Transduktor-Mechanismus: Enzym-gekoppelte Rezeptoren

Enzym-gekoppelte Rezeptoren sind Zelloberflächenrezeptoren, die entweder selbst ein Enzym sind oder mit einem Enzym intrazellulär assoziiert sind. Sie sind hervorragende Arzneimittelziele. Medikamente können an die extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne binden oder direkt auf ihre enzymatische Domäne einwirken und so ihre Aktivität verändern.

Zu den wichtigsten Arten, die als nützliche Arzneimittelziele gelten, gehören:

• Rezeptortyrosinkinasen:

Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) phosphorylieren spezifische Tyrosine auf den Signalproteinen. RTKs umfassen verschiedene Wachstumsfaktorrezeptoren, toll-like Rezeptoren und Insulinrezeptoren, die essentielle Rollen bei Zellproliferation, Differenzierung, Überleben und Immunantwort spielen. Nach Aktivierung vermitteln diese Rezeptoren eine Kaskade von Phosphorylierungsvorgängen, wodurch mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAP-Kinasen) aktiviert werden, die wichtige Regulatoren der Genexpression sind. Medikamente wie Becaplermin, ein rekombinanter plättchenderivierter Wachstumsfaktor, binden an die Ligandenbindungsdomäne dieser Rezeptoren und unterstützen die Heilung von Fußgeschwüren bei Diabetes-Patienten. Mehrere andere Medikamente sind direkte Inhibitoren der Tyrosinkinaseaktivität. Beispiele hierfür sind Imatinib und Erlotinib, die zur Krebstherapie zugelassen sind.

• Zytokinrezeptoren:

Zytokinrezeptoren assoziieren sich mit intrazellulären Tyrosinkinasen wie der Januskinase, die nachgeschaltete Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs) phosphorylieren. Phosphorylierte STATs gelangen in den Zellkern und regulieren die Transkription von Genen. Liganden wie Interferone und koloniestimulierende Faktoren aktivieren diese Rezeptoren, erzeugen eine Immunantwort und stimulieren das Zellwachstum und die Differenzierung. Verschiedene rekombinante Zytokine sind als Medikamente zur Stimulation der Produktion von Immunzellen erhältlich. Aldesleukin zum Beispiel wird zur Behandlung von Melanomen und Nierenzellkarzinomen eingesetzt, während Filgrastim zur Behandlung von Neutropenie verwendet wird, die häufig eine Nebenwirkung von Krebsmedikamenten ist.

• Rezeptorserin/Threoninkinasen:

Rezeptorserin/Threoninkinasen phosphorylieren spezifische Serine oder Threonine auf Signalproteinen. Der Transforming Growth Factor (TGF) ist ein prominentes Beispiel. Diese Rezeptoren sind an der Angiogenese und der Knochenentwicklung beteiligt und sind daher nützliche Arzneimittelziele für die Krebs- und Knochentherapie. Dibotermin alfa, die rekombinante Form des knochenbildenden Proteins, wird zur Behandlung von akuten Tibiafrakturen bei Erwachsenen eingesetzt.

• Rezeptortyrosinphosphatasen:

Rezeptortyrosinphosphatasen entfernen Phosphatgruppen von spezifischen Tyrosinen von Zielproteinen. Sie helfen bei der Regulation des Phosphorylierungslevels und kontrollieren das Zellwachstum, die Zellteilung, das Zellüberleben und die Differenzierung. Sie sind bekannte Arzneimittelziele für Typ-II-Diabetes und Fettleibigkeit und werden neuerdings auch für Brustkrebs erforscht.

• Rezeptorguanylylcyclasen:

Rezeptorguanylylcyclasen wandeln GTP direkt in zyklisches GMP um, einen Second Messenger, der an mehreren Signalwegen beteiligt ist. Die wichtigsten Liganden dieser Rezeptoren sind von kardialen Zellen und dem Gefäßsystem freigesetzte natriuretische Peptide, wie atriales natriuretisches Peptid (ANP) und seine strukturellen Analoga B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) und C-Typ natriuretisches Peptid (CNP). Diese Liganden stimulieren Signalwege, die den Blutdruck senken, die kardiale Hypertrophie reduzieren und das Wachstum langer Knochen im Körper initiieren. Daher sind diese Rezeptoren wertvolle Ziele für verschiedene Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Derzeit werden Nesiritid, ein BNP-Agonist, und Sacubitril, ein Inhibitor, zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt.