展安全性报告，试验的实施过程较为复杂。这些特点对临床研究护士（CRN）提出了特殊要求，其职责远超常规护理工作。本文综述了中国辅助生殖药物临床试验中临床研究护士的角色与职能，重点涵盖岗位管理、受试者管理、试验用药品管理、物资与样本可追溯性、数据记录、质量控制以及迎检准备等方面。现有文献表明，当临床研究护士的职责明确时，其可在支持方案执行、保护受试者权益、协调访视安排、不良事件报告及保障数据完整性方面发挥重要作用。然而，该领域内临床研究护士的实践仍缺乏充分的标准化，尤其在准入标准、专科培训、能力评估、工作量分配及职业发展路径方面尚不完善。因此，建立针对生殖医学专业的临床研究护士培训体系和岗位管理框架，有望提升临床试验质量，并推动辅助生殖医学领域临床研究护理专业的可持续发展。
在中国，生育率的下降以及国家生育政策的调整使得不孕症的诊断与治疗受到越来越多的关注1。不孕症通常被定义为在规律无保护性生活12个月后仍未实现妊娠，影响着全球大量育龄夫妇2。因此，辅助生殖技术已成为生殖医学的重要组成部分，尤其适用于患有排卵功能障碍、输卵管疾病、卵巢储备功能减退、男性因素不孕或不明原因不孕的夫妇。
辅助生殖治疗包括多次就诊、卵巢刺激、药物调整、内分泌和超声监测、配子或胚胎处理、胚胎移植、黄体支持、妊娠确认以及随访3。患者还可能经历心理困扰、不确定性、治疗疲劳、性生活或关系方面的担忧以及生活质量下降，这些因素可能影响治疗过程中的依从性和医患沟通4。这些特点使辅助生殖药物试验与许多传统药物试验有所不同，因为试验流程必须与月经周期时间、生殖实验室工作流程以及以患者为中心的咨询相协调5。
辅助生殖药物的研发对于改善不孕症治疗仍然至关重要，但其评估需要严格的试验程序，以确认药物的安全性、有效性和方案的可行性6。在用药时间、剂量调整、样本处理、就诊安排或结果记录等环节中，即使出现微小偏差，也可能影响生殖终点指标和试验的可靠性7。因此，此类试验需要研究者、生殖科医生、护士、胚胎学家、药剂师、临床试验协调员、监查员、数据管理员以及资助方之间持续的协调合作。
临床研究护士（CRNs）通过提供受试者筛查与招募支持、健康教育、基于方案的用药指导、不良事件观察、随访协调、试验产品及标本相关协助、源数据记录，以及促进试验团队成员间的沟通，支持辅助生殖药物临床试验的开展8这些职责尤为重要，因为受试者通常需要及时的干预措施、频繁的监测、对方案限制的清晰说明以及细致的预期管理。9尽管临床研究协调员在中国的临床试验中参与度日益提高10，其在辅助生殖药物临床试验中的角色仍需进一步明确，特别是在岗位管理、资质要求、培训体系、职责边界、工作量分配、能力评估及职业发展等方面。因此，本文综述了中国辅助生殖药物临床试验的现状，总结了临床研究护士（CRN）在此类专业领域中于岗位管理、受试者管理、试验用药品与标本管理、质量控制以及专业发展等方面的角色与职责。本文还提供了综述的制定过程 补充文件 1.
