Introduction
(Yukarıda) 1,6-ketoesterlerden üç bileşenli sentezi: düşük molekül ağırlıklı gelators yeni bir sınıf.
İyonik sıvılar (İS), yüksek stabilite, düşük bir uçuculuğa olmayan alev alma sahiptir ve bu yüzden dönüştürme için güvenli reaksiyon ortamı ve ideal çözücüler olarak dikkat hale getirmiştir. 1-3 Dialkil imidazolyumlar iyonik sıvılar belli bir tür olduğu, bir baz varlığında, , organobileşik alanında bir N-heterosiklik karben (NHC). 4 işlemek için deprotone edilebilir karbenlerin, farklı reaksiyon yolları altında faaliyet jenerik reaksiyonlar geniş bir yelpazede yaygın kullanım bulmuştur. 5-11
Buna rağmen, IL'lerin ve CC bağ formin arasındaki bağlantıg NHC-kataliz nispeten keşfedilmemiş olduğunu. Bununla birlikte, IL'lerin türetilen karbenlerin örneğin benzoin kondensasyon ve Stetter tepki olarak oluşturma reaksiyonlarında CC bağ katalize etmek için rapor edilmiştir. Örneğin, 12-22, Davis ve ark., N-alkil thiazoliums türetilen IL'ler içinde ihtiva eden ön katalizörler olarak hizmet göstermiştir Benzaldehitten benzoin oluşumu. 12
Daha yakın zamanlarda, Chen ve arkadaşları, IL dayanan bir imidazolyum kullanarak bu kavramı genişletilmiş, 1-etil-3-metil imidazolyum asetat (EMIMAc) '5,5 oluşturmak için 5-hidroksimetilfurfural (HMF) üzerine benzoin yoğunlaşma gerçekleştirmek için -di IL'ler piyasada mevcuttur ve karbenlerin üreten ucuz bir yol sunar göz önüne alındığında (hidroksimetil) furoin (DHMF). 23, biz reaksiyonlar IL'lerin diğer tip yerine ne olabilir soruşturma ilgilenmişlerdir. Bu amaçla, dialkil imidazolyumlar verimli formal konjügat Additi olarak ihtiva eden ön katalizörler olarak kullanılabileceğini buldukDoymamış aldehitlerin ilgili 1,6-ketoesterleri veren chalcone (Şekil 1). En verimli IL EMIMAc, sinamaldehid ve Kalkon arasında yüksek stereo reaksiyonu destekler. Reaksiyon, bir anti -diastereomeri yüksek tercihle oluşur ve 1,6-Ketoester 92 kadar% verimlerde izole edilebilir. 24,25,26
Şekil 1: Üç bileşenli, Kalkon için sinamaldehid stereoselektif ek, IL-aracılı.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Metil 6-okso-3,4,6-triphenylhexanoate 1. Gram ölçekli sentezi
- 10 mBar, 1 saat süre ile 40 ° C'de bir döner buharlaştırıcı üzerinde bir yuvarlak tabanlı şişe içinde kuru 1-etil-3-metil imidazolyum asetat (EMIMAc).
- Kuru EMIMAc 2.1 g ve 1,3-difenil-2-propen-1-on Manyetik bir karıştırıcı ile donatılmış 100 ml'lik bir tabanı yuvarlak bir şişeye, 1.0 g ekleyin.
- Metanol 2,019 ml ve şişeye sinamaldehid 2.3 g ekleyin.
- Oda sıcaklığında (22 ° C) 'de 1 dakika süre ile karıştırma ile 60 ml diklorometan içinde karışımın çözülür.
- Daha sonra 0,37 ml 1,8-diazabisiklo ekleyin [5.4.0] undek-7-en karıştırılan karışım (adım 1.4) ve tabanı yuvarlak bir şişe kapağı için (DBU).
- Oda sıcaklığında (22 ° C) 500 rpm bir hızda bir manyetik karıştırıcı ile karıştırın.
- 1 H NMR. 7,8 ppm alanında Kalkon'dan çift bağı ortadan kalkması için 24 Look ile reaksiyonun tamamlandığını edin.
- Reaksiyon ulaştığı zaman tamamlanması 10 mbar, 15 dakika boyunca 20 ° C'de bir döner buharlaştırıcı üzerinde, uçucu maddelerin ayrılması.
- Manyetik bir karıştırma çubuğu ile karıştırıldı EMIMAc çözünmesi için tortuya 50 ml metanol ekleyin.
- 30 dakika boyunca 750 rpm'lik bir hızda bir manyetik karıştırma çubuğu ile şiddetli karıştırma ile şişenin duvarları katı çıkarın. Gerekirse, duvarlar kalan katıların ayrılması için bir spatula kullanın.
- Bir frit (gözenek boyutu 3) Karışımı süzün.
- Metanol ilave 20 ml ile yıkayınız. EMIMAc dönüştürülmesi arzu edilirse metanolik filtrat buharlaştırılır. (adım 2.1).
- Yine frit üzerinde bir spatula ile hafifçe daha küçük parçalar halinde (adım 1,11 den) filtre keki bölmek ve bir önceden tartılmış yuvarlak tabanlı bir şişeye, bir toz hunisi üzerinden katı transferi ve vakum altında kurutulur.ıH.
- Şişeyi tartın ve verim hesaplar.
- 1H NMR (aşama 1,7) ürünü analiz edin. Rapor spektrumları ile karşılaştırın. 24
- 30 dakika boyunca 40 ° C 'de, 10 mBar, indirgenmiş basınç altında (aşama 1,12 den)' den metanolik karışımdan uçucu çıkarın.
- EMIMAc mevcut olduğunu kontrol etmek için 1 H NMR ve 13C NMR ile elde edilen bir yağ analiz edin. 24
- Geri dönüştürülmüş EMIMAc adım 1.2 başlayarak kullanın.
3. Jelasyon
- Bir stok çözeltisinin hazırlanması
- Metil 6-okso-3,4,6-triphenylhexanoate (adım 1.15) ürünü ve şişeye bir manyetik karıştırma çubuğu 200 mg ekleyin. Ketoester eritmek için 2.0 ml diklorometan ekleyin. Her şey kadar karıştırın çözünmüş etti.
- Jelleşme
- 500 ml'lik bir behere heptan 50 ml ekleyin. Heptan stok çözeltisi 1.5 ml ilave edilir. Yeterince karışmasını sağlamak ve jelasyon meydana gelene kadar, ortam sıcaklığında karıştırmadan beklemeye izin hızla karıştırın.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Yukarıda örneklendiği gibi, EMIMAc chalcone için α, β-doymamış aldehit resmi eşleniği ilave olarak bir precatalyst olarak görev yaparlar. Örneğin 1-etil-3-metil-imidazolyum klorür (EMIMCl) ve 1-butil-3-metil-imidazolyum klorür (BMIMCl) gibi başka ticari olarak temin edilebilen imidazolyum göre IL'ler de incelenmiştir, ancak, asetat anyonu olabilir belirten düşük verimlerle devam bu reaksiyonların reaktivite (Tablo 1, giriş 1-3) için önemli. 27,28 *
* Bu reaksiyonda anyon rolü şu anda belli değildir. NHC-kataliz anyon rolü üzerinde çalışmalar için bkz 27 ve 28 başvuruyor.
Tablo 1: 1 sentezi için reaksiyon koşullarının optimizasyonu.
