Methodenartikel

Ein Mausmodell der irreversiblen und reversiblen Einseitige Ureterobstruktion

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DOI:

10.3791/52559

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20. Dezember 2014

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1MRC Centre for Inflammation Research, University of Edinburgh

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Das murine Modell der irreversiblen einseitigen Harnleiterobstruktion (UUO) wird zusammen mit dem Modell der reversiblen UUO vorgestellt, bei dem die Harnleiterobstruktion durch Anastomose des durchtrennten Harnleiters in die Blase aufgehoben wird. Diese Modelle ermöglichen die Untersuchung von Nierenentzündungen und Narbenbildung sowie des Gewebeumbaus.

Zusammenfassung

Eine Obstruktion der Niere kann native oder transplantierte Nieren betreffen und zu Nierenschäden und Narbenbildung führen. Hier wird ein Modell der obstruktiven Nephropathie vorgestellt, die durch eine einseitige Harnleiterobstruktion (UUO) induziert wird und entweder irreversibel (UUO) oder reversibel (R-UUO) sein kann. Im irreversiblen UUO-Modell kann der Harnleiter für unterschiedliche Zeiträume verstopft sein, um eine immer schwerere Nierenentzündung und interstitielle fibrotische Narbenbildung zu induzieren. Im reversiblen R-UUO-Modell ist der Harnleiter verstopft, um Hydronephrose, tubuläre Dilatation und Entzündung zu induzieren. Nach einer angemessenen Zeit wird die Harnleiterobstruktion dann chirurgisch durch Anastomose des durchtrennten, zuvor verstopften Harnleiters zur Blase rückgängig gemacht, um eine vollständige Dekompression der Niere und die Wiederherstellung des Harnflusses in die Blase zu ermöglichen. Das irreversible UUO-Modell wurde verwendet, um verschiedene Aspekte von Nierenentzündungen und -narbenbildung zu untersuchen, einschließlich der Pathogenese der Krankheit und der Erprobung potenzieller entzündungshemmender oder antifibrotischer Therapien. Das anspruchsvollere Modell von R-UUO wurde von einigen Forschern verwendet und bietet ein erhebliches Forschungspotenzial, da es die Untersuchung von Entzündungs- und Immunprozessen sowie des Gewebeumbaus in einer verletzten und vernarbten Niere nach Entfernung des verletzenden Stimulus ermöglicht. Infolgedessen bietet das R-UUO-Modell den Forschern die Möglichkeit, die Auflösung von Nierenentzündungen zusammen mit Schlüsselaspekten der Gewebereparatur zu untersuchen. Diese experimentellen Modelle sind für menschliche Erkrankungen von Bedeutung, da Patienten häufig eine Obstruktion des Nierentrakts aufweisen, die eine Dekompression erfordert, und häufig mit einer signifikanten verbleibenden Nierenfunktionsstörung zurückbleiben, für die es derzeit keine Behandlungsoptionen gibt und die schließlich zu Nierenversagen im Endstadium führen kann.

Einleitung

Das übergeordnete Ziel des hier beschriebenen experimentellen Modells ist es, eine obstruktive Nephropathie durch einseitige Harnleiterobstruktion (UUO) zu induzieren, die entweder irreversibel (UUO) oder reversibel (R-UUO) sein kann. Es wird ein einfaches irreversibles Modell der UUO vorgestellt, bei dem der linke Harnleiter durch eine Ligatur mit einer Naht oder durch das Anlegen eines Ligaturclips dauerhaft verschlossen wird. Dies führt zu einer deutlichen Erweiterung des Harnleiters zusammen mit einer verminderten renalen Durchblutung und glomerulären Filtration. Die Nierenhistologie zeigt eine tubuläre Dilatation und eine zunehmend schwere interstitielle Nierenentzündung und Fibrose. Irreversibles UUO ist ein nützliches Modell und wurde von vielen Forschern bei der Erforschung von Nierenentzündungen und Fibrose übernommen. 1-4 Obwohl das irreversible Modell der UUO eine gewisse chirurgische Expertise erfordert, ist es relativ einfach und wird oft verwendet, um Einblicke in die Pathogenese der interstitiellen Nierenschädigung und der daraus resultierenden Fibrose zu erhalten. Ebenfalls vorgestellt wird ein weniger häufig verwendetes R-UUO-Modell, das eine Modifikation der ursprünglich von Tapmeier et al. beschriebenen Methode verwendet. 5 Das R-UUO-Modell hat großes Zukunftspotenzial für die Erforschung von Entzündungs- und Immunprozessen, die Zell- und Geweberegeneration sowie den anschließenden Gewebeumbau nach der Beseitigung eines schädigenden Stimulus.