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研究护士在辅助生殖药物临床试验中的角色与职能
中国现有的研究将临床研究护士（CRN）描述为临床试验团队中的重要成员，其职责包括临床护理、受试者管理、护理协调、质量控制以及受试者教育。她们的工作与受试者安全、方案实施及试验质量密切相关11。然而，大规模的CRN调查和培训研究显示，仍需进一步开展专业教育和基于能力的培训12,13。在辅助生殖药物临床试验中，此类培训还应强调多学科沟通、方案意识以及生殖医学专科护理知识，因为此类试验涉及生殖医学、护理学、胚胎学、药学、实验室检测、数据管理和申办方相关流程14。图1总结了研究护士在辅助生殖药物临床101试验中的主要职责领域。
在辅助生殖药物临床试验中，临床研究护士（CRN）和临床研究协调员（CRC）分别支持试验实施的不同方面。CRN 是医院护理体系内的注册护士，提供基于护理的临床和安全支持，包括受试者护理、健康教育、用药指导、安全性观察、应急处理、护理记录，以及向研究者报告临床问题。相比之下，CRC 可能并非注册护士，其工作主要集中在项目协调、访视安排、病例报告表（CRF）填写、数据录入或核查、文件准备，以及与监查员或申办方的沟通。《中国临床研究护士管理专家共识》为 CRN 的资质、职责、培训、考核、工作量管理、人员配置、绩效评估及职业发展提供了框架14。因此，在试验启动前应明确界定两者的角色边界，特别是在护理操作、不良事件观察、原始资料记录、试验用药品操作、样本处理、数据录入以及与申办方相关的沟通等方面，确保 CRN 与 CRC 在各自授权职责范围内工作，避免不恰当的角色替代。
培训与评估体系
临床研究护士（CRN）的培训体系在西方国家，特别是美国和英国，已相对成熟。例如，肿瘤护理学会的能力框架强调科学知识、患者护理协调、方案依从性以及法规合规性15。类似地，针对临床研究专业人员的基于能力的教育框架16、17 强调研究伦理、科学概念、受试者安全、方案实施、法规合规性以及持续的专业发展。然而，由于医疗体系和临床试验环境的差异，这些模式可能无法直接适用于中国。中国的临床研究护士通常需要在临床护理与研究职责之间取得平衡，导致工作负担更重、压力更大，因而需要有灵活且结构化的培训，并获得适当的支持18。此外，频繁的法规更新要求临床研究护士在标准化培训资源有限的情况下，仍能适应不断变化的试验要求。因此，临床研究护士应在试验实施前完成国家药品监督管理局（NMPA）认可的药物临床试验质量管理规范（GCP）培训、医院药物临床试验机构的培训、内部考核、申办方组织的启动前现场培训，以及针对具体试验方案的评估。这些步骤有助于确保其熟悉试验流程、试验用药品管理、不良事件处理，以及标本的采集与保存。
明确职责范围
根据国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会发布的《药物临床试验质量管理规范（2020年修订版）》19，设立临床研究护士（CRN）岗位需具备清晰的职责分工和工作流程，以规范药物临床试验中的护理工作。CRN的职责重点在于方案执行、受试者安全、数据完整性以及遵守伦理和科学要求14。在实际工作中，CRN参与试验方案、操作流程和急救技能的培训；在试验启动前评估准备情况；提供临床护理及随访支持；协助开展知情同意和安全管理；观察并报告不良事件；维护试验文件和源数据；管理试验用药品、设备和耗材；协助标本的采集、处理与保存；并协调研究者、受试者、申办方、监查员及相关科室之间的沟通。
受试者筛选与基于周期的试验协调
受试者管理是辅助生殖药物试验中临床研究护士（CRN）工作的核心组成部分，涵盖试验前准备、招募与筛选支持、用药指导、健康教育、依从性监测、生殖操作协调、妊娠随访、心理支持、不良事件监测，以及计划内或计划外访视的管理。与许多传统药物试验不同，这些研究与月经周期时间、卵巢反应、实验室操作及生殖结局密切相关。在入组前，CRN协助研究者审查入组标准、筛选流程、访视安排、所需检查项目、知情同意程序以及受试者教育材料8。在招募和筛选过程中，CRN帮助识别符合条件的受试者，协调基线评估，并确保准确记录与不孕相关的各项信息，包括月经史、不孕持续时间、既往辅助生殖治疗史、卵巢储备指标、多囊卵巢综合征（PCOS）或胰岛素抵抗状态、精液相关检查结果、妊娠史、合并用药或补充剂使用情况，以及相关妇科或手术史。因此，准确的筛选至关重要，因为入组资格、治疗时机和结局评估通常依赖于特定周期的临床发现。
患者教育、依从性支持与心理护理
入组后，临床研究护士（CRNs）将依据方案对受试者进行试验流程、药物使用、禁用药物或补充剂、访视时间窗、样本采集、日记卡填写、问卷要求及症状报告标准等方面的规范化教育。由于辅助生殖治疗通常涉及频繁的就诊、复杂的用药安排以及情绪压力较大的等待期，因此在随访过程中会持续强化上述教育内容，重点关注用药时间、给药途径、剂量、储存方法、日记卡填写以及随访记录的完整性。CRNs 还协助识别受试者的情绪困扰、治疗疲劳、不切实际的期望以及沟通困难，因为与不孕相关的状况可能伴随焦虑、抑郁症状、生活质量下降以及治疗依从性降低4。通过健康教育、促进受试者与临床医生之间的有效沟通，以及在临床需要或方案要求时转介心理评估，CRNs 有助于维持受试者的治疗依从性、保障受试者安全，并确保临床试验参与的连续性。
用药指导与方案特异性监测
在辅助生殖药物试验中，用药指导需要特别关注用药时间、依从性及记录。临床研究护士（CRNs）需解释方案规定的用药时间表，在随访期间核实用药依从性，并记录用药指征、剂量、持续时间、合并使用的药物或补充剂、内分泌监测结果、不耐受情况以及不良事件。当试验涉及辅助性或营养干预药物（如肌醇或D-手性肌醇）时，CRNs应根据试验方案及现有证据介绍这些干预措施，因为部分辅助疗法仍处于初步阶段，或仅适用于特定患者群体20，21。在卵巢刺激试验中，即使用药时间或剂量调整存在微小偏差，也可能影响卵泡发育、取卵时间安排、卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险以及生殖结局。来自高风险体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射（ICSI）拮抗剂周期的证据表明，个体化调整促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂和促性腺激素剂量，可在不损害临床妊娠结局的前提下降低早期中重度OHSS的发生风险22。因此，CRNs协助识别OHSS风险指标，确认用药时间和给药要求，向医生报告异常症状，并根据方案记录人绒毛膜促性腺激素（hCG）触发窗口、卵巢反应及随访结果。
生殖操作与随访的协调
临床研究护士（CRNs）负责协调辅助生殖药物试验中的关键生殖操作及后续随访，包括取卵、卵子玻璃化冷冻、解冻、受精、胚胎移植、黄体支持、妊娠检测以及妊娠结局评估。在涉及生育力保存或卵子捐赠的试验中，CRNs需根据具体方案向受试者提供关于试验相关操作的目的、时间安排、随访要求以及研究性质的专门教育。现有证据表明，封闭式与开放式卵子玻璃化冷冻系统的结局具有可比性，因此应强调审慎的咨询与详细记录，而非将玻璃化冷冻视为一种完全统一的操作23。类似地，当证据尚不一致时，辅助性胚胎移植操作也需谨慎说明；例如，在胚胎移植前向子宫腔内注射胚胎培养上清液，并未明确改善妊娠率或着床率24。当发生意外受精失败时，CRNs还协助在生殖医生、胚胎学家与受试者之间协调沟通，尤其因为常规精液参数可能无法完全预测受精能力，而隐匿性精子缺陷可能导致完全受精失败25。在此类情况下，CRNs根据试验要求，协助开展咨询、补救措施协调、后续计划制定以及结局记录工作。
妊娠、新生儿及子代随访