A ve B olarak> Diğer yaygın olarak kullanılan NHC ihtiva eden ön katalizörler EMIMAc daha az verimli ve sırasıyla% 33 ve% 46 verimlerle, ketoesteri 1 elde edildi (Tablo 1, girişi 4 ve 6). Buna ek olarak, ortak-çözücünün IL ve son ürünün eritilmesi hem homojen bir faz reaksiyonu sağlayan bir ko-çözücünün kullanımının gerekli olan şey, etkili bir reaksiyon elde etmek için. Bir ko-çözücü olarak, diklorometan, reaksiyon verimi açısından en iyi sonucu sağlamıştır. Daha iyi huylu çözücü bulmak için çabalar yapılmış; metanol ve asetonitril ayrıca, ko-solventler olarak daha düşük verimlerle (Tablo 1, giriş 7 ve 8) pahasına kullanmak mümkündür. Bazın seçimi herhangi bir reaksiyon gözlenmektedir ilave baz (Tablo 1, giriş 9) olmadan da önemlidir. DBU uygun baz (Tablo 1, giriş 1) olduğu bulunmuştur, ancak karbonat bazları 1.5 saat içinde daha yüksek bir derecesi o ile ayrıca, tam dönüşüm veren uygulanabilir olduğuf yan ürün oluşumu (Tablo 1, giriş 11,% 72 verim). Trietilamin gibi bazlar arasında Daha hafif sadece ürüne (Tablo 1, giriş 10) ve eser miktarda verdi. Bundan başka, IL tek tek bileşenleri aracılık üç bileşenli Reaksiyon ketoester omurgasına çeşitli fonksiyonel gruplar dahil etmek için de değiştiirlebilir. Elektron verici gruplar ve halojen ikamelerini taşıyan Kalkon iyi tolere edildiği ve yüksek dr ve iyi verimler ilerlemek (Şekil 2, 2-10 girişleri) vardır. Örneğin, aromatik halka üzerinde bir bromo ikame edicisi taşıyan ketoesteri 6, çapraz birleştirme kimyası için uygun bir yapı iskelesi,% 75 verimle izole edilebilir. Α, β-doymamış aldehit da seçiciliği ve verimi etkilemeden ketoester omurgası üzerinde bir kloro-, metil ve metoksiden grubu alınmasını sağlayan değiştirilebilir (Şekil 2, 11-13 girişleri). Örneğin, etanol ve benzil alkol gibi Dahası, çeşitli primer alkoller yapabilirsiniz LSO (Şekil 2 14 ve 15 girişleri) tanıtılacak.
Şekil 2:. (. 2.5 eşdeğer), kalkonlar için α, β-doymamış aldehidlerin formal eşleniği ilave reaksiyonu, kapsamı: (a) reaksiyonlar, oda sıcaklığına, diklorometan DBU (. 0.5 eşdeğer), IL gerçekleştirilen, aldehid (3 eşd.) , kalkon (1 eş değ., 0.08 M), alkol (10 eşd.). (B) saflaştırma sonrası izole verim bakın verir. Referans 24 modifiye.
Özellikle reaksiyonlar son derece Stereoseçimli ve tek anti -diastereoizomer elde edilir bulunmaktadır. Anti Dayalı bitişik difeniletilen bileşik 3 (Şekil 3) X-ışını analizi ile tespit edilmiştir.
jpg "/>
Şekil 3: ketoester 3. orteP çizim referansı 24 izniyle yeniden yazdırın.
Saf ketoesterin 1, basit bir çalışma ve yıkama protokolü sonra elde edilebilir görüldüğü gibi. IL daha sonra metanolik çözeltinin buharlaştırılmasından sonra geri dönüştürülebilir. IL reaksiyon veriminde hiçbir azalma ile beş katına kadar geri dönüşümlü olmuştur. 24
Ayrıca, 1,6-Ketoester örneğin heksan ve heptan (Şekil 4) gibi hidrokarbon çözücüler içinde etkili gelators bulunmaktadır. 29 jelasyon, 10 dakika içinde 2 mg / ml'lik bir konsantrasyonda, konsantrasyona bağlı ve 1 gelates önce ketoesterin. Daha yüksek konsantrasyonlarda jelasyon bir dakika içinde meydana gelir. Jelasyon, tersinir ve diklorometan veya ketoester yeniden eriyecektir ısıtma eklenmesidir.
ig4.jpg "/>
Şekil 4: heptan Jelleşme (a ve b) heptan içinde gelator 1 organojel (5 mg / ml).. (C) jel kaptan çıkarılır.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Ketoester 3 X-ışını analizi ile ve Bode ve işçiler 30 tarafından önerilen mekanik soruşturma belirlenen anti--konfigürasyonunda dayanarak aşağıdaki reaksiyon yolu (Şekil 5) önerilmektedir. IL protonasyonunun giderilmesi ve NHC türler oluşturan; NHC Breslow ara-ürün I. Breslow ara ürün oluşturmak üzere, doymamış aldehid ile reaksiyona girer ve kalkon dieni II oluşturulması için bir çapraz benzoin reaksiyona girmesi. Orta Düzey II anti-Odaklı stereojenik merkezleri III ayarı, tekne geçiş durumu (TS) üzerinden bir oksi-Cope yeniden düzenlenmesini uğrar. Totomerizasyonu sonra, asil azolium IV bir ürün sunmak için metanol ve katalizörün yenilenmesi ile reaksiyona girer.
