确定疼痛的检测和容忍阈值使用集成的，多模式疼痛任务电池
April 14th, 2016
人类疼痛模型是用于评估新化合物的镇痛潜力和预测其临床疗效的宝贵工具，尤其是在以综合方式使用时。尽管这些模型的实施很复杂，但通过正确执行，本协议中描述的疼痛模型可以提供预测和可靠的结果。
该方法的总体目标是评估镇痛药并提供有关药物药理学的信息，并允许对它们进行全面表征和剖析。这些疼痛任务可以帮助回答疼痛研究领域的关键问题，例如一种新的潜在镇痛药是否能有效减轻某种类型的疼痛。该技术的主要优点是这些任务能够分析各种镇痛药，并已显示出预测有效性和可重复性。
一般来说，刚接触这种方法的人会很挣扎，因为疼痛任务需要以一致的方式进行管理，而且设备设置很复杂，需要自定义作脚本。在评估任务之前，获得知情同意。然后提供疼痛评分说明。
向受试者介绍电子视觉模拟量表滑块，并指导他们通过从左向右移动滑块，以从 0 到 100% 的等级表示他们的疼痛强度或无法忍受的疼痛。告诉他们，将滑块一直向右移动会结束痛苦刺激的施用。在训练期间以及在整个实验过程中必要时为疼痛量表报告提供标准化定义和说明。
接下来，为电刺激任务准备距髌骨尾端 100 毫米的区域。如有必要，剃掉皮肤。然后使用皮肤准备凝胶清洁胫骨上覆盖的区域。
然后将两个银-氯化银电极放在准备好的皮肤上。阳极的中间应放置在髌骨尾端远端 100 毫米处，阴极的中间应位于第一个阳极的正下方。接下来，指示受试者舒适地坐着，脚平放在地板上，并记录两个电极的电阻，以确保其小于 2 千欧姆。
如有必要，取下电极并用皮肤准备凝胶重新清洁皮肤。将电极连接到恒流刺激器，并以每秒 0.5 毫安的步长施加零毫安的强直率脉冲，频率为 10 赫兹，持续时间为 0.2 毫秒。使用视觉模拟量表并记录刺激何时变得疼痛，对应于疼痛检测阈值评分超过零。
还要记录受试者何时不再能忍受疼痛水平，然后结束痛苦刺激的给药并记录刺激反应曲线下的面积。对于压力刺激任务，首先将 11 厘米宽的止血带袖带套在受试者的腓肠肌上。然后指导受试者在测试过程中舒适地坐着，双脚平放在地板上。
现在以每秒 0.5 千帕的恒定压力率增加到 100 千帕，用电动气动调节器控制压力，给袖带充气。和以前一样，受试者应该使用电子视觉模拟量表对袖带充气时的疼痛反应进行评分。如果受试者表示无法忍受的疼痛或袖带达到 100 千帕的压力，则应通过放气来停止刺激。
对于冷压机任务，首先准备两个恒温器控制的循环水浴，分别设置为 35 摄氏度和 1 摄氏度。在开始测试之前，测量受试者的静息舒张压。在手浸水中时，使用血压计或使用定制的电动气动调节器手动调节血压。
然后，将 35 厘米的止血带放在受试者的非惯用上臂上。指导受试者舒适地坐着，手掌平放，手指张开，不要接触浴缸的边缘，并评估他们的疼痛强度。然后，受试者应将他们的非惯用手放入 35 摄氏度的温暖水浴中两分钟。
在 1 分 45 秒时，将上臂上的血压袖带充气至低于静息舒张压 20 毫米汞柱。然后，在两分钟后，指示受试者将手从温水浴中移出，直接放入类似深度的冷水浴中。和以前一样，受试者应该使用电子视觉模拟量表随着冷浸时间的进行对他们的疼痛反应进行评分。
在达到疼痛耐受能力或 120 秒的时间限制后，指示受试者移开他们的手臂，并给血压袖带放气。为受试者提供毛巾以擦干他们的前臂。为了执行条件性疼痛调节范式，在冷加压试验结束后五分钟内重复先前描述的电刺激任务。
在开始紫外线炎症测试之前，首先打开 UVB 灯并在使用前让它预热至少十分钟。请务必在大约 50 到 100 个工作小时后更换荧光灯管。然后，首先确定受试者的最小红斑剂量或 MED。
指示他们站着，左手托着右肩。将 UVB 灯放在右侧、上背部、肩部区域，与皮肤直接接触。仅在均匀健美、健康的皮肤上诱发红斑。
对于筛选访视，根据受试者的 Fitzpatrick 皮肤类型应用 UVB 暴露。对受试者背部的六个不同的 1 x 1 厘米皮肤区域使用递增剂量，以确定产生第一个清晰可辨别的红斑的个体 UVB 剂量。然后在暴露 6 剂后 24 小时评估红斑反应。
接下来，在第一次任务电池前 24 小时，对受试者的背部施加相当于受试者个体最小红斑剂量的三倍的 3 x 3 厘米 UVB 暴露。确保 UVB 暴露产生均匀、界限清晰的皮肤红斑区域，从而诱发痛觉过敏。24 小时后，使用 3 x 3 厘米的保温仪评估受试者的皮肤热检测阈值。
测量 UVB 照射部位对侧正常皮肤的热痛检测阈值。最初将温度设置为 34，然后以每秒 0.5 摄氏度的速度升高。然后，在经过 UVB 照射的皮肤一侧重复此作。
记录三个连续刺激的平均疼痛检测阈值。最关键的步骤是让受试者在重复测量期间始终如一地评价他们的疼痛。这可以通过清晰一致的指示来克服。
此外，首选交叉研究设计，其中受试者作为自己的对照。此处显示了为研究定义的结果变量。疼痛检测阈值、视觉模拟量表疼痛曲线下面积和测试后评级视觉模拟量表是疼痛耐受性研究的终点。
该图显示了静脉镇痛药对冷压或疼痛耐受阈值的影响。示例时间过程显示在静脉注射安慰剂、10 毫克 S-氯胺酮、每公斤芬太尼 3 微克和 300 毫克苯妥英钠后。在这里，我们看到了口服镇痛药对冷压或疼痛耐受阈值的影响。
显示了口服安慰剂、100 毫克丙咪嗪、600 毫克布洛芬和 300 毫克普瑞巴林后的示例时间过程。掌握后，如果执行得当，执行所有任务大约需要 30 分钟。这使得在一天内多次重复测量轮次成为可能，而不会对受试者造成太大负担。
在尝试该过程时，请务必记住尽量减少与主题的交互，但与任务本身相关的说明除外。在此程序之后，可以使用其他方法（如神经生理学测试或认知任务）来确定药物副作用或其他药效学效应。例如，呼吸测量和瞳孔测量可用于确定阿片类药物的副作用。
这些疼痛任务经过开发，为疼痛领域的研究人员探索具有不同作用机制的药物的镇痛潜力铺平了道路。
概述
本文介绍了使用人类疼痛模型评估止痛药的方法，这对于评估新化合物的功效至关重要。所概述的协议旨在为疼痛研究提供可靠和预测性的结果。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 药理学
- 临床研究
背景
- 人类疼痛模型复杂但对药物评估有价值。
- 正确执行对获得可靠数据至关重要。
- 这些模型可以预测止痛药的临床功效。
- 知情同意和标准化程序是必不可少的。
研究目的
- 评估新止痛药的有效性。
- 对止痛药化合物进行特征描述和分析。
- 回答疼痛研究中的关键问题。
使用的方法
- 用于疼痛强度评估的视觉模拟量表。
- 用于确定疼痛阈值的电刺激任务。
- 使用止血带袖口进行的压力刺激任务。
- 用于评估对温度变化的疼痛反应的冷压任务。
主要结果
- 建立了各种刺激的疼痛检测阈值。
- 证明了疼痛任务的可重复性和预测有效性。
- 提供了评估止痛药功效的框架。
- 确定了任务一致执行的重要性。
结论
- 人类疼痛模型对止痛药评估有效。
- 正确的方法确保可靠和有效的结果。
- 这些协议可以推进疼痛研究和药物开发。
常见问题
Executive Industry Relevance
This multi-modal pain task battery enables comprehensive profiling of analgesic candidates across distinct nociceptive pathways, supporting mechanistic de-risking in early discovery. By integrating electrical, pressure, thermal, and inflammatory pain modalities with conditioned pain modulation, the approach provides predictive confidence in target validation and analgesic mechanism characterization. The reproducible, rapid-throughput design supports iterative compound screening and go/no-go decisions in analgesic portfolio management.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses across multiple pain pathways to clarify target engagement and functional validity.