对于包含妊娠随访的试验，临床研究协调员（CRN）负责协调方案规定的母体、分娩及新生儿结局的评估，包括生化妊娠和临床妊娠、流产、异位妊娠、分娩孕周、分娩方式、活产、出生体重、新生儿性别、Apgar评分、先天性畸形、新生儿并发症以及新生儿重症监护病房收治情况。这一点在涉及胚胎冷冻保存或冻融胚胎移植的试验中尤为重要，因为近期研究报道了若干围产期结局的差异，包括出生体重、大于胎龄儿、巨大儿、低出生体重和小于胎龄儿；而关于先天性畸形和新生儿死亡率的研究结果尚不一致26，27。因此，CRN的参与主要在于支持对妊娠、分娩及新生儿结局进行完整且可追溯的记录，而非独立判断新鲜胚胎与冻融胚胎移植相对安全性的结论。当妊娠期间因母体或胎儿指征需要进行诊断性检查时，CRN还协助确认是否已就检查指征、替代方案、预期获益、潜在的母胎风险、过敏史、肾功能风险因素以及暴露后随访等内容进行了充分咨询。若使用了含碘造影剂，可根据临床指征和当地临床实践考虑对新生儿进行甲状腺功能评估28。
对于涉及冻融胚胎移植的试验，出生后对子代的随访需超出常规妊娠和新生儿评估的范畴。近期研究已评估了辅助生殖或冻融胚胎移植后儿童的生长发育、体重指数、血压、血脂谱、葡萄糖代谢、住院情况以及神经发育结局，但现有证据在随访时长、移植方案、人群特征以及对父母不孕和产科因素的校正方面存在差异29,30,31。例如，在一项芬兰基于登记系统的研究中，Terho 等人32评估了冻融胚胎移植出生的单胎至成年早期的健康状况，报告指出，与新鲜胚胎移植出生的儿童相比，冻融胚胎移植出生儿童的整体长期健康状况并无差异。在另一项关注至成年早期生长发育的研究中，同一研究团队报告称，与新鲜胚胎移植出生的男孩相比，冻融胚胎移植出生的青春期男孩平均超重比例更高，超重风险也增加，而在女孩中的发现则不同且一致性较差33。这些结果表明，在涉及冻融胚胎移植的辅助生殖药物试验中，活产和新生儿结局不能完全替代出生后对儿童的随访。在此背景下，临床研究协调员（CRNs）有助于维护家庭联系方式，提醒家庭进行产后或儿童期随访检查，协助完成家长报告的问卷，根据试验方案需要协调儿科或发育评估，并确保儿童结局数据完整、可追溯且与病例报告表一致。
不良事件监测与应急管理
安全性监测是临床研究护士（CRNs）在受试者管理过程中的重要职责。CRNs 需对用药后的症状及不良事件进行监测、记录和报告，包括腹胀、恶心、呕吐、腹水、呼吸困难、尿量减少、过敏症状、内分泌异常、肾脏相关异常、月经改变、心理困扰以及其他试验方案中定义的安全性信号。当发生严重不良事件时，CRNs 应遵循应急预案，及时通知研究者，协助临床处理，并确保在原始资料和病例报告表中完成全面记录。该流程有助于将临床诊疗与试验要求相结合，同时保障受试者安全和数据完整性34。
盲法、访视管理与沟通
受试者的管理还根据试验设计的不同而有所差异。在双盲或双模拟试验中，保持盲态对于科学有效性至关重要35。当需要分别设立盲态和非盲态的临床研究护士（CRN）职责时，明确的角色划分有助于防止治疗分配信息的意外泄露。在此模式下，非盲态CRN不直接接触受试者，且不得向盲态CRN、研究者、受试者或数据管理人员透露任何与分配相关的信息36。此类职责分离有助于实现分配隐藏，减少实施偏倚和评估偏倚，并维护数据的可信度。
在辅助生殖药物临床试验中，有效的访视管理尤为重要，特别是当治疗需要在狭窄的周期依赖性时间窗内进行多次评估时。由于辅助生殖药物治疗具有周期性，首次给药的时间通常决定了后续的监测和随访安排。因此，对首次访视进行周密规划，有助于实现有序的随访，改善研究团队与临床团队之间的协调，并降低方案偏离的可能性15。此外，临床研究护士（CRN）在管理非计划访视和受试者紧急联系方面发挥着重要作用，尤其是在出现不良症状、用药问题或与生殖操作相关的并发症时。临床研究护士与受试者之间的持续沟通可提高依从性，加强护患合作，并支持试验顺利完成。
研究产品、材料、标本及数据管理
研究产品管理