Şekil 5: sinamaldehid ile Kalkon'dan NHC katalizli eklenmesi katalitik döngü (R, Et = Me). Yeniden-Referans 24 izniyle yazdırın.
Önemi kritik aşama reaktiflerin eklenmesi dizisidir. DBU son madde olarak eklenir ise, reaksiyon verimlerinin oldukça düşük olma eğilimindedir. Ayrıca EMIMAc uçucu mevcut malzeme artık miktarı yan yol açabilecekleri kullanımdan önce EMIMAc buharlaşması için tavsiye edilir. Yıkama aşamasında ürünün (1.12) büyük parçalar yeterince saf malzeme elde etmek için kırılmış olması gerekir.
Sorun giderme
Jel devletin yarı kararlı bir devlettir ve jeller kaçınılmaz zamanla grenli olur. Jeller grenli iseniz Ancak, doğrudan oluşumundan sonra olası bir nedeni jelleşme yüksek gelator konsantrasyonunda bir yapılan olduğunu olabilir.
Şu anda, reaksiyonlar yüksek bir dönüşüm elde etmek için EMIMAc, aldehid ve metanol aşırı miktarda düzenlenmesi gerekmektedir. Verimlilik açısından bakıldığındaBu iki reaktif değil optimum fakat alt yükleri azalmıştır reaksiyon verimleri neden olduğunu.
1,6-ketoesterler sentezi, son derece stereoselektif olan mükemmel verimler iyi ilerler. Buna ek olarak, etkin bir yıkama protokolü solvent talep kromatografi gerek olmadan saf ketoester son ürün vermektedir. Alternatif metotlar selektif yüksek fonksiyonalize 1,6-Ketoester çok daha zahmetli erişmek için.
Üç bileşenli bir reaksiyonu ile 1 kolay sentezini göz önüne alındığında, sunulan yöntem molekül çeşitlilik oluşturmak için hızlı bir şekilde sunar. Bir organogelator olarak 1 gücüne ile birlikte, bu teknik bu şekilde LMWG yeni bir sınıf 1,6-ketoesterler hızlı bir şekilde değerlendirilmesi için de kullanılabilir. Yöntem yeni materyallere erişim sağlayarak arzu edilen özelliklere sahip olan özel gelators üretimine olanak sağlar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate | Aldrich | 51053-100G-F | Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr) CAS NUMBER: 143314-17-4 |
| 1,3-diphenyl-2-propen-1-one | Aldrich | 11970-100G | 98.0% CAS NUMBER: 94-41-7 |
| trans-cinnamaldehyde | Aldrich | C80687-25G | 99%, stored under nitrogen prior to use CAS NUMBER: 14371-10-9 |
| 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene | Aldrich | 139009-25G | 98% CAS NUMBER: 6674-22-2 |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 32213N-2.5L | puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC) CAS NUMBER: 67-56-1 |
| Dichloromethane | Fischer Chemical | D/1852/17X | Analytic reagent grade, stabilized with amylene CAS NUMBER: 9/2/1975 |
| n-Heptane | Fischer Chemical | H/0160/17X | Analytic reagent grade CAS NUMBER: 142-82-5 |
References
- Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
- Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
- Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
- Holloczki, O., et al.
- Enders, D., Balensiefer, T.
- Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A.
- List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
- Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
- Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P.
- Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
- Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
- Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
- Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
- Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
- Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
- Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
- Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
- Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
- Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L.
- Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
- Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. , 1915-1920 (2009).
- Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
- Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
- Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
- Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
- Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
- Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
- Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
- Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. , The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
- Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).