- Operational Value: Enables biological de-risking by detecting analgesic effects on detection thresholds, tolerance, and conditioned pain modulation.
- Predictive Value: Supports portfolio triage through quantitative, repeatable endpoints predictive of analgesic efficacy.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated human pain models for standardized, quantitative assessment of compound effects.
- Operational Value: Ensures assay reproducibility and scalability across electrical, pressure, cold, and thermal pain modalities.
- Translational Value: Delivers multi-dimensional pain phenotyping to enable reliable compound evaluation and mechanism classification.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Aligns with disease-relevant pain mechanisms through UVB-induced hyperalgesia and conditioned pain modulation paradigms.
- Operational Value: Supports translational continuity from target validation to preclinical efficacy testing via repeated, low-burden assessments.
- Risk Mitigation: Enhances predictive confidence in analgesic profiling by capturing complex, clinical-like pain phenotypes.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum from target validation through lead identification to preclinical efficacy, enabling iterative analgesic profiling across mechanism classes.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing and pathway clarification by isolating contributions of distinct nociceptive systems to analgesic response.
- Screening: Delivers assay readiness through standardized, quantitative pain threshold and tolerance measurements across modalities.
- Analytics: Provides pain detection threshold, area under the VAS curve, and post-test VAS ratings as quantitative readouts for cross-condition comparison.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity via disease-relevant inflammatory and conditioned pain models that mirror clinical pain complexity.
- Enterprise Reuse: Functions as a reusable capability for iterative analgesic characterization across projects and therapeutic areas.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target validation, reduction of mechanistic ambiguity, and pathway-specific analgesic profiling.
- Operational Value: Standardization, reproducibility, and scalability of multi-modal pain assessment with minimal subject burden.
- Strategic Value: Improved go/no-go decisions, capital efficiency, and reduced late-stage biological risk in analgesic development.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization and advancement decisions based on comprehensive analgesic mechanism profiling.
Implementation Considerations
- Requires expertise in psychophysical pain assessment and standardized stimulus delivery.
- Depends on instrumentation including constant current stimulators, electro-pneumatic regulators, thermodes, and UVB lamps.
- Necessitates cross-team standardization of pain scale training, electrode placement, and stimulus timing protocols.
- Involves adaptation considerations across skin types, pain sensitivity profiles, and contraindications for thermal or ischemic stimuli.
- Limited by subject availability and the need for consistent environmental control during repeated testing sessions.