Das anspruchsvollere R-UUO-Modell wurde von einer begrenzten Anzahl von Forschern verwendet, wobei einige Gruppen eine signifikant andere Operationstechnik als die hier beschriebene anwandten6,7, jedoch mit interessanten Ergebnissen. In dem vorgestellten R-UUO-Modell wird der Harnleiter ligiert, um eine vollständige Harnleiterobstruktion für einen Zeitraum zu induzieren, der ausreicht, um das gewünschte Ausmaß an Schädigung und Fibrose zu induzieren: Bei der hier beschriebenen Methode wurden 7 Tage UUO gewählt. Die Harnleiterobstruktion wird rückgängig gemacht und die Niere wird für einen vom Untersucher festgelegten Zeitraum dekomprimieren gelassen, bevor die Mäuse gekeult und die Niere zur Analyse entnommen werden: Bei der hier beschriebenen Methode wurden 7 Tage Dekompression gewählt, obwohl ein längerer Zeitraum gewählt würde, wenn das Abklingen von Entzündungen und Fibrose untersucht würde. Obwohl die hier beschriebene Methode viel chirurgisches Know-how erfordert, bietet sie gegenüber anderen R-UUO-Modellen einige Vorteile. Das Anbringen von weichwandigen Kunststoffschläuchen auf dem verstopften Harnleiter verhindert eine übermäßige Harnleitererweiterung und erleichtert so die anschließende Manipulation und Anastomose des Harnleiters. Darüber hinaus ist im beschriebenen R-UUO-Modell der Harnleiter geteilt, wodurch Restsedimente und Ablagerungen im Urin entfernt werden können. Dies bestätigt, dass das verbleibende Harnleiterlumen vor der Anastomose in die Blase entstopft und sichtbar ist.

Experimente, die sowohl das irreversible als auch das reversible UUO-Modell einbeziehen, können Forschern einen aussagekräftigen Einblick in die molekularen und zellulären Mechanismen sowohl der Verletzung als auch der anschließenden Auflösung und Regeneration geben. Daher wäre das hier beschriebene Modell von R-UUO von großer Bedeutung für Forscher, die sich für postinflammatorischen Gewebeumbau interessieren und wie dieser moduliert werden kann.

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Protokoll

Allgemeine Hinweise: Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien und Vorschriften durch die Tiere verhängt (Scientific Procedures) Act 1986 Dieses Protokoll und das dazugehörige Video-Protokoll sind für einen Standard- UUO und einem R-UUO, die auf vielen durchgeführt werden durchgeführt Mausstämme. In der dazugehörige Video sind beide Verfahren auf die männliche C57BL / 6 Mäusen im Alter von 8 Wochen durchgeführt. Die in der repräsentative Ergebnisse Abschnitt präsentierten Daten wurden von männlichen FVB / n Mäusen erhalten.

Hinweis: Dieses Protokoll und die Video-Informationen begleiten, wie eine Standard UUO zuführen und R-UUO Verwendung der linken Ureter, jedoch können die gleichen Techniken leicht auf der rechten Harnleiter angewendet werden.

1. Vorbereitung der Tiere und Laparotomie

  1. Führen Sie alle mit sterilem (autoklaviert) Instrumente und Verbrauchsmaterialien.
  2. Injizieren Ketaminhydrochlorid (70 mg / kg) und Medetomidin Hydrochlorid (1 mg / kg) intraperitoneal anästhesiertdie Maus. Anmerkung: Die Dauer des resultierenden Anästhesieebene 4 h und keine zusätzliche Anästhesie erforderlich.
  3. Bestätigen Sie die Narkosetiefe durch Verlust von Reflexen zB Zeh Prise.
  4. Entfernen Sie alle Haare rund um den Schnittbereich und bereiten die Bauchhaut für die Operation durch die Auftragung einer verdünnten Lösung Chlorhexidin.
  5. Platzieren Sie die Maus auf einem beheizten Operations Pad in Rückenlage und mit Low-Tack Klebeband fixieren die Gliedmaßen auf das Pad.
  6. Während der Prozedur überwacht die Maus auf Anzeichen von Verbrennungen aufgrund des erwärmten chirurgischen Pad. Wenn möglich, verwenden Sie eine nicht-elektrische Wärmequelle.
  7. Verabreichen analgetische durch eine subkutane Injektion von Buprenorphin-Hydrochlorid (0,06 mg / kg) und wenden Augensalbe korneale Trocknen zu verhindern.
  8. Machen Sie eine Mittellinie Bauchschnitt und einen Einschnitt der avaskulären Linea alba mit Trenngewebe Schere, um den Zugriff auf die Bauchhöhle zu gewinnen.
  9. Hängen Sie die Maus und legen Sie eine colibriRetraktors in die Inzision.

2. Einseitige Ureterobstruktion

  1. Mit sterilisierten Wattestäbchen Setzen Sie das linke Harnleiter durch Verschieben der Darm auf die rechte Seite der Bauchhöhle und sie mit feuchten Tücher.
  2. Mit abgewinkelten Pinzette isolieren und heben Sie den linken Ureter.
  3. Um eine Ureterobstruktion erstellen, zu ligieren die linke Harnleiter zweimal mit 6 / A schwarz geflochtenen Seidennaht irgendwo zwischen der Blase und Nierenbecken. Für Langzeitversuche, verwenden resorbierbares Nahtmaterial für alle Bauchoperationen. Alternativ kann eine Ligaturklammer zum Harnleiter angewendet werden.
  4. Um die Blase aus dem Harnleiter zu isolieren, teilen Sie die Harnleiter zwischen den beiden Nähten.
  5. Die Eingeweide vorsichtig wieder in die Bauchhöhle.
  6. Befolgen Sie die in Abschnitt 4 aufgeführten Schritte - postoperative Wiederherstellung und Pflege der Schnitt zu schließen und umgekehrt die Anästhesie.

3. Vorbereitung ReversiblE Einseitige Ureterobstruktion

  1. Bereiten Sie eine Maus für die Chirurgie und zu isolieren, die linke Harnleiter wie in den Schritten 1,1-2,2 oben beschrieben.
  2. Um eine Ureterobstruktion, die rückgängig gemacht werden kann erstellen, zu ligieren die linke Harnleiter zweimal mit 6 / A schwarz geflochtenen Seidenfaden in der Nähe der Blase. Verlassen das eine Ende des oberen Fadens solange dies wird verwendet, um den weichen Kunststoffschlauch walled der richtigen Stelle um den Harnleiter zu verankern.
  3. Einen Längsschlitz in einem 5 mm Länge der weichen Kunststoffschlauch walled so dass er offen, damit es auf den Harnleiter eingesetzt werden gespreizt werden. Jede weiche walled Silikonkunststoffschlauch mit einem Innendurchmesser von 1 mm und Außendurchmesser von 2 mm, können verwendet werden.
  4. Setzen Sie den weichen ummauerten Kunststoffschlauch sanft um den Harnleiter. Sicherzustellen, daß die langen Naht taucht von der Mitte des Schlitzes in dem Rohr, sobald es um den Harnleiter geschlossen.
  5. Legen Sie eine Länge von 6 / A-schwarzen geflochtenen Seidenfaden um die weichen, isolierter Rohr Einschließen des Harnleiters und Krawatteeinmal. Nun das lange Ende des Nahtmaterials, die sich aus der Mitte des Schlitzes in der Röhre, in Längsrichtung über den Schlauch, so dass sie auf der Oberseite des zuvor gebundenen Naht liegt.
  6. Binden Sie die Naht um den Schlauch befindet zweimal, um den Schlauch und den langen Nahtende in Position um den Harnleiter zu verankern.
    Hinweis: Um die Bildung von Adhäsionen an der Harnleiter und der weichen Wandkunststoffschlauch zu verhindern, kann ein Haftreduktionslösung auf den Bereich um den Schlauch aufgetragen werden.
  7. Die Eingeweide vorsichtig wieder in die Bauchhöhle.

4. Postoperative Erholung und Pflege

  1. Schließen Sie das Bauchfell mit Zierstich mit 5 / A-schwarzen geflochtenen Seidennaht und annähernd die Haut mit metallischen Hautklammern.
  2. Um das Risiko einer postoperativen Infektion zu minimieren, setzen ein Antiseptikum, wie Iod / Alkohol-Lösung auf die Bauchhaut.
  3. Teilweise umgekehrten Anästhesie mit Atipamezol Hydrochlorid (2 mg / kg) subkutan verabreicht.
  4. Verwalten Flüssigkeiten durch eine subkutane Injektion von 1 ml Kochsalzlösung erwärmt.
  5. Überwachen Sie die Maus, bis er das Bewusstsein wieder.
  6. Lassen Sie die Maus, um in einem beheizten Box bei 29 ° C für 24 Stunden gehalten erholen. Angefeuchtet Essen kann auch vorgesehen sein, um Flüssigkeit und Nahrungsaufnahme fördern.
  7. Lassen Sie die Maus, um zu erholen, um einen gewünschten Grad der Behinderung, in der Regel 7 Tage zu induzieren.
  8. Für langfristige Erholung Experimente liefern laufenden Analgetika. Wenn die Maus für mehr als 7 Tagen wiederhergestellt werden, entfernen Sie die Hautklammern 7 Tage nach der Operation.
  9. Sobald der gewünschte Grad der Verstopfung induziert worden ist, entweder die Rückwärts UUO, wie unten beschrieben, oder euthanize die Maus durch zervikale Dislokation und sammeln die Nieren für histopathologische Analyse.