研究产品管理是辅助生殖药物临床试验质量控制的关键组成部分，可能涉及促性腺激素、GnRH激动剂或拮抗剂、促排卵触发药物、黄体支持药物、安慰剂制剂或辅助治疗产品。这些产品在储存要求、配制程序、给药途径、责任管理规则以及设盲安排方面可能存在差异。因此，依照《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）和机构药品管理规程进行标准化管理，对于受试者安全、方案依从性和数据可靠性至关重要37，38。在许多机构中，临床研究护士（CRNs）协助中心药房或试验药物管理团队完成研究产品的接收、核对、储存、分发、回收及记录工作。在试验启动前，他们需确认关键产品信息，包括名称、规格、剂型、批号、数量、储存条件、温度监控要求、配制方法、分配流程、紧急揭盲程序以及处置计划，这一点尤为重要，因为辅助生殖临床试验中的用药通常与周期依赖性操作和短暂的访视窗口密切相关。
在试验实施过程中，临床研究护士（CRNs）协助确保研究用产品储存在指定区域，在规定的温度条件下进行监测，并通过接收、库存、发放、回收和销毁记录实现全程可追溯。他们通过产品隔离、文件记录以及与申办方或试验管理团队的沟通，协助处理温度偏差、包装破损、发放错误或责任不清等问题。在给药或发放前，CRNs 根据方案核对受试者身份、随机化编号、产品代码、剂量、给药途径、给药时间及相关医疗指令，同时维持盲法状态。对于注射剂或需配制的产品，他们确认配制、标签、给药及双人核对流程。当试验中包含辅助性或营养制剂（如肌醇制剂）时，CRNs 记录产品的来源、批号信息、剂量、使用时长、依从性、不耐受情况、合并用药或补充剂使用情况、停用标准及不良事件，且在证据尚不充分时，不得将此类制剂表述为已确立的治疗方法20，21。通过上述工作，CRNs 有助于减少与药物相关的方案偏离，支持辅助生殖药物试验中安全性和有效性数据的可靠性。
样本与数据管理
在辅助生殖药物临床试验中，样本与数据管理至关重要，因为生殖学终点依赖于生物材料的准确采集、处理、储存、转运和记录7。与传统药物试验相比，此类研究可能涉及血清样本、卵泡液样本、精液样本、卵母细胞、胚胎、冷冻保存的生殖材料以及与妊娠相关的随访数据，因而对临床、实验室和科研工作流程中的可追溯性提出了更高要求。对于生殖样本，临床研究协调员（CRN）需协助按照试验方案要求进行采集和记录，包括样本来源、采集时间、处理方法、储存条件、转运路径、接收人员、实验室结果、偏离记录，以及与受试者标识和访视编号的关联信息。在涉及卵母细胞玻璃化冷冻或生育力保存的试验中，记录内容还需进一步包括卵母细胞来源、成熟状态、冷冻保存方法、储存罐编号、解冻方案、受精结果、胚胎发育情况、移植结果以及妊娠随访信息。已有证据表明，在操作标准化的前提下，封闭式与开放式玻璃化冷冻系统的结局具有可比性；同时，封闭式系统在长期冷冻储存中可能具有更高的安全性优势。这凸显了详细记录冷冻方法、标签信息、储存位置、转运日志、解冻记录以及样本保管链流程的必要性，而不能将玻璃化冷冻视为单一均质事件23,39。
精液相关数据和试验资料的记录也需要仔细管理。常规精液参数可能无法完全反映精子的功能性受精能力，即使常规精液分析结果正常，仍可能出现意外的完全受精失败40。因此，辅助生殖技术临床试验需要准确记录精液采集与处理过程、授精方法、受精评估、必要时的补救性卵胞浆内单精子注射（ICSI）决策、胚胎质量评估、冷冻保存与复苏操作、方案偏离情况以及生殖结局。数据管理应与样本管理同步规划，明确原始数据要求、病例报告表（CRF）字段、受试者日记内容、问卷流程、实验室数据传输方式以及数据核查责任41。在试验过程中，临床研究护士（CRN）需根据试验方案协助收集、保存、核对和传送受试者日记、问卷、实验室报告、影像学或生殖操作记录、不良事件记录以及随访数据42。通过上述工作，CRN 有助于确保研究数据的真实性、准确性、完整性、及时性和可追溯性，同时减少辅助生殖药物试验中可避免的方案偏离。