5. Reversible Einseitige Ureterobstruktion

  1. So führen Sie eine R-UUO bereiten eine Maus, die Vorbereitung auf die R-UUO unterzogen wurde, für eine Operation wie in den Schritten 10,1-1,7.
  2. Falls vorhanden, entfernen Sie die Hautklammern und teilen oder entfernen Sie die Fäden in das Bauchfell, um den Zugang zur Bauchhöhle zu gewinnen. Hinweis: Wenn die Harnleiter wurde für ein Langzeitversuch Hautklammern behindert worden war, sollte entfernt 7 Tage nach der Anwendung haben.
  3. Bereiten Sie die Maus und isolieren Sie die linke Harnleiter wie in den Schritten 1,8 bis 2,2 beschrieben.
  4. Mit abgewinkelten Pinzette, müssen Sie den weichen ummauerten Kunststoffschlauch von jedem Granulationsgewebe, die sich gebildet haben können.
  5. Schneiden Sie den Faden Halten der Kunststoffschlauch um den verstopften Ureter mit einem Skalpell und den Schlauch zu entfernen.
  6. Bestätigen erfolgreiche UUO durch die Beurteilung für das Vorhandensein von Hydronephrose in der linken Niere, sollte die Nieren auch erscheinen blass.
  7. Teilen Sie den Harnleiter zwischen den Nähten.
  8. Legen Sie die Restlänge der Harnleiter in die Niere angeschlossen ist, auf einem kleinen Stück steriler Gaze. Dies wird verwendet, um den Urinsediment und toten Zellen, die aus dem Harnleiter ein Ablass sammeln werdennd Nierenbecken, sobald das Nahtmaterial entfernt wird.
  9. Teilen Sie den Harnleiter oben, aber in der Nähe, die Naht und lassen Sie die Niere auf die Gaze zu entleeren. Verlassen Sie die untere Naht, am nächsten an der Blase, intakt. Dies ist, um sicherzustellen, daß kein Urin aus der Blase und in die Bauchhöhle austreten.
  10. Sobald die Harnleiter und Nierenbecken wurden abgelassen, gelten ein lang 6 / A-schwarzen geflochtenen Seidennaht bis zum Ende der Restlänge des Harnleiters. Dies wird verwendet, um den Harnleiter zu Blasen Anastomose später durchgeführt unterstützen.
  11. Gehen Sie folgendermaßen vor, um die verbleibende Länge der Harnleiter in die Blase anastomosieren:
    1. Drehen des Harnleiters, daß er liegt vor in ihre ursprüngliche Position und liegt über die Niere.
    2. Legen Sie eine einzelne 9 / A-Polyamid-Monofilament Heftnaht 2 mm vom Ende des Harnleiters, dass er in Richtung der Blase entsteht. Achten Sie darauf, dass der Faden bleibt in der Muskelschicht und nicht in die Harnröhre Lumen. Die Heftnaht will verwendet werden, um den Harnleiter in die Blase zu verankern.
    3. Um einen Kanal durch die Blase zu erstellen, übergeben Sie eine 21G Nadel diagonal durch die Blase, so dass er in Richtung der vorderen (ventralen) Wand der Blase verlässt.
    4. Seien Sie ein Augen Nadel in der Schräge der 21G Nadel. Verwenden Sie die 21G Nadel, um die Augen Nadel durch die Blase zu führen. Die gemusterte Nadel verwendet, um den Harnleiter durch die Blase zu tragen.
    5. Passieren die 9 / O Heftnaht aufgebracht, um den Harnleiter in Schritt 5.11.2, durch den ersten Einschnitt in der Harnblase und durch die Blasenwand angrenzend an die Eintrittsstelle. Sobald der Harnleiter durch die Blase geleitet wird dies gebunden werden, um die Harnröhre in die Blase zu verankern.
    6. Legen Sie die lange 6 / A-schwarzen geflochtenen Seidenfaden durch die Augen Nadel in Schritt 5.10 bis zum Ende des Harnleiters angewendet.
    7. Die Augen Nadel vorsichtig herausziehen aus der Blase gleichzeitig sicherzustellen, dass der Harnleiter wird auch durch die Blase gezogen.
    8. Sobald die Harnleiter geht aus the Blase entfernen gemustert Nadel und Anwendung einer Klammer an der langen Naht am Ende des Harnleiters Zurückziehen wieder in die Blase zu verhindern.
    9. Um den Harnleiter im Ort in der Blase zu verankern, das Ja-9 / A-Polyamid-Monofilament Heftnaht im Schritt 5.11.5 angewendet.
    10. Bewerben zusätzlichen Einzel 9 / A-Polyamid-Monofilament Krawatte Nähten wie in den Schritten 5.11.2 und 5.11.5 an zwei Standorten rund um den Einstieg beschrieben fest zu verankern den Harnleiter in die Blase.
    11. Mit der Rückseite geöffnet Schere, drücken Sie die Blasenwand ein wenig zurück, um mehr des austretenden Harnleiter aus.
    12. Unterteilen den Harnleiter über dem lang Naht am Ende des Harnleiters angeordnet. Der Harnleiter ist in den Körper der Blase zurückzuziehen. Es ist üblich, um Urin aus der Öffnung in der Blase fließt, zu beobachten, was bestätigt, das freie Lumen des Harnleiters.
    13. Schließen Sie die Ausgabe in der Blase aufgewickelt mit einem 9 / A-Polyamid-Monofilament Naht.
  12. Die Eingeweide vorsichtig wieder indie Bauchhöhle.
  13. Geben post-operative Betreuung wie in Schritten von 4,1 bis 4,8 beschrieben.
  14. Lassen Sie die Maus, um zu erholen, bis die Nieren dekomprimiert, in der Regel 7 Tage.
  15. Bei der experimentellen Endpunkt, einschläfern die Maus durch Genickbruch und sammeln die Nieren zur histopathologischen Analyse.

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Ergebnisse

Das Aussehen der Nierenveränderungen deutlich folgende Ureterobstruktion und es wird heller und angespannt Palpation mit der Zeit (Abbildung 1). Es gibt zunehmende Ausdehnung des Ureters proximal der Obstruktion und des Nierenbeckens. Die Niere wird zunehmend atrophische wie die Dauer obstruktiver Nephropathie steigt mit längerer Obstruktion was zu einer deutlichen Verdünnung der Nierenrinde und Medulla. Nach der Auflösung des Ureterobstruktion, wird die Farbe der Niere dunkler Blutfluss erhöht und Gewe...

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Diskussion

Eine Obstruktion der Niere kann native oder transplantierte Nieren betreffen und zu Nierenschäden und Narbenbildung führen. Das R-UUO-Modell ist für menschliche Erkrankungen von Bedeutung, da die Patienten häufig eine Obstruktion des Nierentrakts infolge einer Prostatahypertrophie, hintere Harnröhrenklappen usw. aufweisen, die eine Dekompression erfordern, wobei die Patienten häufig eine signifikante verbleibende Nierenfunktionsstörung aufweisen, für die es derzeit keine Behandlungsoptionen gibt und die schließlich zu ei...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine Konkurrenz oder widerstreitende Interessen offen zu legen.

Danksagungen

Die vorliegende Studie wurde durch Zuschüsse von Kidney Research UK (ST4/2011), dem Cunningham Trust (CT11/14), dem Mrs AE Hogg Charitable Trust for Kidney Research und dem Renal Endowment Fund der Royal Infirmary of Edinburgh unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Stumpfe PräparierschereFine Science Tools14072-10
Federschere – geradeFine Science Tools15000-10
ZahnzangeFine Science Tools11021-12
Abgewinkelte Pinzette x 2Fine Science Tools00649-11
Gerade PinzetteFine Science Tools00632-11
Colibri 3 cm DrahtaufrollerFine Science Tools17000-03
Castroviejo Nadelhalter mit SchlossFine Science Tools12565-14
Wundclip-ApplikatorFine Science Tools12031-07
mm gewickelte ClipsFine Science Tools12032-07
Castroviejo Mikronadelhalter mit SchlossFine Science Tools12060-01
OPMI Pico-MikroskopCarl ZeissS100
Thermisches elektronisches PadCozee Comfortn/a
6/O geflochtenes SeidennahtHarvard Gerät72-3287
9/O Dafilon (Polyamid) NahtB-BraunG1111434
5/O geflochtenes SeidennahtHarvard Gerät51-7680
Regulär abgeschrägte Nadel, 1 Zoll, 21 GBecton, Dickinson and Company305175
1 ml Spritzen-StülpspitzeBecton, Dickinson and Company300184
Wypall PapiertupferKimberley-ClarkL40Sterilisiert (Autoklav)
WattestäbchenJohnson & Johnsonn/aSterilisiert (Autoklav)
Glatte AbdeckungenGuardianCB03Sterilisiert (Autoklav)
Weichwandige SilikonkautschukschläucheSilikonschläuche - Innendurchmesser 1,0 mm; Außendurchmesser 2,0 mm; Wandstärke 0,6 mm
(Lacri-Lube) Weißes weiches Paraffin 57,3%, Mineralöl 42,5% und Lanolinalkohole 0,2Allergan Ltd21956GB10X
(Videne) Povidon-Jod 10%Ecolab LtdPL 04509/0041
(Vetalar V) KetaminhydrochloridPfizer Animal HealthVm 42058/4165100mg/ml Lösung
(Domitor) MedetomidinhydrochloridOrion PharmaVm 06043/40031mg/ml
(Vetergesiekum) Bupernorphin HydrochloridAlsto Animal HealthVm 00063/40020,3 mg/ml
(Antisedan) Atipamezol HydrochoridOrion PharmaVm 06043/40045 mg/ml
(Adept) 4% IcodextrinBaxterLösung zur Reduzierung der Adhäsion
NaCl 0,9%BaxterFKE1323
7 %

Referenzen

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Reversibles UUO ModellIrreversibles UUO ModellUreterligatur VerfahrenUreteranastomosen TechnikAnalyse der NierendekompressionStudie zum Gewebe RemodelingChirurgisches MausmodellBeurteilung des HydrouretersFibrose Evaluierung

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