支持质量控制与检查
在辅助生殖药物临床试验的整个过程中，质量控制与检查支持至关重要。根据《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）的要求以及国家药品监督管理局的监管，试验实施必须遵循已批准的试验方案、标准操作规程、伦理要求以及源文件记录标准38。风险识别研究显示，常见的质量风险通常与试验用药品管理、生物样本处理以及试验方案设计相关43。因此，辅助生殖药物临床试验中的质量控制应作为一个持续性的过程，而非仅在试验末期进行的检查活动。在此过程中，临床研究护士（CRNs）通过审查方案依从性、访视时间窗合规性、知情同意书的完整性、试验用药品的可追溯性，以及源文件与病例报告表之间的一致性，参与日常的自查与风险预防工作11。他们还有助于识别缺失的记录、延迟录入的数据、实验室或操作流程中的不一致、不良事件记录不完整以及未报告的方案偏离情况，从而在这些问题影响受试者安全或终点指标可靠性之前及时纠正。
对于涉及生殖样本的试验，质量控制的重点在于可追溯性、操作的一致性以及接受检查的准备情况。当涉及配子、胚胎、卵泡液样本、精液样本或冷冻保存的生殖材料时，临床研究护士（CRNs）有助于确认标签、储存记录、转运日志、复温记录、偏离报告以及 custody 链条文件是否符合方案要求。在与玻璃化冷冻相关的研究中，质量审查还可能包括冷冻保存方法和储存路径，特别是在使用封闭系统以减少生殖材料与液氮直接接触的情况下，应用于生育力保存、卵子库或长期冷冻储存时39。质量控制还涵盖方案规定的随访和安全记录，包括妊娠结局、母胎安全性文件、临床指征检查，以及在使用对比剂时的相关记录，如使用指征、孕周、对比剂类型、肾功能评估、过敏评估、知情同意、必要时的哺乳咨询，以及胎儿或新生儿的随访记录28。在监查访视、审计或监管检查期间，临床研究护士协助准备原始资料、试验用药品记录、样本日志、知情同意书、不良事件报告、偏离记录、培训文件和沟通记录，并支持对问题的答复以及纠正和预防措施的实施。这些工作有助于加强方案依从性，减少可避免的偏离，并提高辅助生殖药物试验中安全性和有效性数据的可信度。
辅助生殖药物临床试验中CRN的优势
临床研究护士通过将临床护理与研究实施相结合，在辅助生殖药物试验中展现出独特价值8作为医院在职的专业人员，他们熟悉各部门的工作流程、患者护理常规、文件记录要求以及科室间的沟通，从而能够将研究流程整合到常规临床护理中。他们与受试者及多学科团队的持续接触，也有助于实现多次随访、基于周期的干预、实验室协调、后续跟踪以及对研究方案的依从性。9早期临床研究护士（CRN）的参与有助于识别实际风险，例如访视负担、职责不清、样本转运问题、药物管理风险或应急计划不足等问题。42总体而言，临床研究护士（CRNs）有助于增强试验的可行性、受试者保护、工作流程效率以及临床研究护理实践的标准化。11.
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临床研究护士（CRN）在辅助生殖药物临床试验中发挥着重要作用，包括支持方案实施、受试者管理、随访协调、数据质量保障以及确保符合监管要求。进一步开发针对生殖医学领域的专项培训、能力评估、工作量管理及职业发展路径，有助于明确临床研究护士的职责，并推动临床试验实施的标准化。随着中国辅助生殖药物研究的不断扩展，系统化建设临床研究护士岗位有望提高临床试验质量，并促进生殖医学领域临床研究护理工作的专业化发展。
补充文件1：综述策略。中国辅助生殖药物临床试验的综述策略。请点击此处下载该文件。
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所有作者均声明与本研究无任何利益冲突。
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